Tepotinib

Tepotinib es un inhibidor de MET de molécula pequeña, de tipo I, competitivo con el ATP, reversible y altamente selectivo. MET es una tirosina cinasa receptora que favorece la proliferación, la supervivencia, la invasión y la migración de las células tumorales; las alteraciones que conducen a la omisión de METex14 son una causa de su activación oncogénica.

Mecanismo de acción

• Inhibición de MET: tepotinib bloquea la fosforilación de MET y la señalización descendente dependiente de MET, incluidas las vías PI3K/Akt y MAPK/ERK, de forma dependiente de la dosis. En estudios de laboratorio inhibió la proliferación, el crecimiento independiente del anclaje y la migración de las células tumorales dependientes de MET, con una CI50 media de aproximadamente 1,7 nmol/l.
• Actividad antitumoral: marcada en los tumores con activación oncogénica de MET, como las alteraciones de omisión de METex14.
• Electrofisiología cardíaca: se observó un aumento del intervalo QTc dependiente de la concentración. A la dosis recomendada no se detectó un aumento medio grande (de más de 20 ms) en pacientes con tumores sólidos; no se ha evaluado el efecto con exposiciones más altas.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad absoluta media es del 71,6 % (dosis única de 450 mg, con alimentos), con una mediana del tiempo hasta el pico de 8 horas (intervalo de 6–12 horas). Una comida rica en grasas y calorías aumentó el AUC aproximadamente 1,6 veces y la Cmax 2 veces, por lo que los comprimidos se toman con alimentos. La exposición es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 450 mg y no cambia con el tiempo; con la administración diaria, la acumulación es de aproximadamente 2,5 veces para la Cmax y 3,3 veces para el AUC0–24h.
• Distribución: 98 % unido a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución tras una dosis intravenosa de trazador fue de 574 l.
• Metabolismo: el metabolismo es una vía importante de eliminación, pero ninguna vía individual representa más del 25 % de ella. Se ha identificado un metabolito circulante principal (MSC2571109A), que contribuye solo mínimamente a la eficacia.
• Eliminación: tras una dosis oral radiomarcada, aproximadamente el 78 % se recuperó en las heces, y la excreción urinaria es escasa. La excreción biliar es una vía importante; tepotinib inalterado representó el 45 % (heces) y el 7 % (orina) de la radiactividad. El aclaramiento total tras la administración intravenosa fue de 12,8 l/h y la semivida efectiva es de aproximadamente 32 horas.
• Poblaciones especiales: la edad (18–89 años), la raza, el sexo y el peso corporal no tuvieron un efecto clínicamente relevante. La exposición no cambió de forma relevante en la insuficiencia renal leve o moderada; la insuficiencia renal grave no se estudió. En la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) la exposición fue similar a la de los sujetos sanos; en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) el AUC total fue un 13 % menor y la Cmax un 29 % menor, mientras que el AUC libre fue un 13 % (leve) y un 24 % (moderada) mayor. La insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) no se estudió.
• Transportadores in vitro: tepotinib o su metabolito principal inhibe P-gp, BCRP, OCT1 y 2 y MATE1 y 2 a concentraciones clínicamente relevantes, lo que fundamenta las recomendaciones sobre interacciones que figuran a continuación.

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado: en monoterapia en pacientes adultos con CPNM avanzado con alteraciones que conducen a la omisión del exón 14 del gen del factor de transición mesenquimal-epitelial (METex14), que requieren tratamiento sistémico tras un tratamiento previo con inmunoterapia y/o quimioterapia basada en platino.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes (en el 20 % o más de los 313 pacientes tratados en la indicación objetivo) son edema (81,5 %, principalmente edema periférico, con un 72,5 %), hipoalbuminemia (32,9 %), náuseas (31,0 %), aumento de la creatinina (29,1 %) y diarrea (28,8 %). Las reacciones graves más frecuentes son edema periférico (3,2 %), edema generalizado (1,9 %) y enfermedad pulmonar intersticial (1,0 %). Las reacciones condujeron a la suspensión definitiva en el 14,7 % de los pacientes, a la suspensión temporal en el 43,1 % y a la reducción de la dosis en el 33,5 %. Las frecuencias de los parámetros de laboratorio se basan en un empeoramiento de al menos un grado respecto al valor basal.

Muy frecuentes (≥1/10): edema (incluidos edema periférico, edema generalizado y edema genital y facial; de grado 3 o superior en el 15,7 %); disminución de la albúmina (78,6 %, hallazgo de laboratorio); aumento de la creatinina (58,8 %); aumento de la fosfatasa alcalina (50,8 %), de la alanina aminotransferasa (48,9 %) y de la aspartato aminotransferasa (39,3 %); náuseas (31,0 %), diarrea (28,8 %), vómitos (14,4 %); aumento de la amilasa (24,0 %) y de la lipasa (20,4 %), asintomático y no relacionado con pancreatitis.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): prolongación del QT (2,6 %); reacciones similares a la enfermedad pulmonar intersticial, incluidas enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis e insuficiencia respiratoria aguda (2,6 %).

La tabla de la ficha técnica no incluye otras reacciones en las categorías de poco frecuentes, raras o frecuencia no conocida.

La enfermedad pulmonar intersticial o las reacciones similares a la EPI se produjeron en 8 pacientes, graves en 4 y mortales en 1, con una mediana de inicio de 9,4 semanas. El edema apareció tras una mediana de 9,1 semanas y con frecuencia persistió; condujo a la suspensión definitiva en el 8 % de los pacientes, a la suspensión temporal en el 28,4 % y a la reducción de la dosis en el 21,7 %. Se considera que el aumento de la creatinina se debe principalmente a la inhibición de la secreción tubular renal. Los aumentos de las enzimas hepáticas fueron en su mayoría reversibles, y los aumentos de la fosfatasa alcalina no se asociaron con colestasis. Los acontecimientos graves relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes de 75 años o más que en los menores de 65.

• Inductores potentes del CYP y de la P-gp: carbamazepina redujo el AUC de tepotinib en un 35 % y la Cmax en un 11 %; esto no es clínicamente relevante.
• Inhibidores potentes del CYP3A y de la P-gp: itraconazol aumentó el AUC de tepotinib en un 22 % sin cambios en la Cmax, una interacción débil que no es clínicamente relevante. No se espera que los inhibidores del CYP3A y de la P-gp influyan en la exposición a tepotinib.
• Agentes reductores de la acidez: omeprazol (administrado con alimentos) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre tepotinib ni sobre sus metabolitos.
• Sustratos de la P-gp: tepotinib inhibe la P-gp. Aumentó el AUC de dabigatrán etexilato en aproximadamente un 50 % y la Cmax en aproximadamente un 40 %, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de dabigatrán etexilato. Se debe tener precaución y vigilar la aparición de reacciones adversas con otros sustratos de la P-gp de índice terapéutico estrecho, como digoxina, aliskiren, everolimus y sirolimus.
• Sustratos de BCRP: tepotinib puede inhibir BCRP in vitro. Se debe vigilar la aparición de reacciones adversas con sustratos sensibles como rosuvastatina, metotrexato y topotecán.
• Sustratos de OCT y MATE: tepotinib o su metabolito pueden modificar la exposición a sustratos de OCT1/2 y MATE1/2. El ejemplo clínicamente más relevante es la metformina, cuyos efectos clínicos deben vigilarse.
• Sustratos del CYP3A4: la administración repetida de tepotinib no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre un sustrato sensible del CYP3A4.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si tepotinib reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por lo que debe añadirse un método de barrera durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: se recomienda la vigilancia en los pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc.
• Alimentos: tomar con alimentos, lo que mejora la absorción.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Antes de comenzar, la presencia de alteraciones de omisión de METex14 debe confirmarse mediante un método de prueba validado. Los comprimidos se toman con alimentos y se tragan enteros para administrar la dosis completa.

Dosis recomendada

• 450 mg (2 comprimidos de 225 mg) una vez al día, mientras se observe beneficio clínico.

Modificación de la dosis por reacciones adversas

La dosis reducida recomendada es de 225 mg (1 comprimido) al día.

• Enfermedad pulmonar intersticial (de cualquier grado): interrumpir si se sospecha; suspender definitivamente si se confirma.
• ALT y/o AST más de 5 veces y hasta 20 veces el límite superior de la normalidad (LSN), sin aumento de la bilirrubina: interrumpir hasta la recuperación del valor basal. Si esto tarda 7 días o menos, reanudar con la misma dosis; en caso contrario, reanudar con la dosis reducida.
• ALT y/o AST más de 20 veces el LSN: suspender definitivamente.
• ALT y/o AST más de 3 veces el LSN con bilirrubina total más de 2 veces el LSN (sin colestasis ni hemólisis): suspender definitivamente.
• Otras reacciones adversas de grado 3 o superior: reducir a 225 mg hasta que la reacción se recupere a grado 2 o inferior. También puede considerarse una interrupción temporal de no más de 21 días.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 89 ml/min). La insuficiencia grave (inferior a 30 ml/min) no se ha estudiado y no se recomienda el uso. Las estimaciones de la función renal basadas en la creatinina deben interpretarse con precaución.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). La insuficiencia grave (Child-Pugh C) no se ha estudiado y no se recomienda el uso.
• Ancianos: sin ajuste a partir de los 65 años.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Pacientes que no pueden tragar comprimidos

Dispersar los comprimidos, sin triturarlos, en 30 ml de agua sin gas (ningún otro líquido), remover durante unos minutos hasta que se rompan en trozos pequeños (no se disuelven por completo) y tragar en el plazo de 1 hora. Enjuagar el vaso con otros 30 ml y beberlo de inmediato. Para una sonda nasogástrica de al menos 8 French, dispersar de la misma manera, administrar los 30 ml en el plazo de 1 hora siguiendo las instrucciones del fabricante de la sonda y enjuagar dos veces con 30 ml cada vez.

Dosis omitida

Una dosis diaria omitida puede tomarse en cuanto se recuerde el mismo día, salvo que la siguiente dosis corresponda en un plazo de 8 horas.

Debe confirmarse el estado de omisión de METex14

Tepotinib se utiliza únicamente después de que se haya confirmado la presencia de alteraciones de omisión de METex14 mediante un método de prueba validado. Pueden utilizarse muestras de tejido o de plasma, y debe elegirse una prueba bien validada y robusta para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos. En los estudios clínicos, las alteraciones se identificaron mediante secuenciación de nueva generación de ARN o ADN de tejido tumoral o de ADN libre de células circulante en plasma y, en Japón, también mediante un método de PCR con transcriptasa inversa basado en ARN en tejido congelado fresco.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

La EPI o las reacciones similares a la EPI, incluida la neumonitis, se han producido a la dosis recomendada y pueden ser mortales. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen síntomas pulmonares. Si se sospecha EPI, se interrumpe tepotinib y se investiga con prontitud al paciente para descartar otro diagnóstico; debe suspenderse definitivamente si se confirma la EPI, y el paciente debe recibir el tratamiento adecuado.

Enzimas hepáticas

Deben medirse la ALT, la AST y la bilirrubina antes del inicio y después según esté clínicamente indicado. Los aumentos de grado 3 o superior (ALT y/o AST por encima de 5 veces el LSN) requieren un ajuste de la dosis o la suspensión, tal como se ha indicado anteriormente.

Prolongación del intervalo QTc

Se notificó prolongación del intervalo QTc en un número limitado de pacientes. En los pacientes de riesgo, incluidos los que presentan alteraciones electrolíticas conocidas o toman medicamentos que prolongan el intervalo QTc, se recomienda la vigilancia (por ejemplo, ECG y electrolitos) según esté clínicamente indicado.

Interpretación de las pruebas de laboratorio

Tepotinib o su metabolito principal inhibe los transportadores tubulares renales OCT2, MATE1 y MATE2. Dado que la creatinina es un sustrato de estos transportadores, un aumento de la creatinina puede reflejar una menor secreción tubular y no una lesión renal. Si la creatinina aumenta, se recomienda una evaluación adicional de la función renal para descartar una insuficiencia renal.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Toxicidad embriofetal: tepotinib puede causar daño fetal. Se recomienda realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento. No hay datos clínicos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron teratogenicidad; no debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento, y debe explicarse el posible riesgo para el feto.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis, y las que utilicen anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un método de barrera. Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Lactancia: no hay datos sobre su secreción en la leche materna. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no se dispone de datos en humanos sobre el efecto de tepotinib en la fertilidad. En estudios de dosis repetidas en ratas y perros no se observaron cambios morfológicos en los órganos reproductores masculinos ni femeninos, salvo una menor secreción en las vesículas seminales de ratas macho con exposiciones comparables a la exposición clínica en humanos.

Efecto sobre la conducción

Tepmetko no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos de Tepmetko no requieren ninguna condición especial de conservación. Se presentan en blísteres de aluminio/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, en envases de 60 comprimidos recubiertos con película.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), por receta de un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer, una vez confirmadas las alteraciones de omisión de METex14 mediante una prueba validada. Los comprimidos se toman en el domicilio, por lo que Tepmetko se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.