Tépotinib

Le tépotinib est un inhibiteur de MET à petite molécule, de type I, hautement sélectif, réversible et compétitif de l’ATP. MET est une tyrosine kinase réceptrice qui soutient la prolifération, la survie, l’invasion et la migration des cellules tumorales ; les altérations conduisant à un saut de METex14 sont l’une des causes de son activation oncogène.

Mécanisme d’action

• Inhibition de MET : le tépotinib bloque la phosphorylation de MET et la signalisation en aval dépendante de MET, y compris les voies PI3K/Akt et MAPK/ERK, de manière dose-dépendante. Dans les études de laboratoire, il a inhibé la prolifération, la croissance indépendante de l’ancrage et la migration des cellules tumorales dépendantes de MET, avec une CI50 moyenne d’environ 1,7 nmol/l.
• Activité antitumorale : marquée dans les tumeurs présentant une activation oncogène de MET, telles que les altérations conduisant à un saut de METex14.
• Électrophysiologie cardiaque : une augmentation de l’intervalle QTc dépendante de la concentration a été observée. À la dose recommandée, aucune augmentation moyenne importante (de plus de 20 ms) n’a été détectée chez les patients atteints de tumeurs solides ; l’effet à des expositions plus élevées n’a pas été évalué.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité absolue moyenne est de 71,6 % (dose unique de 450 mg, après un repas), avec un délai médian d’obtention du pic de 8 heures (intervalle de 6–12 heures). Un repas riche en graisses et en calories a augmenté l’ASC d’environ 1,6 fois et la Cmax de 2 fois, ce qui explique pourquoi les comprimés sont pris au cours d’un repas. L’exposition est à peu près proportionnelle à la dose jusqu’à 450 mg et inchangée au cours du temps ; avec une administration quotidienne, l’accumulation est d’environ 2,5 fois pour la Cmax et de 3,3 fois pour l’ASC0–24h.
• Distribution : liaison de 98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution après une dose intraveineuse de traceur était de 574 l.
• Métabolisme : le métabolisme est une voie d’élimination majeure, mais aucune voie individuelle n’en représente plus de 25 %. Un métabolite circulant majeur (MSC2571109A) a été identifié et ne contribue que de façon minime à l’efficacité.
• Élimination : après une dose orale radiomarquée, environ 78 % ont été retrouvés dans les fèces, et l’excrétion urinaire est faible. L’excrétion biliaire est une voie majeure ; le tépotinib inchangé représentait 45 % (fèces) et 7 % (urines) de la radioactivité. La clairance totale après administration intraveineuse était de 12,8 l/h et la demi-vie effective est d’environ 32 heures.
• Populations particulières : l’âge (18–89 ans), l’origine ethnique, le sexe et le poids corporel n’avaient pas d’effet cliniquement pertinent. L’exposition n’a pas changé de façon notable en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée ; l’insuffisance rénale sévère n’a pas été étudiée. En cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l’exposition était similaire à celle des sujets sains ; en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B), l’ASC totale était inférieure de 13 % et la Cmax inférieure de 29 %, alors que l’ASC de la fraction libre était supérieure de 13 % (légère) et de 24 % (modérée). L’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée.
• Transporteurs in vitro : le tépotinib ou son métabolite principal inhibe la P-gp, la BCRP, OCT1 et 2 et MATE1 et 2 à des concentrations cliniquement pertinentes, ce qui sous-tend les recommandations d’interaction ci-dessous.

• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé : en monothérapie chez les patients adultes atteints d’un CBNPC avancé présentant des altérations conduisant à un saut de l’exon 14 du gène du facteur de transition mésenchymato-épithéliale (METex14), qui nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou chimiothérapie à base de platine.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus des 313 patients traités dans l’indication cible) sont l’œdème (81,5 %, principalement l’œdème périphérique à 72,5 %), l’hypoalbuminémie (32,9 %), les nausées (31,0 %), l’augmentation de la créatinine (29,1 %) et la diarrhée (28,8 %). Les réactions graves les plus fréquentes sont l’œdème périphérique (3,2 %), l’œdème généralisé (1,9 %) et la pneumopathie interstitielle diffuse (1,0 %). Les réactions ont entraîné un arrêt définitif chez 14,7 % des patients, un arrêt temporaire chez 43,1 % et une réduction de la dose chez 33,5 %. Les fréquences des paramètres biologiques reposent sur une aggravation d’au moins un grade par rapport à l’état initial.

Très fréquents (≥1/10) : œdème (dont œdème périphérique, œdème généralisé, œdème génital et facial ; de grade 3 ou supérieur chez 15,7 %) ; diminution de l’albumine (78,6 %, anomalie biologique) ; augmentation de la créatinine (58,8 %) ; augmentation des phosphatases alcalines (50,8 %), de l’alanine aminotransférase (48,9 %) et de l’aspartate aminotransférase (39,3 %) ; nausées (31,0 %), diarrhée (28,8 %), vomissements (14,4 %) ; augmentation de l’amylase (24,0 %) et de la lipase (20,4 %), asymptomatique et non liée à une pancréatite.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : allongement de l’intervalle QT (2,6 %) ; réactions de type pneumopathie interstitielle diffuse, y compris pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire et insuffisance respiratoire aiguë (2,6 %).

Le tableau du RCP ne range aucune autre réaction dans les catégories des effets peu fréquents, rares ou de fréquence indéterminée.

Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des réactions de type PID sont survenues chez 8 patients, graves chez 4 et fatales chez 1, avec un délai médian d’apparition de 9,4 semaines. L’œdème est apparu après un délai médian de 9,1 semaines et a souvent persisté ; il a entraîné un arrêt définitif chez 8 % des patients, un arrêt temporaire chez 28,4 % et une réduction de la dose chez 21,7 %. On pense que l’augmentation de la créatinine provient principalement de l’inhibition de la sécrétion tubulaire rénale. Les augmentations des enzymes hépatiques étaient le plus souvent réversibles, et les augmentations des phosphatases alcalines n’étaient pas associées à une cholestase. Les événements graves liés au traitement étaient plus fréquents chez les patients âgés de 75 ans ou plus que chez ceux de moins de 65 ans.

• Inducteurs puissants du CYP et de la P-gp : la carbamazépine a diminué l’ASC du tépotinib de 35 % et la Cmax de 11 % ; cela n’est pas cliniquement pertinent.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp : l’itraconazole a augmenté l’ASC du tépotinib de 22 % sans modification de la Cmax, une interaction faible, non cliniquement pertinente. Les inhibiteurs du CYP3A et de la P-gp ne devraient pas influencer l’exposition au tépotinib.
• Agents réduisant l’acidité : l’oméprazole (pris pendant un repas) n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur le tépotinib ni sur ses métabolites.
• Substrats de la P-gp : le tépotinib inhibe la P-gp. Il a augmenté l’ASC du dabigatran étexilate d’environ 50 % et la Cmax d’environ 40 %, de sorte que la dose de dabigatran étexilate peut devoir être ajustée. La prudence est de mise et une surveillance des effets indésirables est nécessaire avec d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine, l’aliskirène, l’évérolimus et le sirolimus.
• Substrats de la BCRP : le tépotinib peut inhiber la BCRP in vitro. Il convient de surveiller les effets indésirables des substrats sensibles tels que la rosuvastatine, le méthotrexate et le topotécan.
• Substrats d’OCT et de MATE : le tépotinib ou son métabolite peut modifier l’exposition aux substrats d’OCT1/2 et de MATE1/2. L’exemple le plus pertinent sur le plan clinique est la metformine, dont les effets cliniques doivent être surveillés.
• Substrats du CYP3A4 : l’administration répétée de tépotinib n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur un substrat sensible du CYP3A4.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si le tépotinib réduit l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique ; une méthode de barrière doit donc être ajoutée pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : une surveillance est recommandée chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc.
• Aliments : à prendre pendant un repas, ce qui améliore l’absorption.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Avant de le commencer, la présence d’altérations conduisant à un saut de METex14 doit être confirmée par une méthode de test validée. Les comprimés sont pris au cours d’un repas et avalés entiers afin que la dose complète soit administrée.

Dose recommandée

• 450 mg (2 comprimés de 225 mg) une fois par jour, aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé.

Modification de la dose en cas d’effets indésirables

La dose réduite recommandée est de 225 mg (1 comprimé) par jour.

• Pneumopathie interstitielle diffuse (de tout grade) : suspendre en cas de suspicion ; arrêter définitivement en cas de confirmation.
• ALAT et/ou ASAT supérieures à 5 fois et jusqu’à 20 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans élévation de la bilirubine : suspendre jusqu’au retour à l’état initial. Si cela prend 7 jours ou moins, reprendre à la même dose ; sinon, reprendre à la dose réduite.
• ALAT et/ou ASAT supérieures à 20 fois la LSN : arrêter définitivement.
• ALAT et/ou ASAT supérieures à 3 fois la LSN avec une bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN (sans cholestase ni hémolyse) : arrêter définitivement.
• Autres effets indésirables de grade 3 ou supérieur : réduire à 225 mg jusqu’à ce que la réaction revienne au grade 2 ou inférieur. Une interruption temporaire de 21 jours au maximum peut également être envisagée.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 89 ml/min). L’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min) n’a pas été étudiée, et l’utilisation n’est pas recommandée. Les estimations de la fonction rénale fondées sur la créatinine doivent être interprétées avec prudence.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). L’insuffisance sévère (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée, et l’utilisation n’est pas recommandée.
• Sujets âgés : aucun ajustement à partir de 65 ans.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Patients incapables d’avaler les comprimés

Disperser les comprimés, sans les écraser, dans 30 ml d’eau non gazeuse (aucun autre liquide), remuer pendant quelques minutes jusqu’à ce qu’ils se désagrègent en petits morceaux (ils ne se dissolvent pas complètement) et avaler dans un délai de 1 heure. Rincer le verre avec 30 ml supplémentaires et les boire aussitôt. Pour une sonde nasogastrique d’au moins 8 French, disperser de la même manière, administrer les 30 ml dans un délai de 1 heure en suivant les instructions du fabricant de la sonde, et rincer deux fois avec 30 ml à chaque fois.

Dose oubliée

Une dose quotidienne oubliée peut être prise dès qu’on s’en souvient le même jour, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 8 heures.

Le statut de saut de METex14 doit être confirmé

Le tépotinib n’est utilisé qu’après confirmation de la présence d’altérations conduisant à un saut de METex14 par une méthode de test validée. Des échantillons tissulaires ou plasmatiques peuvent être utilisés, et un test robuste et bien validé doit être choisi afin d’éviter des résultats faussement négatifs ou faussement positifs. Dans les études cliniques, les altérations ont été identifiées par séquençage de nouvelle génération de l’ARN ou de l’ADN du tissu tumoral ou de l’ADN libre circulant dans le plasma et, au Japon, également par une méthode de PCR avec transcriptase inverse à partir d’ARN sur tissu frais congelé.

Pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie inflammatoire

Les PID ou réactions de type PID, y compris la pneumopathie inflammatoire, sont survenues à la dose recommandée et peuvent être fatales. Les patients doivent être surveillés afin de détecter des symptômes pulmonaires. En cas de suspicion de PID, le tépotinib est suspendu et le patient est rapidement exploré pour rechercher un autre diagnostic ; il doit être arrêté définitivement si la PID est confirmée, et le patient traité de manière appropriée.

Enzymes hépatiques

L’ALAT, l’ASAT et la bilirubine doivent être mesurées avant le début du traitement, puis selon les indications cliniques. Les augmentations de grade 3 ou supérieur (ALAT et/ou ASAT supérieures à 5 fois la LSN) nécessitent un ajustement de la dose ou un arrêt, comme indiqué ci-dessus.

Allongement de l’intervalle QTc

Un allongement de l’intervalle QTc a été rapporté chez un nombre limité de patients. Chez les patients à risque, y compris ceux présentant des troubles électrolytiques connus ou prenant des médicaments qui allongent l’intervalle QTc, une surveillance (par exemple ECG et électrolytes) est recommandée selon les indications cliniques.

Interprétation des examens biologiques

Le tépotinib ou son métabolite principal inhibe les transporteurs tubulaires rénaux OCT2, MATE1 et MATE2. La créatinine étant un substrat de ces transporteurs, une augmentation de la créatinine peut refléter une diminution de la sécrétion tubulaire plutôt qu’une atteinte rénale. Si la créatinine augmente, une évaluation plus poussée de la fonction rénale est recommandée afin d’exclure une insuffisance rénale.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Toxicité embryo-fœtale : le tépotinib peut être nocif pour le fœtus. Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement. Il n’existe pas de données cliniques chez les femmes enceintes, et les études chez l’animal ont montré une tératogénicité ; il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement, et le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose, et celles qui utilisent des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent y ajouter une méthode de barrière. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception de type barrière pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Allaitement : il n’existe pas de données sur l’excrétion dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée chez l’être humain sur l’effet du tépotinib sur la fertilité n’est disponible. Dans les études à doses répétées chez le rat et le chien, aucune modification morphologique n’a été observée dans les organes reproducteurs mâles ou femelles, à l’exception d’une sécrétion réduite dans les vésicules séminales des rats mâles à des expositions comparables à l’exposition clinique chez l’être humain.

Effet sur la conduite

Tepmetko n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Tepmetko ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes en aluminium/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, en boîtes de 60 comprimés pelliculés.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur ordonnance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux, une fois les altérations conduisant à un saut de METex14 confirmées par un test validé. Les comprimés sont pris à domicile ; Tepmetko est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.