Tepotinib

Tepotinib è un inibitore di MET a piccola molecola, di tipo I, altamente selettivo, reversibile e competitivo con l’ATP. MET è una tirosin-chinasi recettoriale che sostiene la proliferazione, la sopravvivenza, l’invasione e la migrazione delle cellule tumorali; le alterazioni che portano allo skipping di METex14 sono una causa della sua attivazione oncogenica.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di MET: tepotinib blocca la fosforilazione di MET e la segnalazione a valle MET-dipendente, comprese le vie PI3K/Akt e MAPK/ERK, in modo dose-dipendente. Negli studi di laboratorio ha inibito la proliferazione, la crescita indipendente dall’ancoraggio e la migrazione delle cellule tumorali MET-dipendenti, con una IC50 media di circa 1,7 nmol/l.
• Attività antitumorale: marcata nei tumori con attivazione oncogenica di MET, come le alterazioni che portano allo skipping di METex14.
• Elettrofisiologia cardiaca: è stato osservato un aumento dell’intervallo QTc dipendente dalla concentrazione. Alla dose raccomandata non è stato rilevato un ampio aumento medio (oltre 20 ms) nei pazienti con tumori solidi; l’effetto a esposizioni più elevate non è stato valutato.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità assoluta media è del 71,6% (dose singola da 450 mg, dopo un pasto), con un tempo mediano al picco di 8 ore (intervallo 6–12 ore). Un pasto ricco di grassi e calorie ha aumentato l’AUC di circa 1,6 volte e la Cmax di 2 volte, motivo per cui le compresse si assumono con il cibo. L’esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 450 mg e invariata nel tempo; con la somministrazione giornaliera l’accumulo è di circa 2,5 volte per la Cmax e 3,3 volte per l’AUC0–24h.
• Distribuzione: legato per il 98% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume di distribuzione dopo una dose endovenosa di tracciante è stato di 574 l.
• Metabolismo: il metabolismo è una via di eliminazione importante, ma nessuna singola via ne rappresenta più del 25%. È stato identificato un metabolita circolante principale (MSC2571109A), che contribuisce solo minimamente all’efficacia.
• Eliminazione: dopo una dose orale marcata radioattivamente, circa il 78% è stato recuperato nelle feci, e l’escrezione urinaria è modesta. L’escrezione biliare è una via importante; tepotinib immodificato rappresentava il 45% (feci) e il 7% (urine) della radioattività. La clearance totale dopo somministrazione endovenosa è stata di 12,8 l/h e l’emivita effettiva è di circa 32 ore.
• Popolazioni speciali: età (18–89 anni), etnia, sesso e peso corporeo non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante. L’esposizione non è cambiata in modo significativo nella compromissione renale lieve o moderata; la compromissione renale grave non è stata studiata. Nella compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) l’esposizione era simile a quella dei soggetti sani; nella compromissione moderata (Child-Pugh B) l’AUC totale era inferiore del 13% e la Cmax inferiore del 29%, mentre l’AUC della frazione non legata era superiore del 13% (lieve) e del 24% (moderata). La compromissione epatica grave (Child-Pugh C) non è stata studiata.
• Trasportatori in vitro: tepotinib o il suo metabolita principale inibisce P-gp, BCRP, OCT1 e 2 e MATE1 e 2 a concentrazioni clinicamente rilevanti, il che è alla base delle indicazioni sulle interazioni riportate di seguito.

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato: in monoterapia in pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato con alterazioni che portano allo skipping dell’esone 14 del gene del fattore di transizione mesenchimale-epiteliale (METex14), che necessitano di una terapia sistemica a seguito di un precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più comuni (20% o più dei 313 pazienti trattati nell’indicazione di riferimento) sono edema (81,5%, principalmente edema periferico, 72,5%), ipoalbuminemia (32,9%), nausea (31,0%), aumento della creatinina (29,1%) e diarrea (28,8%). Le reazioni gravi più comuni sono edema periferico (3,2%), edema generalizzato (1,9%) e malattia polmonare interstiziale (1,0%). Le reazioni hanno portato alla sospensione definitiva nel 14,7% dei pazienti, alla sospensione temporanea nel 43,1% e alla riduzione della dose nel 33,5%. Le frequenze dei parametri di laboratorio si basano su un peggioramento di almeno un grado rispetto al basale.

Molto comuni (≥1/10): edema (compresi edema periferico, edema generalizzato, edema genitale e del viso; di grado 3 o superiore nel 15,7%); albumina diminuita (78,6%, reperto di laboratorio); creatinina aumentata (58,8%); fosfatasi alcalina aumentata (50,8%), alanina aminotransferasi aumentata (48,9%) e aspartato aminotransferasi aumentata (39,3%); nausea (31,0%), diarrea (28,8%), vomito (14,4%); amilasi aumentata (24,0%) e lipasi aumentata (20,4%), asintomatiche e non correlate a pancreatite.

Comuni (≥1/100, <1/10): prolungamento del QT (2,6%); reazioni simili alla malattia polmonare interstiziale, tra cui malattia polmonare interstiziale, pneumonite e insufficienza respiratoria acuta (2,6%).

La tabella dell’RCP non colloca altre reazioni nelle categorie non comuni, rare o non nota.

La malattia polmonare interstiziale o le reazioni simili alla ILD si sono verificate in 8 pazienti, gravi in 4 e fatali in 1, con un esordio mediano di 9,4 settimane. L’edema è comparso dopo una mediana di 9,1 settimane e spesso è persistito; ha portato alla sospensione definitiva nell’8% dei pazienti, alla sospensione temporanea nel 28,4% e alla riduzione della dose nel 21,7%. Si ritiene che l’aumento della creatinina derivi principalmente dall’inibizione della secrezione tubulare renale. Gli aumenti degli enzimi epatici sono stati per lo più reversibili e gli aumenti della fosfatasi alcalina non erano associati a colestasi. Gli eventi gravi correlati al trattamento sono stati più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni.

• Forti induttori di CYP e P-gp: la carbamazepina ha ridotto l’AUC di tepotinib del 35% e la Cmax dell’11%; ciò non è clinicamente rilevante.
• Forti inibitori di CYP3A e P-gp: l’itraconazolo ha aumentato l’AUC di tepotinib del 22% senza variazioni della Cmax, un’interazione debole non clinicamente rilevante. Non si prevede che gli inibitori di CYP3A e P-gp influenzino l’esposizione a tepotinib.
• Agenti che riducono l’acidità: l’omeprazolo (somministrato con il cibo) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti su tepotinib o sui suoi metaboliti.
• Substrati di P-gp: tepotinib inibisce P-gp. Ha aumentato l’AUC di dabigatran etexilato di circa il 50% e la Cmax di circa il 40%, per cui può essere necessario aggiustare la dose di dabigatran etexilato. Si deve usare cautela e monitorare le reazioni avverse con altri substrati di P-gp a indice terapeutico ristretto, come digossina, aliskiren, everolimus e sirolimus.
• Substrati di BCRP: tepotinib può inibire BCRP in vitro. Monitorare le reazioni avverse dei substrati sensibili, come rosuvastatina, metotrexato e topotecan.
• Substrati di OCT e MATE: tepotinib o il suo metabolita può modificare l’esposizione ai substrati di OCT1/2 e MATE1/2. L’esempio clinicamente più rilevante è la metformina, di cui si devono monitorare gli effetti clinici.
• Substrati di CYP3A4: la somministrazione ripetuta di tepotinib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti su un substrato sensibile di CYP3A4.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se tepotinib riduca l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, pertanto deve essere aggiunto un metodo di barriera durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Medicinali che prolungano il QT: si raccomanda il monitoraggio nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc.
• Cibo: assumere con il cibo, che migliora l’assorbimento.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso delle terapie antitumorali. Prima di iniziarlo, la presenza di alterazioni che portano allo skipping di METex14 deve essere confermata con un metodo di test validato. Le compresse si assumono con il cibo e si deglutiscono intere in modo da somministrare la dose completa.

Dose raccomandata

• 450 mg (2 compresse da 225 mg) una volta al giorno, finché si osserva un beneficio clinico.

Modifica della dose per le reazioni avverse

La dose ridotta raccomandata è di 225 mg (1 compressa) al giorno.

• Malattia polmonare interstiziale (di qualsiasi grado): sospendere in caso di sospetto; interrompere definitivamente se confermata.
• ALT e/o AST superiori a 5 volte e fino a 20 volte il limite superiore della norma (ULN), senza aumento della bilirubina: sospendere fino al recupero dei valori basali. Se ciò richiede 7 giorni o meno, riprendere alla stessa dose; in caso contrario, riprendere alla dose ridotta.
• ALT e/o AST superiori a 20 volte l’ULN: interrompere definitivamente.
• ALT e/o AST superiori a 3 volte l’ULN con bilirubina totale superiore a 2 volte l’ULN (in assenza di colestasi o emolisi): interrompere definitivamente.
• Altre reazioni avverse di grado 3 o superiore: ridurre a 225 mg fino al recupero della reazione a un grado 2 o inferiore. Si può anche prendere in considerazione un’interruzione temporanea non superiore a 21 giorni.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min). La compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) non è stata studiata e l’uso non è raccomandato. Le stime della funzione renale basate sulla creatinina devono essere interpretate con cautela.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). La compromissione grave (Child-Pugh C) non è stata studiata e l’uso non è raccomandato.
• Anziani: nessun aggiustamento a partire da 65 anni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti che non riescono a deglutire le compresse

Disperdere le compresse, senza frantumarle, in 30 ml di acqua non gassata (nessun altro liquido), mescolare per qualche minuto fino a quando si riducono in piccoli pezzi (non si sciolgono completamente) e deglutire entro 1 ora. Sciacquare il bicchiere con altri 30 ml e berli subito. Per un sondino nasogastrico di almeno 8 French, disperdere allo stesso modo, somministrare i 30 ml entro 1 ora seguendo le istruzioni del produttore del sondino e sciacquare due volte con 30 ml ciascuna.

Dose dimenticata

Una dose giornaliera dimenticata può essere assunta non appena ci si ricorda, nello stesso giorno, a meno che la dose successiva non sia prevista entro 8 ore.

Deve essere confermato lo stato di skipping di METex14

Tepotinib è utilizzato solo dopo che la presenza di alterazioni che portano allo skipping di METex14 è stata confermata con un metodo di test validato. Possono essere utilizzati campioni di tessuto o di plasma e deve essere scelto un test ben validato e robusto per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi. Negli studi clinici le alterazioni sono state identificate mediante sequenziamento di nuova generazione dell’RNA o del DNA da tessuto tumorale o del DNA libero circolante da plasma e, in Giappone, anche con un metodo di PCR con trascrittasi inversa basato su RNA su tessuto fresco congelato.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

La ILD o le reazioni simili alla ILD, compresa la pneumonite, si sono verificate alla dose raccomandata e possono essere fatali. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari. Se si sospetta una ILD, tepotinib viene sospeso e il paziente viene prontamente sottoposto a indagini per un’altra diagnosi; deve essere interrotto definitivamente se la ILD è confermata e il paziente trattato in modo appropriato.

Enzimi epatici

ALT, AST e bilirubina devono essere misurate prima dell’inizio e successivamente come clinicamente indicato. Gli aumenti di grado 3 o superiore (ALT e/o AST superiori a 5 volte l’ULN) richiedono un aggiustamento della dose o l’interruzione, come indicato sopra.

Prolungamento dell’intervallo QTc

Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato segnalato in un numero limitato di pazienti. Nei pazienti a rischio, compresi quelli con note alterazioni elettrolitiche o che assumono medicinali che prolungano l’intervallo QTc, si raccomanda il monitoraggio (ad esempio ECG ed elettroliti) come clinicamente indicato.

Interpretazione degli esami di laboratorio

Tepotinib o il suo metabolita principale inibisce i trasportatori tubulari renali OCT2, MATE1 e MATE2. Poiché la creatinina è un substrato di questi trasportatori, un aumento della creatinina può riflettere una ridotta secrezione tubulare piuttosto che un danno renale. Se la creatinina aumenta, si raccomanda un’ulteriore valutazione della funzione renale per escludere una compromissione renale.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Tossicità embriofetale: tepotinib può causare danni al feto. Si raccomanda un test di gravidanza nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento. Non esistono dati clinici in donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato teratogenicità; non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione clinica della donna richieda il trattamento e il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose, e quelle che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono aggiungere un metodo di barriera. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Allattamento: non vi sono dati sulla secrezione nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono disponibili dati nell’uomo sull’effetto di tepotinib sulla fertilità. Negli studi a dosi ripetute nei ratti e nei cani non sono state osservate alterazioni morfologiche negli organi riproduttivi maschili o femminili, a eccezione di una ridotta secrezione nelle vescicole seminali dei ratti maschi a esposizioni paragonabili all’esposizione clinica nell’uomo.

Effetti sulla guida

Tepmetko non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Tepmetko non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, in confezioni da 60 compresse rivestite con film.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto nell’uso delle terapie antitumorali, una volta che le alterazioni che portano allo skipping di METex14 siano state confermate da un test validato. Le compresse si assumono a domicilio, pertanto Tepmetko viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.