Тіотепа

Тіотепа — поліфункціональний алкілувальний агент, споріднений за хімічними та фармакологічними властивостями з азотистими іпритами. При кондиціюванні її застосовують заради вираженої мієлоаблативної та імуносупресивної дії: схема має зменшити пухлинне навантаження, в ідеалі знищивши захворювання, а перед алогенною трансплантацією — достатньо пригнітити імунну систему реципієнта, щоб запобігти відторгненню трансплантата.

Механізм дії

• Алкілування ДНК: вважається, що тіотепа вивільняє радикали етиленіміну, які, подібно до опромінення, розривають зв’язки ДНК. Один із результатів — алкілування гуаніну в положенні N-7, яке розриває зв’язок між пуриновою основою та цукром і вивільняє алкільований гуанін.
• Утворення поперечних зшивок: вона безпосередньо діє на ДНК і утворює зшивки між гуаніновими основами в подвійній спіралі, тому ланцюги більше не можуть розкручуватися та розходитися для реплікації, і клітина не може ділитися. Дія не є специфічною для якогось одного типу клітин.
• Аблація кісткового мозку: аблація кісткового мозку є дозообмежувальною токсичністю, що дає змогу значно підвищувати дозу, коли функцію кісткового мозку відновлюють аутологічною трансплантацією. Тіотепа спричиняє мало токсичних ефектів поза кістковим мозком навіть при дозах, вищих за мієлотоксичні, і використовується в схемах кондиціювання десятиліттями.
• Алогенна трансплантація: її виражена мієлоаблативна та імуносупресивна дія допомагає подолати відторгнення донорського трансплантата та посилює приживлення.
• Активний метаболіт: основний метаболіт TEPA (триетиленфосфорамід) також є активним алкілувальним агентом.

Фармакокінетика

• Всмоктування: тіотепа ненадійно всмоктується з кишківника та нестабільна в кислому середовищі, тому її не можна приймати внутрішньо; її вводять внутрішньовенно у вигляді інфузії.
• Розподіл: високоліпофільна; концентрації в плазмі після внутрішньовенного введення описуються двокамерною моделлю зі швидкою фазою розподілу. Об’єм розподілу великий (40,8–75 л/м²), що вказує на розподіл у загальній воді організму, і не залежить від дози. Частка, не зв’язана з білками плазми, становить 70–90 % (зв’язування з альбуміном 10–30 %). Експозиція в спинномозковій рідині (СМР) майже дорівнює такій у плазмі (середнє співвідношення AUC у СМР до плазми 0,93), а концентрації TEPA в СМР і плазмі перевищують концентрації тіотепи.
• Метаболізм: швидкий та інтенсивний, у печінці. Окиснювальне десульфування ферментами сімейств CYP2B і CYP3A призводить до утворення TEPA. Метаболіти є активними алкілувальними агентами, хоча їхній внесок у протипухлинну дію поки що неясний; на тіотепу та її ідентифіковані метаболіти припадає 54–100 % загальної алкілувальної активності, тому існують й інші алкілувальні метаболіти.
• Виведення: загальний кліренс 11,4–23,2 л/год/м²; період напіввиведення 1,5–4,1 години. TEPA, монохлоротепа та тіотепа-меркаптурат виводяться із сечею, причому виведення тіотепи та TEPA із сечею майже завершується через 6 і 8 годин відповідно. Середня частка дози, що виявляється в сечі, становить 0,5 % для незміненої тіотепи та монохлоротепи і 11 % для TEPA та тіотепа-меркаптурату.
• Особливі групи пацієнтів: тіотепа не вивчалася при нирковій або печінковій недостатності. Тіотепа та її метаболіти погано виводяться із сечею, а сама тіотепа переважно метаболізується в печінці. У клінічних дослідженнях пацієнти віком понад 65 років отримували ту саму кумулятивну дозу, що й інші пацієнти.

Тіотепу завжди застосовують у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Показання однакові для всіх чотирьох форм випуску (флакони 15 мг і 100 мг, пакети 200 мг і 400 мг).

• Гематологічні захворювання: із тотальним опроміненням тіла (ТОТ) або без нього як кондиціювання перед алогенною чи аутологічною трансплантацією гемопоетичних прогеніторних клітин (ТГПК) у дорослих і педіатричних пацієнтів.
• Солідні пухлини: коли високодозова хіміотерапія з підтримкою ТГПК доцільна для лікування солідних пухлин у дорослих і педіатричних пацієнтів.

• Гіперчутливість до тіотепи.
• Вагітність і годування груддю.
• Одночасне застосування з вакциною проти жовтої гарячки та з живими вірусними й бактеріальними вакцинами.

Дані щодо безпеки отримано з опублікованих звітів про клінічні дослідження за участю 6 588 дорослих і 902 дітей, які отримували тіотепу для кондиціювання перед ТГПК. Серйозна токсичність щодо крові, печінки та легенів — очікуваний наслідок режиму кондиціювання та самої трансплантації. Інфекції та реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) не спричиняються тіотепою безпосередньо, але були основними причинами захворюваності та смертності, особливо після алогенної ТГПК. Найчастіше при режимах, що містять тіотепу, повідомлялося про інфекції, цитопенію, гостру та хронічну РТПХ, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, геморагічний цистит і запалення слизових оболонок. Наведені нижче переліки стосуються дорослих.

Дуже часті (≥1/10): підвищена схильність до інфекцій, сепсис, лейкопенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, анемія, панцитопенія, гранулоцитопенія, гостра та хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна», анорексія, зниження апетиту, гіперглікемія, сплутаність свідомості, зміни психічного стану, запаморочення, головний біль, нечіткість зору, енцефалопатія, судоми, парестезія, кон’юнктивіт, порушення слуху, ототоксичність, шум у вухах, аритмія, лімфедема, артеріальна гіпертензія, синдром ідіопатичної пневмонії, носова кровотеча, нудота, стоматит, езофагіт, блювання, діарея, диспепсія, біль у животі, ентерит, коліт, печінкова веноокклюзійна хвороба, гепатомегалія, жовтяниця, висип, свербіж, алопеція, біль у спині, міалгія, артралгія, геморагічний цистит, азооспермія, аменорея, вагінальна кровотеча, гарячка, астенія, озноб, генералізований набряк, запалення в місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, запалення слизових оболонок, збільшення маси тіла, підвищення рівня білірубіну, трансаміназ та амілази в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): вторинне злоякісне новоутворення, пов’язане з лікуванням, гіперчутливість, гіпопітуїтаризм, тривога, внутрішньочерепна аневризма, екстрапірамідний розлад, когнітивний розлад, крововилив у головний мозок, катаракта, тахікардія, серцева недостатність, кровотеча, емболія, набряк легенів, кашель, пневмоніт, запор, перфорація шлунково-кишкового тракту, ілеус, еритема, дизурія, олігурія, ниркова недостатність, цистит, гематурія, симптоми менопаузи, жіноче та чоловіче безпліддя, поліорганна недостатність, біль, підвищення рівня креатиніну, сечовини, гамма-глутамілтрансферази, лужної фосфатази та аспартатамінотрансферази в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром токсичного шоку, делірій, нервозність, галюцинації, збудження, кардіоміопатія, міокардит, гіпоксія, виразка шлунково-кишкового тракту, порушення пігментації, еритродермічний псоріаз.

Частота невідома: лейкоенцефалопатія; тяжкі токсичні шкірні реакції, включно з випадками синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу.

У дітей спектр реакцій частково збігається зі спектром у дорослих. До реакцій, віднесених у педіатричній таблиці до дуже частих і відсутніх у таблиці для дорослих, належать гіпогонадизм, гіпотиреоз, затримка росту, порушення з боку сечового міхура, порушення пам’яті, парез і зупинка серця; повний педіатричний перелік наведено в SmPC.

Важливі серйозні реакції: глибока мієлосупресія у всіх пацієнтів, інфекції та сепсис, гостра та хронічна РТПХ, печінкова веноокклюзійна хвороба, легенева токсичність, вторинне злоякісне новоутворення, пов’язане з лікуванням, і тяжкі токсичні шкірні реакції. Лейкоенцефалопатія, подекуди зі смертельним наслідком, спостерігалася у дорослих і дітей, які раніше отримали багато курсів хіміотерапії, зокрема метотрексат, і променеву терапію.

Тіотепа, імовірно, метаболізується CYP2B6 та CYP3A4 і є слабким інгібітором CYP2B6.

• Вакцина проти жовтої гарячки: протипоказана через ризик смертельного генералізованого захворювання, спричиненого вакциною.
• Інші живі вакцини: живі вірусні та бактеріальні вакцини не можна вводити пацієнту, який отримує імуносупресивний хіміотерапевтичний препарат, і між припиненням терапії та вакцинацією має минути щонайменше три місяці. Ризик — системне, можливо смертельне, захворювання, більш виражене в осіб, які вже мають імуносупресію через хворобу; за можливості слід використовувати інактивовану вакцину (наприклад, проти поліомієліту).
• Фенітоїн і фосфенітоїн: не рекомендуються. SmPC описує ризик посилення судом, оскільки цитотоксичний препарат знижує всмоктування фенітоїну з кишківника, або ризик посилення токсичності та зниження ефективності цитотоксичного препарату, оскільки фенітоїн підвищує його печінковий метаболізм.
• Інгібітори CYP2B6 і CYP3A4 (клопідогрел і тиклопідин для CYP2B6; азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин і телітроміцин, та інгібітори протеази для CYP3A4): можуть підвищувати рівні тіотепи та потенційно знижувати рівні активного метаболіту TEPA. Слід проводити клінічне спостереження за пацієнтом.
• Індуктори цитохрому P450 (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал): можуть прискорювати метаболізм тіотепи та підвищувати рівні активного метаболіту. Слід проводити клінічне спостереження за пацієнтом.
• Субстрати CYP2B6 (наприклад, іфосфамід, тамоксифен, бупропіон, ефавіренз і циклофосфамід): їхні рівні можуть підвищуватися. Оскільки CYP2B6 перетворює циклофосфамід на його активну форму 4-гідроксициклофосфамід, тіотепа може знижувати рівень активного метаболіту. Слід проводити клінічне спостереження.
• Циклофосфамід: не слід вводити одночасно з тіотепою в одній схемі кондиціювання; тіотепу вводять після завершення будь-якої інфузії циклофосфаміду.
• Циклоспорин і такролімус: надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації.
• Суксаметоній: алкілувальні засоби, включно з тіотепою, пригнічують псевдохолінестеразу плазми на 35–70 %, що може подовжувати дію суксаметонію на 5–15 хвилин.
• Інші мієлосупресивні засоби (циклофосфамід, мелфалан, бусульфан, флударабін, треосульфан): перекривна токсичність може підвищувати ризик реакцій з боку показників крові.
• Пероральні антикоагулянти: злоякісна пухлина підвищує ризик тромбозів, а згортання крові дуже варіює; у разі використання перорального антикоагулянта МНВ слід контролювати частіше.
• Їжа: грейпфрут пригнічує CYP3A4 і може підвищувати рівні тіотепи; звіробій індукує CYP3A4 і може їх знижувати.

Застосування тіотепи має здійснюватися під наглядом лікаря, який має досвід кондиціювання перед трансплантацією гемопоетичних прогеніторних клітин. Її вводять разом з іншими хіміотерапевтичними препаратами в дозах, що залежать від виду ТГПК (аутологічна чи алогенна) та від захворювання. Кваліфікований медичний працівник вводить її у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 2–4 години через центральний венозний катетер. Нижче наведено добові дози з еквівалентом у мг/кг у дужках, а максимум — це загальна кумулятивна доза за весь курс кондиціювання.

Дорослі: аутологічна ТГПК

• Гематологічні захворювання, включно з лімфомою: 125–300 мг/м² (3,38–8,10 мг/кг) у вигляді одноразової добової інфузії протягом 2–4 днів поспіль перед трансплантацією; максимум 900 мг/м² (24,32 мг/кг).
• Лімфома ЦНС: 185 мг/м² (5 мг/кг) протягом 2 днів поспіль; максимум 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множинна мієлома: 150–250 мг/м² (4,05–6,76 мг/кг) протягом 3 днів поспіль; максимум 750 мг/м² (20,27 мг/кг).
• Солідні пухлини: 120–250 мг/м² (3,24–6,76 мг/кг) у вигляді однієї або двох добових інфузій протягом 2–5 днів поспіль; максимум 800 мг/м² (21,62 мг/кг). За типом пухлини: рак молочної залози 120–250 мг/м² у вигляді одноразової добової інфузії протягом 3–5 днів (максимум 800 мг/м²); пухлини ЦНС 125–250 мг/м² (3,38–6,76 мг/кг) у вигляді однієї або двох добових інфузій протягом 3–4 днів (максимум 750 мг/м², 20,27 мг/кг); рак яєчників 250 мг/м² (6,76 мг/кг) протягом 2 днів поспіль (максимум 500 мг/м², 13,51 мг/кг); герміногенні пухлини 150–250 мг/м² (4,05–6,76 мг/кг) протягом 3 днів поспіль (максимум 750 мг/м², 20,27 мг/кг).

Дорослі: алогенна ТГПК

• Гематологічні захворювання: 185–481 мг/м² (5–13 мг/кг) у вигляді однієї або двох добових інфузій протягом 1–3 днів поспіль; максимум 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Лімфома: 370 мг/м² (10 мг/кг), розділені на дві добові інфузії; максимум 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множинна мієлома: 185 мг/м² (5 мг/кг) у вигляді одноразової добової інфузії; максимум 185 мг/м² (5 мг/кг).
• Лейкоз: 185–481 мг/м² (5–13 мг/кг) у вигляді однієї або двох добових інфузій протягом 1–2 днів поспіль; максимум 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Таласемія: 370 мг/м² (10 мг/кг), розділені на дві добові інфузії; максимум 370 мг/м² (10 мг/кг).

Діти: аутологічна ТГПК

• Солідні пухлини: 150–350 мг/м² (6–14 мг/кг) у вигляді одноразової добової інфузії протягом 2–3 днів поспіль; максимум 1 050 мг/м² (42 мг/кг).
• Пухлини ЦНС: 250–350 мг/м² (10–14 мг/кг) у вигляді одноразової добової інфузії протягом 3 днів поспіль; максимум 1 050 мг/м² (42 мг/кг).

Діти: алогенна ТГПК

• Гематологічні захворювання: 125–250 мг/м² (5–10 мг/кг) у вигляді однієї або двох добових інфузій протягом 1–3 днів поспіль; максимум 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Лейкоз: 250 мг/м² (10 мг/кг), розділені на дві добові інфузії; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Таласемія: 200–250 мг/м² (8–10 мг/кг), розділені на дві добові інфузії; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Рефрактерна цитопенія: 125 мг/м² (5 мг/кг) у вигляді одноразової добової інфузії протягом 3 днів поспіль; максимум 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Генетичні захворювання: 125 мг/м² (5 мг/кг) у вигляді одноразової добової інфузії протягом 2 днів поспіль; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Серповидноклітинна анемія: 250 мг/м² (10 мг/кг), розділені на дві добові інфузії; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).

Приготування та поводження

• Флакони: кожен флакон відновлюють 1,5 мл (15 мг) або 10 мл (100 мг) стерильної води для ін’єкцій. Потім весь об’єм відновленого розчину розводять у 500 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) (у 1 000 мл, якщо доза перевищує 500 мг). У дітей, якщо доза менша за 250 мг, можна використати відповідний об’єм того самого розчину для досягнення кінцевої концентрації 0,5–1 мг/мл.
• Пакети (200 мг і 400 мг): лише для внутрішньовенного застосування. Пакет виймають з алюмінієвої упаковки лише безпосередньо перед використанням. Коригування дози при використанні пакетів здійснюється відповідно до інструкцій у SmPC.
• Поводження: випадковий контакт може спричинити місцеві реакції, тому під час приготування розчину рекомендуються рукавички. Якщо розчин потрапив на шкіру, її слід негайно й ретельно промити водою з милом; якщо він потрапив на слизові оболонки, їх ретельно промивають водою.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: не вивчалася; оскільки тіотепа та її метаболіти погано виводяться із сечею, зміна дози при легкій або помірній нирковій недостатності не рекомендується, але слід дотримуватися обережності.
• Печінкова недостатність: не вивчалася; обережність при наявному порушенні функції печінки, особливо тяжкому, оскільки тіотепа переважно метаболізується в печінці. Зміна дози при минущих відхиленнях печінкових проб не потрібна.
• Особи літнього віку: спеціально не вивчалися; коригування дози не вважалося необхідним.
• Діти: дозуються, як зазначено вище.

Мієлосупресія та інфекції

При рекомендованій дозі у всіх пацієнтів розвивається глибока мієлосупресія з тяжкою гранулоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією. Під час лікування та до відновлення потрібні часті загальні аналізи крові, включно з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів; рекомендуються щоденні аналізи під час терапії та щонайменше 30 днів після трансплантації. Підтримку тромбоцитами та еритроцитами і фактори росту, такі як Г-КСФ, застосовують за медичними показаннями. Для періоду нейтропенії слід розглянути профілактичне або емпіричне призначення протиінфекційних засобів.

Печінка, серце, нирки, легені та головний мозок

• Печінка: обережність при порушенні функції печінки; після трансплантації регулярно контролюйте трансамінази, лужну фосфатазу та білірубін, щоб рано виявити гепатотоксичність. Попередня променева терапія, три або більше циклів хіміотерапії чи попередня трансплантація прогеніторних клітин підвищують ризик печінкової веноокклюзійної хвороби.
• Серце й нирки: обережність при захворюваннях серця або нирок в анамнезі; регулярно контролюйте функцію серця та розгляньте періодичну перевірку функції нирок.
• Легені: тіотепа може спричиняти легеневу токсичність, яка сумується з токсичністю інших цитотоксичних засобів (бусульфан, флударабін, циклофосфамід).
• Головний мозок: попереднє опромінення головного мозку або краніоспінальне опромінення може сприяти тяжким токсичним реакціям, таким як енцефалопатія.

Вторинне злоякісне новоутворення

Тіотепа — відомий канцероген для людини. Пацієнту необхідно роз’яснити підвищений ризик вторинного злоякісного новоутворення.

Лікарські засоби, що взаємодіють

Не призначайте з тіотепою живі атенуйовані вакцини, фенітоїн або фосфенітоїн (див. Лікарські взаємодії). Вводьте тіотепу лише після завершення будь-якої інфузії циклофосфаміду та клінічно спостерігайте за пацієнтами, які приймають інгібітори CYP2B6 або CYP3A4.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: протипоказана. Даних у людини немає; як і більшість алкілувальних засобів, тіотепа спричиняла ембріофетальну летальність і вади розвитку в доклінічних дослідженнях. Перед початком лікування слід провести тест на вагітність.
• Контрацепція: жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після нього. Чоловікам не слід зачинати дитину під час лікування та щонайменше 3 місяці після нього.
• Годування груддю: протипоказане під час лікування; невідомо, чи проникає тіотепа в грудне молоко.
• Фертильність: тіотепа може погіршувати чоловічу та жіночу фертильність. Чоловікам слід до початку терапії подбати про кріоконсервацію сперми.

Натрій

Після відновлення кожен пакет 200 мг містить 709 мг (30,8 ммоль) натрію, а кожен пакет 400 мг — 1 418 мг (61,6 ммоль); у SmPC натрій зазначено як допоміжну речовину з відомою дією.

Вплив на водіння

Тіотепа суттєво впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Запаморочення, головний біль і нечіткість зору, імовірно, погіршують ці функції.

Зберігати та транспортувати в охолодженому стані при температурі 2–8 °C, не заморожувати. Оскільки препарату потрібен холодовий ланцюг, його слід підтримувати при 2–8 °C протягом усього транспортування та зберігання до приготування. Пакети 200 мг і 400 мг зберігати в алюмінієвій упаковці, щоб захистити їх від активації; зберігання після відновлення та розведення описано в розділі Термін придатності.

• Нерозкрита упаковка: флакон 15 мг — 30 місяців; флакон 100 мг — 3 роки; пакети 200 мг і 400 мг (неактивовані) — 3 роки.
• Флакони після відновлення: хімічну та фізичну стабільність при використанні підтверджено протягом 80 годин при 2–8 °C. Після розведення її підтверджено на строк до 48 годин при 2–8 °C і до 6 годин при 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати відразу після розведення.
• Пакети після активації та відновлення: стабільність підтверджено на строк до 168 годин при 2–8 °C і до 56 годин при 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно; якщо цього не відбувається, час і умови зберігання при використанні — відповідальність користувача, і зазвичай вони не повинні перевищувати зазначені строки, якщо відновлення проводилося в контрольованих, валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B). Лікування має проходити під наглядом лікаря, який має досвід кондиціювання перед трансплантацією гемопоетичних прогеніторних клітин. Тіотепу вводить кваліфікований медичний працівник через центральний венозний катетер, тому вона постачається до лікарні або клініки, яка її вводить, з доставкою в холодовому ланцюгу при 2–8 °C.