Тиотепа

Тиотепа — полифункциональный алкилирующий агент, родственный по химическим и фармакологическим свойствам азотистым ипритам. При кондиционировании её применяют ради выраженного миелоаблативного и иммуносупрессивного действия: схема должна уменьшить опухолевую нагрузку, в идеале уничтожив заболевание, а перед аллогенной трансплантацией — достаточно подавить иммунную систему реципиента, чтобы предотвратить отторжение трансплантата.

Механизм действия

• Алкилирование ДНК: считается, что тиотепа высвобождает радикалы этиленимина, которые, подобно облучению, разрывают связи ДНК. Один из результатов — алкилирование гуанина в положении N-7, которое разрывает связь между пуриновым основанием и сахаром и высвобождает алкилированный гуанин.
• Образование поперечных сшивок: она напрямую воздействует на ДНК и образует сшивки между гуаниновыми основаниями в двойной спирали, поэтому цепи больше не могут раскручиваться и расходиться для репликации, и клетка не может делиться. Действие не специфично для какого-либо одного типа клеток.
• Аблация костного мозга: аблация костного мозга является дозолимитирующей токсичностью, что позволяет значительно повышать дозу, когда функцию костного мозга восстанавливают аутологичной трансплантацией. Тиотепа вызывает мало токсических эффектов вне костного мозга даже при дозах выше миелотоксических и используется в схемах кондиционирования десятилетиями.
• Аллогенная трансплантация: её выраженное миелоаблативное и иммуносупрессивное действие помогает преодолеть отторжение донорского трансплантата и усиливает приживление.
• Активный метаболит: основной метаболит TEPA (триэтиленфосфорамид) также является активным алкилирующим агентом.

Фармакокинетика

• Всасывание: тиотепа ненадёжно всасывается из кишечника и нестабильна в кислой среде, поэтому её нельзя принимать внутрь; её вводят внутривенно в виде инфузии.
• Распределение: высоко липофильна; концентрации в плазме после внутривенного введения описываются двухкамерной моделью с быстрой фазой распределения. Объём распределения большой (40,8–75 л/м²), что указывает на распределение в общей воде организма, и не зависит от дозы. Доля, не связанная с белками плазмы, составляет 70–90 % (связывание с альбумином 10–30 %). Экспозиция в спинномозговой жидкости (СМЖ) почти равна таковой в плазме (среднее отношение AUC в СМЖ к плазме 0,93), а концентрации TEPA в СМЖ и плазме превышают концентрации тиотепы.
• Метаболизм: быстрый и интенсивный, в печени. Окислительное десульфирование ферментами семейств CYP2B и CYP3A приводит к образованию TEPA. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами, хотя их вклад в противоопухолевое действие пока неясен; на тиотепу и её идентифицированные метаболиты приходится 54–100 % общей алкилирующей активности, поэтому существуют и другие алкилирующие метаболиты.
• Выведение: общий клиренс 11,4–23,2 л/ч/м²; период полувыведения 1,5–4,1 часа. TEPA, монохлоротепа и тиотепа-меркаптурат выводятся с мочой, причём выведение тиотепы и TEPA с мочой почти завершается через 6 и 8 часов соответственно. Средняя доля дозы, обнаруживаемая в моче, составляет 0,5 % для неизменённой тиотепы и монохлоротепы и 11 % для TEPA и тиотепа-меркаптурата.
• Особые группы пациентов: тиотепа не изучалась при почечной или печёночной недостаточности. Тиотепа и её метаболиты плохо выводятся с мочой, а сама тиотепа в основном метаболизируется в печени. В клинических исследованиях пациенты старше 65 лет получали ту же кумулятивную дозу, что и остальные пациенты.

Тиотепу всегда применяют в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Показания одинаковы для всех четырёх форм выпуска (флаконы 15 мг и 100 мг, пакеты 200 мг и 400 мг).

• Гематологические заболевания: с тотальным облучением тела (ТОТ) или без него в качестве кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических прогениторных клеток (ТГПК) у взрослых и педиатрических пациентов.
• Солидные опухоли: когда высокодозная химиотерапия с поддержкой ТГПК целесообразна для лечения солидных опухолей у взрослых и педиатрических пациентов.

• Гиперчувствительность к тиотепе.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки и с живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Данные по безопасности получены из опубликованных отчётов о клинических исследованиях с участием 6 588 взрослых и 902 детей, получавших тиотепу в качестве кондиционирования перед ТГПК. Серьёзная токсичность в отношении крови, печени и лёгких — ожидаемое следствие режима кондиционирования и самой трансплантации. Инфекции и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) не вызываются тиотепой непосредственно, но были основными причинами заболеваемости и смертности, особенно после аллогенной ТГПК. Чаще всего при режимах, включающих тиотепу, сообщалось об инфекциях, цитопении, острой и хронической РТПХ, нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, геморрагическом цистите и воспалении слизистых оболочек. Приведённые ниже перечни относятся к взрослым.

Очень частые (≥1/10): повышенная восприимчивость к инфекциям, сепсис, лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения, острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина», анорексия, снижение аппетита, гипергликемия, спутанность сознания, изменения психического статуса, головокружение, головная боль, нечёткость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезия, конъюнктивит, нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах, аритмия, лимфедема, артериальная гипертензия, синдром идиопатической пневмонии, носовое кровотечение, тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, энтерит, колит, печёночная веноокклюзионная болезнь, гепатомегалия, желтуха, сыпь, зуд, алопеция, боль в спине, миалгия, артралгия, геморрагический цистит, азооспермия, аменорея, влагалищное кровотечение, лихорадка, астения, озноб, генерализованный отёк, воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, воспаление слизистых оболочек, увеличение массы тела, повышение уровня билирубина, трансаминаз и амилазы в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): вторичное злокачественное новообразование, связанное с лечением, гиперчувствительность, гипопитуитаризм, тревога, внутричерепная аневризма, экстрапирамидное расстройство, когнитивное расстройство, кровоизлияние в головной мозг, катаракта, тахикардия, сердечная недостаточность, кровотечение, эмболия, отёк лёгких, кашель, пневмонит, запор, перфорация желудочно-кишечного тракта, илеус, эритема, дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия, симптомы менопаузы, женское и мужское бесплодие, полиорганная недостаточность, боль, повышение уровня креатинина, мочевины, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром токсического шока, делирий, нервозность, галлюцинации, возбуждение, кардиомиопатия, миокардит, гипоксия, язва желудочно-кишечного тракта, нарушение пигментации, эритродермический псориаз.

Частота неизвестна: лейкоэнцефалопатия; тяжёлые токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

У детей спектр реакций частично совпадает со спектром у взрослых. К реакциям, отнесённым в педиатрической таблице к очень частым и отсутствующим в таблице для взрослых, относятся гипогонадизм, гипотиреоз, задержка роста, нарушения со стороны мочевого пузыря, нарушение памяти, парез и остановка сердца; полный педиатрический перечень приведён в SmPC.

Важные серьёзные реакции: глубокая миелосупрессия у всех пациентов, инфекции и сепсис, острая и хроническая РТПХ, печёночная веноокклюзионная болезнь, лёгочная токсичность, вторичное злокачественное новообразование, связанное с лечением, и тяжёлые токсические кожные реакции. Лейкоэнцефалопатия, в ряде случаев со смертельным исходом, наблюдалась у взрослых и детей, ранее получивших много курсов химиотерапии, в том числе метотрексат, и лучевую терапию.

Тиотепа, по-видимому, метаболизируется CYP2B6 и CYP3A4 и является слабым ингибитором CYP2B6.

• Вакцина против жёлтой лихорадки: противопоказана из-за риска смертельного генерализованного заболевания, вызванного вакциной.
• Другие живые вакцины: живые вирусные и бактериальные вакцины нельзя вводить пациенту, получающему иммуносупрессивный химиотерапевтический препарат, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее трёх месяцев. Риск — системное, возможно смертельное, заболевание, более выраженное у людей, уже имеющих иммуносупрессию из-за болезни; по возможности следует использовать инактивированную вакцину (например, против полиомиелита).
• Фенитоин и фосфенитоин: не рекомендуются. SmPC описывает риск усиления судорог, поскольку цитотоксический препарат снижает всасывание фенитоина из кишечника, либо риск усиления токсичности и снижения эффективности цитотоксического препарата, поскольку фенитоин повышает его печёночный метаболизм.
• Ингибиторы CYP2B6 и CYP3A4 (клопидогрел и тиклопидин для CYP2B6; азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин, и ингибиторы протеазы для CYP3A4): могут повышать уровни тиотепы и потенциально снижать уровни активного метаболита TEPA. Следует проводить клиническое наблюдение за пациентом.
• Индукторы цитохрома P450 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал): могут ускорять метаболизм тиотепы и повышать уровни активного метаболита. Следует проводить клиническое наблюдение за пациентом.
• Субстраты CYP2B6 (например, ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид): их уровни могут повышаться. Поскольку CYP2B6 превращает циклофосфамид в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид, тиотепа может снижать уровень активного метаболита. Следует проводить клиническое наблюдение.
• Циклофосфамид: не должен вводиться одновременно с тиотепой в одной схеме кондиционирования; тиотепу вводят после завершения любой инфузии циклофосфамида.
• Циклоспорин и такролимус: чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
• Суксаметоний: алкилирующие средства, включая тиотепу, ингибируют псевдохолинэстеразу плазмы на 35–70 %, что может продлевать действие суксаметония на 5–15 минут.
• Другие миелосупрессивные средства (циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, флударабин, треосульфан): перекрывающаяся токсичность может повышать риск реакций со стороны показателей крови.
• Пероральные антикоагулянты: злокачественная опухоль повышает риск тромбозов, а свёртываемость крови сильно варьирует; при использовании перорального антикоагулянта МНО следует контролировать чаще.
• Пища: грейпфрут ингибирует CYP3A4 и может повышать уровни тиотепы; зверобой индуцирует CYP3A4 и может их снижать.

Применение тиотепы должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических прогениторных клеток. Её вводят вместе с другими химиотерапевтическими препаратами в дозах, зависящих от вида ТГПК (аутологичная или аллогенная) и от заболевания. Квалифицированный медицинский работник вводит её в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2–4 часа через центральный венозный катетер. Ниже указаны суточные дозы с эквивалентом в мг/кг в скобках, а максимум — это общая кумулятивная доза за весь курс кондиционирования.

Взрослые: аутологичная ТГПК

• Гематологические заболевания, включая лимфому: 125–300 мг/м² (3,38–8,10 мг/кг) в виде однократной суточной инфузии в течение 2–4 дней подряд перед трансплантацией; максимум 900 мг/м² (24,32 мг/кг).
• Лимфома ЦНС: 185 мг/м² (5 мг/кг) в течение 2 дней подряд; максимум 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множественная миелома: 150–250 мг/м² (4,05–6,76 мг/кг) в течение 3 дней подряд; максимум 750 мг/м² (20,27 мг/кг).
• Солидные опухоли: 120–250 мг/м² (3,24–6,76 мг/кг) в виде одной или двух суточных инфузий в течение 2–5 дней подряд; максимум 800 мг/м² (21,62 мг/кг). По типу опухоли: рак молочной железы 120–250 мг/м² в виде однократной суточной инфузии в течение 3–5 дней (максимум 800 мг/м²); опухоли ЦНС 125–250 мг/м² (3,38–6,76 мг/кг) в виде одной или двух суточных инфузий в течение 3–4 дней (максимум 750 мг/м², 20,27 мг/кг); рак яичников 250 мг/м² (6,76 мг/кг) в течение 2 дней подряд (максимум 500 мг/м², 13,51 мг/кг); герминогенные опухоли 150–250 мг/м² (4,05–6,76 мг/кг) в течение 3 дней подряд (максимум 750 мг/м², 20,27 мг/кг).

Взрослые: аллогенная ТГПК

• Гематологические заболевания: 185–481 мг/м² (5–13 мг/кг) в виде одной или двух суточных инфузий в течение 1–3 дней подряд; максимум 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Лимфома: 370 мг/м² (10 мг/кг), разделённые на две суточные инфузии; максимум 370 мг/м² (10 мг/кг).
• Множественная миелома: 185 мг/м² (5 мг/кг) в виде однократной суточной инфузии; максимум 185 мг/м² (5 мг/кг).
• Лейкоз: 185–481 мг/м² (5–13 мг/кг) в виде одной или двух суточных инфузий в течение 1–2 дней подряд; максимум 555 мг/м² (15 мг/кг).
• Талассемия: 370 мг/м² (10 мг/кг), разделённые на две суточные инфузии; максимум 370 мг/м² (10 мг/кг).

Дети: аутологичная ТГПК

• Солидные опухоли: 150–350 мг/м² (6–14 мг/кг) в виде однократной суточной инфузии в течение 2–3 дней подряд; максимум 1 050 мг/м² (42 мг/кг).
• Опухоли ЦНС: 250–350 мг/м² (10–14 мг/кг) в виде однократной суточной инфузии в течение 3 дней подряд; максимум 1 050 мг/м² (42 мг/кг).

Дети: аллогенная ТГПК

• Гематологические заболевания: 125–250 мг/м² (5–10 мг/кг) в виде одной или двух суточных инфузий в течение 1–3 дней подряд; максимум 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Лейкоз: 250 мг/м² (10 мг/кг), разделённые на две суточные инфузии; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Талассемия: 200–250 мг/м² (8–10 мг/кг), разделённые на две суточные инфузии; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Рефрактерная цитопения: 125 мг/м² (5 мг/кг) в виде однократной суточной инфузии в течение 3 дней подряд; максимум 375 мг/м² (15 мг/кг).
• Генетические заболевания: 125 мг/м² (5 мг/кг) в виде однократной суточной инфузии в течение 2 дней подряд; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).
• Серповидноклеточная анемия: 250 мг/м² (10 мг/кг), разделённые на две суточные инфузии; максимум 250 мг/м² (10 мг/кг).

Приготовление и обращение

• Флаконы: каждый флакон восстанавливают 1,5 мл (15 мг) или 10 мл (100 мг) стерильной воды для инъекций. Затем весь объём восстановленного раствора разводят в 500 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) (в 1 000 мл, если доза превышает 500 мг). У детей, если доза менее 250 мг, можно использовать подходящий объём того же раствора для достижения конечной концентрации 0,5–1 мг/мл.
• Пакеты (200 мг и 400 мг): только для внутривенного применения. Пакет извлекают из алюминиевой упаковки только непосредственно перед использованием. Коррекция дозы при использовании пакетов выполняется в соответствии с инструкциями в SmPC.
• Обращение: случайный контакт может вызвать местные реакции, поэтому при приготовлении раствора рекомендуются перчатки. Если раствор попал на кожу, её следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом; если он попал на слизистые оболочки, их тщательно промывают водой.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: не изучалась; поскольку тиотепа и её метаболиты плохо выводятся с мочой, изменение дозы при лёгкой или умеренной почечной недостаточности не рекомендуется, но следует соблюдать осторожность.
• Печёночная недостаточность: не изучалась; осторожность при существующем нарушении функции печени, особенно тяжёлом, поскольку тиотепа в основном метаболизируется в печени. Изменение дозы при преходящих отклонениях печёночных проб не требуется.
• Пожилые пациенты: специально не изучались; коррекция дозы не считалась необходимой.
• Дети: дозируются, как указано выше.

Миелосупрессия и инфекции

При рекомендованной дозе у всех пациентов развивается глубокая миелосупрессия с тяжёлой гранулоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией. Во время лечения и до восстановления необходимы частые общие анализы крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов; рекомендуются ежедневные анализы во время терапии и не менее 30 дней после трансплантации. Поддержку тромбоцитами и эритроцитами и факторы роста, такие как Г-КСФ, применяют по медицинским показаниям. Для периода нейтропении следует рассмотреть профилактическое или эмпирическое назначение противоинфекционных средств.

Печень, сердце, почки, лёгкие и головной мозг

• Печень: осторожность при нарушении функции печени; после трансплантации регулярно контролируйте трансаминазы, щелочную фосфатазу и билирубин, чтобы рано выявить гепатотоксичность. Предшествующая лучевая терапия, три или более циклов химиотерапии или предшествующая трансплантация прогениторных клеток повышают риск печёночной веноокклюзионной болезни.
• Сердце и почки: осторожность при заболеваниях сердца или почек в анамнезе; регулярно контролируйте функцию сердца и рассмотрите периодическую проверку функции почек.
• Лёгкие: тиотепа может вызывать лёгочную токсичность, которая суммируется с токсичностью других цитотоксических средств (бусульфан, флударабин, циклофосфамид).
• Головной мозг: предшествующее облучение головного мозга или краниоспинальное облучение может способствовать тяжёлым токсическим реакциям, таким как энцефалопатия.

Вторичное злокачественное новообразование

Тиотепа — известный канцероген для человека. Пациенту необходимо разъяснить повышенный риск вторичного злокачественного новообразования.

Взаимодействующие лекарственные средства

Не назначайте с тиотепой живые аттенуированные вакцины, фенитоин или фосфенитоин (см. Лекарственные взаимодействия). Вводите тиотепу только после завершения любой инфузии циклофосфамида и клинически наблюдайте за пациентами, принимающими ингибиторы CYP2B6 или CYP3A4.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказана. Данных у человека нет; как и большинство алкилирующих средств, тиотепа вызывала эмбриофетальную летальность и пороки развития в доклинических исследованиях. Перед началом лечения следует провести тест на беременность.
• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после него. Мужчинам не следует зачинать ребёнка во время лечения и не менее 3 месяцев после него.
• Грудное вскармливание: противопоказано во время лечения; неизвестно, проникает ли тиотепа в грудное молоко.
• Фертильность: тиотепа может ухудшать мужскую и женскую фертильность. Мужчинам следует до начала терапии позаботиться о криоконсервации спермы.

Натрий

После восстановления каждый пакет 200 мг содержит 709 мг (30,8 ммоль) натрия, а каждый пакет 400 мг — 1 418 мг (61,6 ммоль); в SmPC натрий указан как вспомогательное вещество с известным действием.

Влияние на вождение

Тиотепа оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Головокружение, головная боль и нечёткость зрения, вероятно, ухудшают эти функции.

Хранить и транспортировать в охлаждённом состоянии при температуре 2–8 °C, не замораживать. Поскольку препарату необходима холодовая цепь, его следует поддерживать при 2–8 °C на протяжении всей транспортировки и хранения до приготовления. Пакеты 200 мг и 400 мг хранить в алюминиевой упаковке, чтобы защитить их от активации; хранение после восстановления и разведения описано в разделе Срок годности.

• Невскрытая упаковка: флакон 15 мг — 30 месяцев; флакон 100 мг — 3 года; пакеты 200 мг и 400 мг (неактивированные) — 3 года.
• Флаконы после восстановления: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 80 часов при 2–8 °C. После разведения она подтверждена на срок до 48 часов при 2–8 °C и до 6 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу после разведения.
• Пакеты после активации и восстановления: стабильность подтверждена на срок до 168 часов при 2–8 °C и до 56 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; если этого не происходит, время и условия хранения при использовании — ответственность пользователя, и обычно они не должны превышать указанные сроки, если восстановление проводилось в контролируемых, валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B). Лечение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических прогениторных клеток. Тиотепу вводит квалифицированный медицинский работник через центральный венозный катетер, поэтому она поставляется в больницу или клинику, которая её вводит, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.