Tepotinib

O tepotinib é um inibidor de MET de molécula pequena, de tipo I, altamente seletivo, reversível e competitivo com o ATP. MET é uma tirosina cinase recetora que apoia a proliferação, a sobrevivência, a invasão e a migração das células tumorais; as alterações que conduzem ao skipping de METex14 são uma causa da sua ativação oncogénica.

Mecanismo de ação

• Inibição de MET: o tepotinib bloqueia a fosforilação de MET e a sinalização a jusante dependente de MET, incluindo as vias PI3K/Akt e MAPK/ERK, de forma dependente da dose. Em estudos laboratoriais, inibiu a proliferação, o crescimento independente de ancoragem e a migração de células tumorais dependentes de MET, com uma CI50 média de cerca de 1,7 nmol/l.
• Atividade antitumoral: pronunciada nos tumores com ativação oncogénica de MET, como as alterações de skipping de METex14.
• Eletrofisiologia cardíaca: observou-se um aumento do intervalo QTc dependente da concentração. À dose recomendada, não foi detetado um grande aumento médio (superior a 20 ms) em doentes com tumores sólidos; o efeito com exposições mais elevadas não foi avaliado.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade absoluta média é de 71,6 % (dose única de 450 mg, após uma refeição), com um tempo mediano até ao pico de 8 horas (intervalo de 6–12 horas). Uma refeição rica em gordura e calorias aumentou a AUC cerca de 1,6 vezes e a Cmax 2 vezes, razão pela qual os comprimidos são tomados com alimentos. A exposição é aproximadamente proporcional à dose até 450 mg e inalterada ao longo do tempo; com a administração diária, a acumulação é de cerca de 2,5 vezes para a Cmax e de 3,3 vezes para a AUC0–24h.
• Distribuição: 98 % ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição após uma dose intravenosa de marcador foi de 574 l.
• Metabolismo: o metabolismo é uma via importante de eliminação, mas nenhuma via individual representa mais de 25 % da mesma. Foi identificado um metabolito circulante principal (MSC2571109A), que contribui apenas minimamente para a eficácia.
• Eliminação: após uma dose oral radiomarcada, cerca de 78 % foi recuperada nas fezes, e a excreção urinária é reduzida. A excreção biliar é uma via importante; o tepotinib inalterado representou 45 % (fezes) e 7 % (urina) da radioatividade. A depuração total após administração intravenosa foi de 12,8 l/h e a semivida efetiva é de cerca de 32 horas.
• Populações especiais: a idade (18–89 anos), a raça, o sexo e o peso corporal não tiveram um efeito clinicamente relevante. A exposição não se alterou de forma relevante no compromisso renal ligeiro ou moderado; o compromisso renal grave não foi estudado. No compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), a exposição foi semelhante à dos indivíduos saudáveis; no compromisso moderado (Child-Pugh B), a AUC total foi 13 % inferior e a Cmax 29 % inferior, enquanto a AUC não ligada foi 13 % (ligeiro) e 24 % (moderado) superior. O compromisso hepático grave (Child-Pugh C) não foi estudado.
• Transportadores in vitro: o tepotinib ou o seu metabolito principal inibe a P-gp, a BCRP, OCT1 e 2 e MATE1 e 2 a concentrações clinicamente relevantes, o que fundamenta as indicações sobre interações que figuram abaixo.

• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado: em monoterapia em doentes adultos com CPCNP avançado com alterações que conduzem ao skipping do exão 14 do gene do fator de transição mesenquimal-epitelial (METex14), que necessitam de terapêutica sistémica após tratamento prévio com imunoterapia e/ou quimioterapia à base de platina.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes (20 % ou mais dos 313 doentes tratados na indicação-alvo) são edema (81,5 %, principalmente edema periférico, com 72,5 %), hipoalbuminemia (32,9 %), náuseas (31,0 %), aumento da creatinina (29,1 %) e diarreia (28,8 %). As reações graves mais frequentes são edema periférico (3,2 %), edema generalizado (1,9 %) e doença pulmonar intersticial (1,0 %). As reações conduziram à descontinuação permanente em 14,7 % dos doentes, à descontinuação temporária em 43,1 % e à redução da dose em 33,5 %. As frequências dos parâmetros laboratoriais baseiam-se num agravamento de, pelo menos, um grau em relação ao valor inicial.

Muito frequentes (≥1/10): edema (incluindo edema periférico, edema generalizado, edema genital e facial; de grau 3 ou superior em 15,7 %); albumina diminuída (78,6 %, achado laboratorial); creatinina aumentada (58,8 %); fosfatase alcalina aumentada (50,8 %), alanina aminotransferase aumentada (48,9 %) e aspartato aminotransferase aumentada (39,3 %); náuseas (31,0 %), diarreia (28,8 %), vómitos (14,4 %); amilase aumentada (24,0 %) e lipase aumentada (20,4 %), assintomáticas e não associadas a pancreatite.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): prolongamento do intervalo QT (2,6 %); reações semelhantes a doença pulmonar intersticial, incluindo doença pulmonar intersticial, pneumonite e insuficiência respiratória aguda (2,6 %).

A tabela do RCM não inclui outras reações nas categorias pouco frequentes, raras ou desconhecido.

A doença pulmonar intersticial ou as reações semelhantes à DPI ocorreram em 8 doentes, graves em 4 e fatais em 1, com um início mediano de 9,4 semanas. O edema surgiu após uma mediana de 9,1 semanas e persistiu com frequência; conduziu à descontinuação permanente em 8 % dos doentes, à descontinuação temporária em 28,4 % e à redução da dose em 21,7 %. Pensa-se que o aumento da creatinina se deva principalmente à inibição da secreção tubular renal. Os aumentos das enzimas hepáticas foram na sua maioria reversíveis, e os aumentos da fosfatase alcalina não foram associados a colestase. Os acontecimentos graves relacionados com o tratamento foram mais frequentes em doentes com 75 anos ou mais do que naqueles com menos de 65 anos.

• Indutores potentes do CYP e da P-gp: a carbamazepina diminuiu a AUC do tepotinib em 35 % e a Cmax em 11 %; tal não é clinicamente relevante.
• Inibidores potentes do CYP3A e da P-gp: o itraconazol aumentou a AUC do tepotinib em 22 % sem alteração da Cmax, uma interação fraca que não é clinicamente relevante. Não se espera que os inibidores do CYP3A e da P-gp influenciem a exposição ao tepotinib.
• Agentes redutores da acidez: o omeprazol (administrado com alimentos) não teve um efeito clinicamente relevante no tepotinib nem nos seus metabolitos.
• Substratos da P-gp: o tepotinib inibe a P-gp. Aumentou a AUC do dabigatrano etexilato em cerca de 50 % e a Cmax em cerca de 40 %, pelo que pode ser necessário ajustar a dose de dabigatrano etexilato. Deve ter-se precaução e vigiar as reações adversas com outros substratos da P-gp de margem terapêutica estreita, como a digoxina, o aliscireno, o everolímus e o sirolímus.
• Substratos da BCRP: o tepotinib pode inibir a BCRP in vitro. Devem vigiar-se as reações adversas de substratos sensíveis, como a rosuvastatina, o metotrexato e o topotecano.
• Substratos de OCT e MATE: o tepotinib ou o seu metabolito pode alterar a exposição a substratos de OCT1/2 e MATE1/2. O exemplo clinicamente mais relevante é a metformina, cujos efeitos clínicos devem ser monitorizados.
• Substratos do CYP3A4: a administração repetida de tepotinib não teve um efeito clinicamente relevante num substrato sensível do CYP3A4.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o tepotinib reduz a eficácia dos contracetivos hormonais de ação sistémica, pelo que deve ser adicionado um método de barreira durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: recomenda-se monitorização em doentes que tomam medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc.
• Alimentos: tomar com alimentos, o que melhora a absorção.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Antes de o iniciar, a presença de alterações de skipping de METex14 tem de ser confirmada por um método de teste validado. Os comprimidos são tomados com alimentos e engolidos inteiros para que seja administrada a dose completa.

Dose recomendada

• 450 mg (2 comprimidos de 225 mg) uma vez por dia, enquanto se observar benefício clínico.

Modificação da dose por reações adversas

A dose reduzida recomendada é de 225 mg (1 comprimido) por dia.

• Doença pulmonar intersticial (de qualquer grau): suspender em caso de suspeita; descontinuar definitivamente se confirmada.
• ALT e/ou AST mais de 5 e até 20 vezes o limite superior do normal (LSN), sem bilirrubina aumentada: suspender até à recuperação para o valor inicial. Se tal demorar 7 dias ou menos, retomar com a mesma dose; caso contrário, retomar com a dose reduzida.
• ALT e/ou AST mais de 20 vezes o LSN: descontinuar definitivamente.
• ALT e/ou AST mais de 3 vezes o LSN com bilirrubina total mais de 2 vezes o LSN (sem colestase ou hemólise): descontinuar definitivamente.
• Outras reações adversas de grau 3 ou superior: reduzir para 225 mg até que a reação recupere para grau 2 ou inferior. Pode também considerar-se uma interrupção temporária de não mais de 21 dias.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (depuração da creatinina de 30 a 89 ml/min). O compromisso grave (inferior a 30 ml/min) não foi estudado e a utilização não é recomendada. As estimativas da função renal baseadas na creatinina devem ser interpretadas com precaução.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). O compromisso grave (Child-Pugh C) não foi estudado e a utilização não é recomendada.
• Idosos: sem ajuste a partir dos 65 anos.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Doentes que não conseguem engolir comprimidos

Dispersar os comprimidos, sem os esmagar, em 30 ml de água sem gás (nenhum outro líquido), agitar durante alguns minutos até se desfazerem em pequenos pedaços (não se dissolvem completamente) e engolir no prazo de 1 hora. Enxaguar o copo com mais 30 ml e bebê-los de imediato. Para uma sonda nasogástrica de, pelo menos, 8 French, dispersar da mesma forma, administrar os 30 ml no prazo de 1 hora seguindo as instruções do fabricante da sonda e enxaguar duas vezes com 30 ml de cada vez.

Dose esquecida

Uma dose diária esquecida pode ser tomada assim que se lembrar, no mesmo dia, a menos que a dose seguinte deva ser tomada nas 8 horas seguintes.

O estado de skipping de METex14 tem de ser confirmado

O tepotinib é utilizado apenas depois de a presença de alterações de skipping de METex14 ter sido confirmada por um método de teste validado. Podem ser utilizadas amostras de tecido ou de plasma, e deve ser escolhido um teste bem validado e robusto para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos. Nos estudos clínicos, as alterações foram identificadas por sequenciação de nova geração do ARN ou do ADN de tecido tumoral ou do ADN livre circulante do plasma e, no Japão, também por um método de PCR com transcriptase reversa baseado em ARN em tecido fresco congelado.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

A DPI ou as reações semelhantes à DPI, incluindo pneumonite, ocorreram à dose recomendada e podem ser fatais. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares. Se se suspeitar de DPI, o tepotinib é suspenso e o doente é prontamente investigado para outro diagnóstico; tem de ser descontinuado definitivamente se a DPI for confirmada, e o doente tratado de forma adequada.

Enzimas hepáticas

A ALT, a AST e a bilirrubina devem ser medidas antes do início e, depois, conforme clinicamente indicado. Os aumentos de grau 3 ou superior (ALT e/ou AST acima de 5 vezes o LSN) exigem ajuste da dose ou descontinuação, conforme descrito acima.

Prolongamento do intervalo QTc

Foi notificado prolongamento do intervalo QTc num número limitado de doentes. Nos doentes em risco, incluindo os que apresentam perturbações eletrolíticas conhecidas ou tomam medicamentos que prolongam o intervalo QTc, recomenda-se monitorização (por exemplo, ECG e eletrólitos), conforme clinicamente indicado.

Interpretação das análises laboratoriais

O tepotinib ou o seu metabolito principal inibe os transportadores tubulares renais OCT2, MATE1 e MATE2. Dado que a creatinina é um substrato destes transportadores, um aumento da creatinina pode refletir uma redução da secreção tubular e não uma lesão renal. Se a creatinina aumentar, recomenda-se uma avaliação adicional da função renal para excluir compromisso renal.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Toxicidade embriofetal: o tepotinib pode causar danos fetais. Recomenda-se um teste de gravidez em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento. Não existem dados clínicos em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram teratogenicidade; não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição clínica da mulher exija tratamento, devendo o risco potencial para o feto ser explicado.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose, e as que utilizam contracetivos hormonais de ação sistémica devem adicionar um método de barreira. Os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção de barreira durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose.
• Amamentação: não existem dados sobre a secreção no leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: não estão disponíveis dados em seres humanos sobre o efeito do tepotinib na fertilidade. Em estudos de dose repetida em ratos e cães, não foram observadas alterações morfológicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos, exceto uma secreção reduzida nas vesículas seminais de ratos machos com exposições comparáveis à exposição clínica no ser humano.

Efeito sobre a condução

Tepmetko não influencia a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Tepmetko não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, em embalagens de 60 comprimidos revestidos por película.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), por prescrição de um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas, depois de as alterações de skipping de METex14 terem sido confirmadas por um teste validado. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que Tepmetko é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.