Tiotepa

La tiotepa è un agente alchilante polifunzionale, correlato chimicamente e farmacologicamente alle mostarde azotate. Nel trattamento di condizionamento viene usata per il suo forte effetto mieloablativo e immunosoppressivo: il regime deve ridurre il carico tumorale, idealmente eradicando la malattia, e, prima di un trapianto allogenico, sopprimere a sufficienza il sistema immunitario del ricevente per prevenire il rigetto del trapianto.

Meccanismo d’azione

• Alchilazione del DNA: si ritiene che la tiotepa liberi radicali di etilenimmina che, come l’irradiazione, rompono i legami del DNA. Uno dei risultati è l’alchilazione della guanina in posizione N-7, che spezza il legame tra la base purinica e lo zucchero e libera la guanina alchilata.
• Legami crociati: attacca direttamente il DNA e forma legami crociati tra le basi di guanina nella doppia elica, per cui i filamenti non possono più srotolarsi e separarsi per la replicazione e la cellula non può dividersi. L’azione non è specifica per un tipo cellulare.
• Ablazione del midollo: l’ablazione del midollo osseo è la tossicità dose-limitante, che consente grandi aumenti della dose quando il midollo viene salvato da un trapianto autologo. La tiotepa mostra scarsa tossicità al di fuori del midollo anche oltre le dosi mielotossiche ed è usata da decenni nei regimi di condizionamento.
• Trapianto allogenico: il suo forte effetto mieloablativo e immunosoppressivo aiuta a superare il rigetto del trapianto del donatore e rafforza l’attecchimento.
• Metabolita attivo: il metabolita principale, TEPA (trietilenfosforammide), è anch’esso un agente alchilante attivo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la tiotepa è assorbita in modo inaffidabile dall’intestino ed è instabile in ambiente acido, per cui non può essere somministrata per via orale; viene infusa per via endovenosa.
• Distribuzione: molto lipofila; le concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa si adattano a un modello a due compartimenti con una rapida fase di distribuzione. Il volume di distribuzione è grande (40,8–75 l/m²), il che indica una distribuzione nell’acqua corporea totale, e non dipende dalla dose. La frazione non legata alle proteine plasmatiche è del 70–90% (legame all’albumina 10–30%). L’esposizione nel liquor cerebrospinale è quasi uguale a quella nel plasma (rapporto medio delle AUC liquor/plasma 0,93), e le concentrazioni di TEPA nel liquor e nel plasma superano quelle della tiotepa.
• Metabolismo: rapido ed esteso nel fegato. La desolforazione ossidativa da parte delle famiglie di enzimi CYP2B e CYP3A produce TEPA. I metaboliti sono agenti alchilanti attivi, anche se il loro contributo all’effetto antitumorale non è ancora chiaro; la tiotepa e i suoi metaboliti identificati rappresentano il 54–100% dell’attività alchilante totale, per cui esistono altri metaboliti alchilanti.
• Eliminazione: clearance totale 11,4–23,2 l/h/m²; emivita di eliminazione 1,5–4,1 ore. TEPA, monoclorotepa e tiotepa-mercapturato sono escreti nelle urine, e l’escrezione urinaria di tiotepa e TEPA è quasi completa dopo rispettivamente 6 e 8 ore. Il recupero urinario medio è dello 0,5% per la tiotepa immodificata e la monoclorotepa e dell’11% per TEPA e tiotepa-mercapturato.
• Popolazioni speciali: la tiotepa non è stata studiata nell’insufficienza renale o epatica. La tiotepa e i suoi metaboliti sono scarsamente escreti nelle urine e la tiotepa è metabolizzata principalmente nel fegato. Negli studi clinici, i pazienti di età superiore a 65 anni hanno ricevuto la stessa dose cumulativa degli altri pazienti.

La tiotepa è sempre utilizzata in associazione con altri medicinali chemioterapici. Le indicazioni sono le stesse per tutte e quattro le presentazioni (flaconcini da 15 mg e 100 mg, sacche da 200 mg e 400 mg).

• Malattie ematologiche: con o senza irradiazione corporea totale (TBI), come trattamento di condizionamento prima del trapianto allogenico o autologo di cellule progenitrici ematopoietiche (HPCT) in pazienti adulti e pediatrici.
• Tumori solidi: quando la chemioterapia ad alte dosi con il supporto di HPCT è appropriata per il trattamento di tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici.

• Ipersensibilità alla tiotepa.
• Gravidanza e allattamento.
• Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla e con vaccini vivi virali e batterici.

I dati di sicurezza provengono da rapporti pubblicati di studi clinici su 6.588 adulti e 902 bambini che hanno ricevuto tiotepa come trattamento di condizionamento prima dell’HPCT. Una grave tossicità a carico di sangue, fegato e polmoni è una conseguenza attesa del regime di condizionamento e del trapianto. L’infezione e la malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) non sono causate direttamente dalla tiotepa, ma sono state le principali cause di malattia e morte, soprattutto dopo HPCT allogenico. Le reazioni segnalate più spesso con i regimi che includono tiotepa sono infezioni, citopenia, GvHD acuta e cronica, disturbi gastrointestinali, cistite emorragica e infiammazione della mucosa. Gli elenchi seguenti riguardano gli adulti.

Molto comuni (≥1/10): maggiore suscettibilità alle infezioni, sepsi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, anemia, pancitopenia, granulocitopenia, malattia acuta e cronica del trapianto contro l’ospite, anoressia, appetito ridotto, iperglicemia, stato confusionale, alterazioni dello stato mentale, capogiro, cefalea, visione offuscata, encefalopatia, convulsioni, parestesia, congiuntivite, compromissione dell’udito, ototossicità, tinnito, aritmia, linfedema, ipertensione, sindrome da polmonite idiopatica, epistassi, nausea, stomatite, esofagite, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, enterite, colite, malattia veno-occlusiva epatica, epatomegalia, ittero, eruzione cutanea, prurito, alopecia, dolore alla schiena, mialgia, artralgia, cistite emorragica, azoospermia, amenorrea, emorragia vaginale, piressia, astenia, brividi, edema generalizzato, infiammazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, infiammazione della mucosa, aumento di peso, aumento della bilirubina, delle transaminasi e dell’amilasi nel sangue.

Comuni (≥1/100, <1/10): seconda neoplasia maligna correlata al trattamento, ipersensibilità, ipopituitarismo, ansia, aneurisma intracranico, disturbo extrapiramidale, disturbo cognitivo, emorragia cerebrale, cataratta, tachicardia, insufficienza cardiaca, emorragia, embolia, edema polmonare, tosse, pneumonite, stipsi, perforazione gastrointestinale, ileo, eritema, disuria, oliguria, insufficienza renale, cistite, ematuria, sintomi della menopausa, infertilità femminile e maschile, insufficienza multiorgano, dolore, aumento della creatinina, dell’urea, della gamma-glutamiltransferasi, della fosfatasi alcalina e dell’aspartato aminotransferasi nel sangue.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da shock tossico, delirio, nervosismo, allucinazione, agitazione, cardiomiopatia, miocardite, ipossia, ulcera gastrointestinale, disturbo della pigmentazione, psoriasi eritrodermica.

Non nota: leucoencefalopatia; gravi reazioni cutanee tossiche, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Nei bambini lo spettro si sovrappone a quello degli adulti. Le reazioni elencate come molto comuni nella tabella pediatrica che non compaiono nella tabella degli adulti includono ipogonadismo, ipotiroidismo, ritardo della crescita, disturbi della vescica, compromissione della memoria, paresi e arresto cardiaco; l’RCP riporta l’elenco pediatrico completo.

Reazioni gravi importanti: mielosoppressione profonda in tutti i pazienti, infezioni e sepsi, GvHD acuta e cronica, malattia veno-occlusiva epatica, tossicità polmonare, seconda neoplasia maligna correlata al trattamento e gravi reazioni cutanee tossiche. È stata osservata leucoencefalopatia, in alcuni casi fatale, in adulti e bambini che avevano ricevuto molte chemioterapie precedenti, incluso il metotrexato, e radioterapia.

La tiotepa sembra essere metabolizzata dal CYP2B6 e dal CYP3A4 ed è un debole inibitore del CYP2B6.

• Vaccino contro la febbre gialla: controindicato, a causa del rischio di malattia generalizzata fatale indotta dal vaccino.
• Altri vaccini vivi: i vaccini vivi virali e batterici non devono essere somministrati a un paziente che riceve un agente chemioterapico immunosoppressivo, e devono trascorrere almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione. Il rischio è una malattia sistemica, possibilmente fatale, maggiore nelle persone già immunosoppresse dalla loro malattia; ogni volta che è possibile si deve usare invece un vaccino inattivato (per esempio contro la poliomielite).
• Fenitoina e fosfenitoina: non raccomandate. L’RCP descrive un rischio di peggioramento delle convulsioni, perché il medicinale citotossico riduce l’assorbimento della fenitoina dall’intestino, oppure di maggiore tossicità e minore efficacia del medicinale citotossico perché la fenitoina ne aumenta il metabolismo epatico.
• Inibitori del CYP2B6 e del CYP3A4 (clopidogrel e ticlopidina per il CYP2B6; antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina, e inibitori della proteasi per il CYP3A4): possono aumentare i livelli di tiotepa e potenzialmente ridurre quelli del metabolita attivo TEPA. Monitorare clinicamente il paziente.
• Induttori del citocromo P450 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital): possono accelerare il metabolismo della tiotepa e aumentare i livelli del metabolita attivo. Monitorare clinicamente il paziente.
• Substrati del CYP2B6 (per esempio ifosfamide, tamoxifene, bupropione, efavirenz e ciclofosfamide): i loro livelli possono aumentare. Poiché il CYP2B6 converte la ciclofosfamide nella sua forma attiva 4-idrossiciclofosfamide, la tiotepa può ridurre il metabolita attivo. Monitorare clinicamente.
• Ciclofosfamide: non deve essere somministrata contemporaneamente alla tiotepa nello stesso regime di condizionamento; la tiotepa viene somministrata dopo il termine di qualsiasi infusione di ciclofosfamide.
• Ciclosporina e tacrolimus: immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
• Suxametonio: gli agenti alchilanti, inclusa la tiotepa, inibiscono la pseudocolinesterasi plasmatica del 35–70%, il che può prolungare l’azione del suxametonio da 5 a 15 minuti.
• Altri agenti mielosoppressivi (ciclofosfamide, melfalan, busulfano, fludarabina, treosulfan): la tossicità sovrapposta può aumentare il rischio di reazioni dell’emocromo.
• Anticoagulanti orali: la neoplasia maligna aumenta il rischio trombotico e la coagulazione varia molto; se si usa un anticoagulante orale, il monitoraggio dell’INR deve essere più frequente.
• Alimenti: il pompelmo inibisce il CYP3A4 e può aumentare i livelli di tiotepa; l’erba di San Giovanni induce il CYP3A4 e può ridurli.

La somministrazione di tiotepa deve essere supervisionata da un medico esperto nel trattamento di condizionamento prima del trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche. Viene somministrata con altri medicinali chemioterapici, a dosi che dipendono dal tipo di HPCT (autologo o allogenico) e dalla malattia. Un operatore sanitario qualificato la somministra come infusione endovenosa di 2–4 ore attraverso un catetere venoso centrale. Le dosi riportate di seguito sono giornaliere, con l’equivalente in mg/kg tra parentesi, e il massimo è la dose cumulativa totale durante l’intero trattamento di condizionamento.

Adulti: HPCT autologo

• Malattie ematologiche, compreso il linfoma: 125–300 mg/m² (3,38–8,10 mg/kg) come singola infusione giornaliera per 2–4 giorni consecutivi prima del trapianto; massimo 900 mg/m² (24,32 mg/kg).
• Linfoma del SNC: 185 mg/m² (5 mg/kg) per 2 giorni consecutivi; massimo 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Mieloma multiplo: 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) per 3 giorni consecutivi; massimo 750 mg/m² (20,27 mg/kg).
• Tumori solidi: 120–250 mg/m² (3,24–6,76 mg/kg) in una o due infusioni giornaliere per 2–5 giorni consecutivi; massimo 800 mg/m² (21,62 mg/kg). In base al tipo di tumore: carcinoma mammario 120–250 mg/m² come singola infusione giornaliera per 3–5 giorni (massimo 800 mg/m²); tumori del SNC 125–250 mg/m² (3,38–6,76 mg/kg) in una o due infusioni giornaliere per 3–4 giorni (massimo 750 mg/m², 20,27 mg/kg); carcinoma ovarico 250 mg/m² (6,76 mg/kg) per 2 giorni consecutivi (massimo 500 mg/m², 13,51 mg/kg); tumori a cellule germinali 150–250 mg/m² (4,05–6,76 mg/kg) per 3 giorni consecutivi (massimo 750 mg/m², 20,27 mg/kg).

Adulti: HPCT allogenico

• Malattie ematologiche: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) in una o due infusioni giornaliere per 1–3 giorni consecutivi; massimo 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Linfoma: 370 mg/m² (10 mg/kg) suddivisi in due infusioni giornaliere; massimo 370 mg/m² (10 mg/kg).
• Mieloma multiplo: 185 mg/m² (5 mg/kg) come singola infusione giornaliera; massimo 185 mg/m² (5 mg/kg).
• Leucemia: 185–481 mg/m² (5–13 mg/kg) in una o due infusioni giornaliere per 1–2 giorni consecutivi; massimo 555 mg/m² (15 mg/kg).
• Talassemia: 370 mg/m² (10 mg/kg) suddivisi in due infusioni giornaliere; massimo 370 mg/m² (10 mg/kg).

Bambini: HPCT autologo

• Tumori solidi: 150–350 mg/m² (6–14 mg/kg) come singola infusione giornaliera per 2–3 giorni consecutivi; massimo 1.050 mg/m² (42 mg/kg).
• Tumori del SNC: 250–350 mg/m² (10–14 mg/kg) come singola infusione giornaliera per 3 giorni consecutivi; massimo 1.050 mg/m² (42 mg/kg).

Bambini: HPCT allogenico

• Malattie ematologiche: 125–250 mg/m² (5–10 mg/kg) in una o due infusioni giornaliere per 1–3 giorni consecutivi; massimo 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Leucemia: 250 mg/m² (10 mg/kg) suddivisi in due infusioni giornaliere; massimo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Talassemia: 200–250 mg/m² (8–10 mg/kg) suddivisi in due infusioni giornaliere; massimo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Citopenia refrattaria: 125 mg/m² (5 mg/kg) come singola infusione giornaliera per 3 giorni consecutivi; massimo 375 mg/m² (15 mg/kg).
• Malattie genetiche: 125 mg/m² (5 mg/kg) come singola infusione giornaliera per 2 giorni consecutivi; massimo 250 mg/m² (10 mg/kg).
• Anemia falciforme: 250 mg/m² (10 mg/kg) suddivisi in due infusioni giornaliere; massimo 250 mg/m² (10 mg/kg).

Preparazione e manipolazione

• Flaconcini: ogni flaconcino viene ricostituito con 1,5 ml (15 mg) o 10 ml (100 mg) di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Il volume totale ricostituito viene quindi diluito in 500 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (1.000 ml se la dose è superiore a 500 mg). Nei bambini, se la dose è inferiore a 250 mg, si può usare un volume appropriato della stessa soluzione per raggiungere una concentrazione finale di 0,5–1 mg/ml.
• Sacche (200 mg e 400 mg): solo per uso endovenoso. La sacca viene tolta dal suo involucro di alluminio soltanto immediatamente prima dell’uso. L’aggiustamento di una dose con le sacche segue le istruzioni dell’RCP.
• Manipolazione: l’esposizione accidentale può causare reazioni topiche, perciò si raccomanda l’uso di guanti durante la preparazione della soluzione. Se la soluzione tocca la pelle, lavarla subito e a fondo con acqua e sapone; se tocca le mucose, sciacquarle a fondo con acqua.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: non studiata; poiché la tiotepa e i suoi metaboliti sono scarsamente escreti nelle urine, non si raccomanda alcuna modifica della dose nell’insufficienza renale lieve o moderata, ma si consiglia cautela.
• Compromissione epatica: non studiata; cautela nella compromissione epatica preesistente, soprattutto grave, perché la tiotepa è metabolizzata principalmente nel fegato. Nessuna modifica della dose per alterazioni transitorie dei test epatici.
• Anziani: non studiati specificamente; non è stato ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose.
• Bambini: dosati come sopra.

Mielosoppressione e infezioni

Una mielosoppressione profonda si verifica in tutti i pazienti alla dose raccomandata, con grave granulocitopenia, trombocitopenia e anemia. Durante il trattamento e fino al recupero sono necessari frequenti emocromi completi, comprensivi di formula leucocitaria e conta piastrinica; si raccomandano conte giornaliere durante la terapia e per almeno 30 giorni dopo il trapianto. Il supporto con piastrine ed eritrociti e i fattori di crescita come il G-CSF sono usati secondo indicazione medica. Per il periodo di neutropenia si devono considerare antinfettivi preventivi o empirici.

Fegato, cuore, rene, polmoni e cervello

• Fegato: cautela nella compromissione della funzione epatica; monitorare regolarmente transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina dopo il trapianto per individuare precocemente l’epatotossicità. Una radioterapia precedente, tre o più cicli di chemioterapia o un precedente trapianto di cellule progenitrici aumentano il rischio di malattia veno-occlusiva epatica.
• Cuore e rene: cautela in caso di anamnesi di malattia cardiaca o renale; monitorare regolarmente la funzione cardiaca e considerare controlli periodici della funzione renale.
• Polmoni: la tiotepa può causare tossicità polmonare che si somma a quella di altri agenti citotossici (busulfano, fludarabina, ciclofosfamide).
• Cervello: una precedente irradiazione cerebrale o craniospinale può contribuire a gravi reazioni tossiche come l’encefalopatia.

Neoplasia maligna secondaria

La tiotepa è un cancerogeno umano noto. Il maggior rischio di una seconda neoplasia maligna deve essere spiegato al paziente.

Medicinali interagenti

Non somministrare vaccini vivi attenuati, fenitoina o fosfenitoina con la tiotepa (vedere Interazioni farmacologiche). Somministrare la tiotepa solo dopo il termine di qualsiasi infusione di ciclofosfamide e monitorare clinicamente i pazienti che assumono inibitori del CYP2B6 o del CYP3A4.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicata. Non esistono dati nell’uomo; come la maggior parte degli agenti alchilanti, la tiotepa ha causato letalità embrio-fetale e malformazioni negli studi preclinici. Prima dell’inizio del trattamento si deve eseguire un test di gravidanza.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo. Gli uomini non devono procreare durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo.
• Allattamento: controindicato durante il trattamento; non è noto se la tiotepa passi nel latte materno.
• Fertilità: la tiotepa può compromettere la fertilità maschile e femminile. Gli uomini dovrebbero ricorrere alla crioconservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia.

Sodio

Una volta ricostituita, ogni sacca da 200 mg contiene 709 mg (30,8 mmol) di sodio e ogni sacca da 400 mg 1.418 mg (61,6 mmol); l’RCP elenca il sodio come eccipiente con effetti noti.

Effetto sulla guida

La tiotepa ha un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È probabile che capogiro, cefalea e visione offuscata influiscano su queste funzioni.

Conservare e trasportare in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Poiché il prodotto richiede una catena del freddo, deve essere mantenuto a 2–8 °C durante tutto il trasporto e la conservazione fino alla preparazione. Tenere le sacche da 200 mg e 400 mg nell’involucro di alluminio per proteggerle dall’attivazione; la conservazione dopo ricostituzione e diluizione è descritta in Durata di conservazione.

• Non aperti: flaconcino da 15 mg 30 mesi; flaconcino da 100 mg 3 anni; sacche da 200 mg e 400 mg (non attivate) 3 anni.
• Flaconcini dopo ricostituzione: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 80 ore a 2–8 °C. Dopo la diluizione è stata dimostrata per un massimo di 48 ore a 2–8 °C e un massimo di 6 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la diluizione.
• Sacche dopo attivazione e ricostituzione: la stabilità è stata dimostrata per un massimo di 168 ore a 2–8 °C e un massimo di 56 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero questi tempi se la ricostituzione è stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto nel trattamento di condizionamento prima del trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche. La tiotepa viene somministrata da un operatore sanitario qualificato attraverso un catetere venoso centrale, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.