Tepotinib

Tepotinib ist ein hochselektiver, reversibler, ATP-kompetitiver niedermolekularer Typ-I-Inhibitor von MET. MET ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die Proliferation, Überleben, Invasion und Migration von Tumorzellen unterstützt; Veränderungen, die zum METex14-Skipping führen, sind eine Ursache ihrer onkogenen Aktivierung.

Wirkmechanismus

• MET-Hemmung: Tepotinib blockiert dosisabhängig die MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgeschaltete Signalübertragung, einschließlich der PI3K/Akt- und MAPK/ERK-Signalwege. In Laborstudien hemmte es die Proliferation, das verankerungsunabhängige Wachstum und die Migration MET-abhängiger Tumorzellen mit einer mittleren IC50 von etwa 1,7 nmol/l.
• Antitumorale Wirkung: ausgeprägt bei Tumoren mit onkogener MET-Aktivierung, etwa bei Veränderungen, die zum METex14-Skipping führen.
• Kardiale Elektrophysiologie: Es wurde ein konzentrationsabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls beobachtet. Bei der empfohlenen Dosis wurde bei Patienten mit soliden Tumoren kein großer mittlerer Anstieg (mehr als 20 ms) festgestellt; die Wirkung bei höheren Expositionen wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 71,6 % (Einzeldosis von 450 mg, nach einer Mahlzeit), bei einer medianen Zeit bis zum Spitzenwert von 8 Stunden (Bereich 6–12 Stunden). Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um etwa das 1,6-Fache und die Cmax um das 2-Fache, weshalb die Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Exposition ist bis 450 mg annähernd dosisproportional und über die Zeit unverändert; bei täglicher Gabe beträgt die Akkumulation etwa das 2,5-Fache für die Cmax und das 3,3-Fache für die AUC0–24h.
• Verteilung: zu 98 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Tracer-Dosis betrug 574 l.
• Metabolismus: Der Metabolismus ist ein wichtiger Eliminationsweg, aber kein einzelner Stoffwechselweg macht mehr als 25 % davon aus. Ein wesentlicher zirkulierender Metabolit (MSC2571109A) wurde identifiziert und trägt nur minimal zur Wirksamkeit bei.
• Elimination: Nach einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden etwa 78 % in den Fäzes wiedergefunden; die Ausscheidung über den Urin ist gering. Die biliäre Ausscheidung ist ein wichtiger Weg; unverändertes Tepotinib machte 45 % (Fäzes) und 7 % (Urin) der Radioaktivität aus. Die Gesamtclearance nach intravenöser Gabe betrug 12,8 l/h, und die effektive Halbwertszeit beträgt etwa 32 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter (18–89 Jahre), ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht hatten keinen klinisch relevanten Einfluss. Die Exposition veränderte sich bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich; eine schwere Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) war die Exposition ähnlich wie bei Gesunden; bei mittelschwerer Funktionsstörung (Child-Pugh B) war die Gesamt-AUC um 13 % und die Cmax um 29 % niedriger, während die AUC der ungebundenen Fraktion um 13 % (leicht) bzw. 24 % (mittelschwer) höher war. Eine schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht.
• Transporter in vitro: Tepotinib oder sein Hauptmetabolit hemmt P-gp, BCRP, OCT1 und 2 sowie MATE1 und 2 in klinisch relevanten Konzentrationen, was den nachstehenden Hinweisen zu Wechselwirkungen zugrunde liegt.

• Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Veränderungen, die zum Skipping von Exon 14 des Gens für den mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor (METex14) führen und die nach vorheriger Behandlung mit Immuntherapie und/oder platinbasierter Chemotherapie eine systemische Therapie benötigen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen (bei 20 % oder mehr von 313 in der Zielindikation behandelten Patienten) sind Ödeme (81,5 %, hauptsächlich periphere Ödeme mit 72,5 %), Hypoalbuminämie (32,9 %), Übelkeit (31,0 %), erhöhtes Kreatinin (29,1 %) und Diarrhö (28,8 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen sind periphere Ödeme (3,2 %), generalisierte Ödeme (1,9 %) und interstitielle Lungenerkrankung (1,0 %). Die Reaktionen führten bei 14,7 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen, bei 43,1 % zum vorübergehenden Absetzen und bei 33,5 % zu einer Dosisreduktion. Die Häufigkeiten für Laborparameter beruhen auf einer Verschlechterung um mindestens einen Grad gegenüber dem Ausgangswert.

Sehr häufig (≥1/10): Ödeme (darunter periphere Ödeme, generalisierte Ödeme sowie Genital- und Gesichtsödeme; Grad 3 oder höher bei 15,7 %); erniedrigtes Albumin (78,6 %, Laborbefund); erhöhtes Kreatinin (58,8 %); erhöhte alkalische Phosphatase (50,8 %), Alaninaminotransferase (48,9 %) und Aspartataminotransferase (39,3 %); Übelkeit (31,0 %), Diarrhö (28,8 %), Erbrechen (14,4 %); erhöhte Amylase (24,0 %) und Lipase (20,4 %), asymptomatisch und nicht mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): QT-Verlängerung (2,6 %); Reaktionen, die einer interstitiellen Lungenerkrankung ähneln, darunter interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis und akutes Atemversagen (2,6 %).

Die Tabelle der Fachinformation ordnet keine weiteren Reaktionen den Kategorien gelegentlich, selten oder nicht bekannt zu.

Eine interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-ähnliche Reaktionen traten bei 8 Patienten auf, davon 4 schwerwiegend und 1 tödlich, mit einem medianen Beginn nach 9,4 Wochen. Ödeme traten nach einer medianen Zeit von 9,1 Wochen auf und bestanden häufig fort; sie führten bei 8 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen, bei 28,4 % zum vorübergehenden Absetzen und bei 21,7 % zu einer Dosisreduktion. Der Anstieg des Kreatinins ist vermutlich hauptsächlich auf die Hemmung der renalen tubulären Sekretion zurückzuführen. Anstiege der Leberenzyme waren überwiegend reversibel, und Anstiege der alkalischen Phosphatase waren nicht mit einer Cholestase verbunden. Schwerwiegende behandlungsbedingte Ereignisse traten bei Patienten ab 75 Jahren häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren.

• Starke CYP- und P-gp-Induktoren: Carbamazepin senkte die AUC von Tepotinib um 35 % und die Cmax um 11 %; dies ist klinisch nicht relevant.
• Starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte die AUC von Tepotinib um 22 % ohne Veränderung der Cmax, eine schwache Wechselwirkung, die klinisch nicht relevant ist. Es ist nicht zu erwarten, dass CYP3A- und P-gp-Inhibitoren die Exposition gegenüber Tepotinib beeinflussen.
• Säurereduzierende Mittel: Omeprazol (zusammen mit einer Mahlzeit gegeben) hatte keine klinisch relevante Wirkung auf Tepotinib oder seine Metaboliten.
• P-gp-Substrate: Tepotinib hemmt P-gp. Es erhöhte die AUC von Dabigatranetexilat um etwa 50 % und die Cmax um etwa 40 %, sodass die Dosis von Dabigatranetexilat möglicherweise angepasst werden muss. Bei anderen P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite, wie Digoxin, Aliskiren, Everolimus und Sirolimus, ist Vorsicht geboten und eine Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich.
• BCRP-Substrate: Tepotinib kann BCRP in vitro hemmen. Bei empfindlichen Substraten wie Rosuvastatin, Methotrexat und Topotecan ist eine Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich.
• OCT- und MATE-Substrate: Tepotinib oder sein Metabolit kann die Exposition gegenüber Substraten von OCT1/2 und MATE1/2 verändern. Das klinisch relevanteste Beispiel ist Metformin, dessen klinische Wirkungen überwacht werden sollten.
• CYP3A4-Substrate: Die wiederholte Gabe von Tepotinib hatte keine klinisch relevante Wirkung auf ein empfindliches CYP3A4-Substrat.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Tepotinib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva verringert; daher sollte während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, wird eine Überwachung empfohlen.
• Nahrung: zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen, was die Resorption verbessert.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Vor Behandlungsbeginn muss das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen durch eine validierte Testmethode bestätigt werden. Die Tabletten werden zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen und im Ganzen geschluckt, damit die volle Dosis gegeben wird.

Empfohlene Dosis

• 450 mg (2 Tabletten zu 225 mg) einmal täglich, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Die empfohlene reduzierte Dosis beträgt täglich 225 mg (1 Tablette).

• Interstitielle Lungenerkrankung (jeder Grad): bei Verdacht aussetzen; bei Bestätigung dauerhaft absetzen.
• ALT und/oder AST über dem 5-Fachen und bis zum 20-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (ULN), ohne erhöhtes Bilirubin: bis zur Rückkehr auf den Ausgangswert aussetzen. Dauert dies 7 Tage oder weniger, mit derselben Dosis fortfahren; andernfalls mit der reduzierten Dosis fortfahren.
• ALT und/oder AST über dem 20-Fachen der ULN: dauerhaft absetzen.
• ALT und/oder AST über dem 3-Fachen der ULN bei einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 2-Fachen der ULN (keine Cholestase oder Hämolyse): dauerhaft absetzen.
• Andere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher: auf 225 mg reduzieren, bis sich die Reaktion auf Grad 2 oder niedriger zurückgebildet hat. Eine vorübergehende Unterbrechung von höchstens 21 Tagen kann ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 89 ml/min). Eine schwere Funktionsstörung (unter 30 ml/min) wurde nicht untersucht, und eine Anwendung wird nicht empfohlen. Auf Kreatinin beruhende Schätzwerte der Nierenfunktion sind mit Vorsicht zu interpretieren.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Funktionsstörung. Eine schwere Funktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht, und eine Anwendung wird nicht empfohlen.
• Ältere Patienten: keine Anpassung ab 65 Jahren.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Patienten, die keine Tabletten schlucken können

Die Tabletten ohne Zerdrücken in 30 ml Wasser ohne Kohlensäure (keine andere Flüssigkeit) dispergieren, einige Minuten rühren, bis sie in kleine Stücke zerfallen (sie lösen sich nicht vollständig auf), und innerhalb von 1 Stunde schlucken. Das Glas mit weiteren 30 ml ausspülen und sofort trinken. Bei einer nasogastralen Sonde der Größe 8 French oder größer auf dieselbe Weise dispergieren, die 30 ml innerhalb von 1 Stunde nach den Anweisungen des Sondenherstellers verabreichen und zweimal mit je 30 ml nachspülen.

Vergessene Dosis

Eine vergessene tägliche Dosis kann noch am selben Tag eingenommen werden, sobald man sich daran erinnert, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb von 8 Stunden fällig.

Der METex14-Skipping-Status muss bestätigt werden

Tepotinib wird nur angewendet, nachdem das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen durch eine validierte Testmethode bestätigt wurde. Es können gewebe- oder plasmabasierte Proben verwendet werden, und es muss ein gut validierter, robuster Test gewählt werden, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. In den klinischen Studien wurden die Veränderungen durch Next-Generation-Sequencing von RNA oder DNA aus Tumorgewebe oder von zirkulierender zellfreier DNA aus Plasma identifiziert, in Japan außerdem durch eine RNA-basierte Reverse-Transkriptase-PCR-Methode an frisch gefrorenem Gewebe.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

ILD oder ILD-ähnliche Reaktionen, einschließlich Pneumonitis, sind bei der empfohlenen Dosis aufgetreten und können tödlich verlaufen. Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden. Bei Verdacht auf ILD wird Tepotinib ausgesetzt und der Patient umgehend auf eine andere Diagnose untersucht; bei bestätigter ILD muss es dauerhaft abgesetzt und der Patient angemessen behandelt werden.

Leberenzyme

ALT, AST und Bilirubin sollten vor Behandlungsbeginn und anschließend nach klinischer Indikation bestimmt werden. Anstiege vom Grad 3 oder höher (ALT und/oder AST über dem 5-Fachen der ULN) erfordern eine Dosisanpassung oder ein Absetzen wie oben beschrieben.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei einer begrenzten Zahl von Patienten wurde eine QTc-Verlängerung berichtet. Bei gefährdeten Patienten, einschließlich Patienten mit bekannten Elektrolytstörungen oder solchen, die Arzneimittel einnehmen, die das QTc-Intervall verlängern, wird eine Überwachung (zum Beispiel EKG und Elektrolyte) nach klinischer Indikation empfohlen.

Interpretation von Laborwerten

Tepotinib oder sein Hauptmetabolit hemmt die renalen tubulären Transporter OCT2, MATE1 und MATE2. Da Kreatinin ein Substrat dieser Transporter ist, kann ein Anstieg des Kreatinins eher eine verminderte tubuläre Sekretion als eine Nierenschädigung widerspiegeln. Steigt das Kreatinin an, wird eine weitere Abklärung der Nierenfunktion empfohlen, um eine Nierenfunktionsstörung auszuschließen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Embryo-fetale Toxizität: Tepotinib kann den Fetus schädigen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest empfohlen. Es liegen keine klinischen Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Teratogenität; es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung, und das mögliche Risiko für den Fetus sollte erläutert werden.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden, und Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode verwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Kontrazeption anwenden.
• Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übergang in die Muttermilch vor. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Wirkung von Tepotinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Veränderungen an den männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet, mit Ausnahme einer verminderten Sekretion in den Samenbläschen männlicher Ratten bei Expositionen, die der klinischen Exposition beim Menschen vergleichbar waren.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

Tepmetko hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Tepmetko-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Blisterpackungen aus Aluminium/PVC-PE-PVDC-PE-PVC in Packungen mit 60 Filmtabletten geliefert.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt, nachdem METex14-Skipping-Veränderungen durch einen validierten Test bestätigt wurden. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher wird Tepmetko auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.