Тепотиніб

Тепотиніб — високоселективний оборотний АТФ-конкурентний низькомолекулярний інгібітор MET типу I. MET — рецепторна тирозинкіназа, що підтримує проліферацію, виживання, інвазію та міграцію пухлинних клітин; зміни, що призводять до пропуску METex14, — одна з причин її онкогенної активації.

Механізм дії

• Інгібування MET: тепотиніб дозозалежно блокує фосфорилювання MET і MET-залежну низхідну сигналізацію, включно з шляхами PI3K/Akt та MAPK/ERK. У лабораторних дослідженнях він пригнічував проліферацію, якірно-незалежний ріст і міграцію MET-залежних пухлинних клітин при середній IC50 близько 1,7 нмоль/л.
• Протипухлинна активність: виражена при пухлинах з онкогенною активацією MET, таких як зміни, що призводять до пропуску METex14.
• Електрофізіологія серця: спостерігалося концентраційно-залежне збільшення інтервалу QTc. При рекомендованій дозі у пацієнтів із солідними пухлинами не виявлено значного середнього збільшення (понад 20 мс); ефект при вищій експозиції не оцінювали.

Фармакокінетика

• Всмоктування: середня абсолютна біодоступність становить 71,6 % (одноразова доза 450 мг, після прийому їжі), медіана часу до досягнення піку — 8 годин (діапазон 6–12 годин). Жирна висококалорійна їжа підвищувала AUC приблизно в 1,6 раза, а Cmax — у 2 рази, тому таблетки приймають під час їжі. Експозиція приблизно пропорційна дозі до 450 мг і не змінюється з часом; при щоденному прийомі кумуляція становить близько 2,5 раза для Cmax і 3,3 раза для AUC0–24год.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми 98 %, головним чином з альбуміном і альфа-1-кислим глікопротеїном. Об’єм розподілу після внутрішньовенної індикаторної дози становив 574 л.
• Метаболізм: метаболізм — один з основних шляхів елімінації, але жоден окремий шлях не забезпечує понад 25 % її обсягу. Виявлено один основний циркулюючий метаболіт (MSC2571109A), який вносить лише мінімальний внесок в ефективність.
• Виведення: після прийому радіоактивно міченої дози всередину близько 78 % було виявлено в калі, виведення із сечею незначне. Виведення з жовчю — основний шлях; у незміненому вигляді тепотиніб становив 45 % (кал) і 7 % (сеча) радіоактивності. Загальний кліренс після внутрішньовенного введення становив 12,8 л/год, ефективний період напіввиведення — близько 32 годин.
• Особливі групи пацієнтів: вік (18–89 років), раса, стать і маса тіла не мали клінічно значущого впливу. Експозиція суттєво не змінювалася при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня; тяжке порушення функції нирок не вивчали. При порушенні функції печінки легкого ступеня (клас A за Чайлд-П’ю) експозиція була подібною до такої у здорових осіб; при порушенні помірного ступеня (клас B за Чайлд-П’ю) загальна AUC була нижчою на 13 %, а Cmax — на 29 %, тоді як AUC незв’язаної фракції була вищою на 13 % (легкий ступінь) і на 24 % (помірний ступінь). Тяжке порушення функції печінки (клас C за Чайлд-П’ю) не вивчали.
• Транспортери in vitro: тепотиніб або його основний метаболіт інгібує P-gp, BCRP, OCT1 і 2 та MATE1 і 2 у клінічно значущих концентраціях, що лежить в основі наведених нижче рекомендацій щодо взаємодій.

• Поширений недрібноклітинний рак легені (НДРЛ): як монотерапія у дорослих пацієнтів із поширеним НДРЛ зі змінами, що призводять до пропуску екзону 14 гена фактора мезенхімально-епітеліального переходу (METex14), яким потрібна системна терапія після попереднього лікування імунотерапією та/або хіміотерапією на основі платини.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші реакції (20 % і більше з 313 пацієнтів, які отримували лікування за цільовим показанням) — набряк (81,5 %, переважно периферичний набряк — 72,5 %), гіпоальбумінемія (32,9 %), нудота (31,0 %), підвищення креатиніну (29,1 %) та діарея (28,8 %). Найчастіші серйозні реакції — периферичний набряк (3,2 %), генералізований набряк (1,9 %) та інтерстиціальне захворювання легень (1,0 %). Реакції призвели до остаточного припинення лікування у 14,7 % пацієнтів, до тимчасового припинення — у 43,1 % та до зниження дози — у 33,5 %. Частоти для лабораторних показників засновані на погіршенні щонайменше на один ступінь порівняно з вихідним рівнем.

Дуже часті (≥1/10): набряк (зокрема периферичний набряк, генералізований набряк, набряк статевих органів і обличчя; 3-го ступеня або вище — у 15,7 %); зниження альбуміну (78,6 %, лабораторний показник); підвищення креатиніну (58,8 %); підвищення лужної фосфатази (50,8 %), аланінамінотрансферази (48,9 %) та аспартатамінотрансферази (39,3 %); нудота (31,0 %), діарея (28,8 %), блювання (14,4 %); підвищення амілази (24,0 %) та ліпази (20,4 %), безсимптомне й не пов’язане з панкреатитом.

Часті (≥1/100 до <1/10): подовження інтервалу QT (2,6 %); реакції, подібні до інтерстиціального захворювання легень, включно з інтерстиціальним захворюванням легень, пневмонітом і гострою дихальною недостатністю (2,6 %).

У таблиці SmPC жодні інші реакції не віднесено до категорій нечастих, рідкісних або з невідомою частотою.

Інтерстиціальне захворювання легень або реакції, подібні до ІЗЛ, виникли у 8 пацієнтів, у 4 випадках були серйозними, в 1 — з летальним наслідком; медіана часу до початку становила 9,4 тижня. Медіана часу до появи набряку становила 9,1 тижня; він часто зберігався та призвів до остаточного припинення лікування у 8 % пацієнтів, до тимчасового припинення — у 28,4 % та до зниження дози — у 21,7 %. Вважається, що підвищення креатиніну зумовлене переважно інгібуванням канальцевої секреції в нирках. Підвищення печінкових ферментів здебільшого було оборотним, а підвищення лужної фосфатази не було пов’язане з холестазом. Серйозні події, пов’язані з лікуванням, траплялися частіше у пацієнтів віком 75 років і старших, ніж у пацієнтів молодше 65 років.

• Сильні індуктори CYP та P-gp: карбамазепін знижував AUC тепотинібу на 35 %, а Cmax — на 11 %; це не має клінічного значення.
• Сильні інгібітори CYP3A та P-gp: ітраконазол підвищував AUC тепотинібу на 22 % без зміни Cmax — слабка взаємодія, що не має клінічного значення. Не очікується, що інгібітори CYP3A та P-gp впливатимуть на експозицію тепотинібу.
• Засоби, що знижують кислотність: омепразол (який приймали під час їжі) не чинив клінічно значущого впливу на тепотиніб та його метаболіти.
• Субстрати P-gp: тепотиніб інгібує P-gp. Він підвищував AUC дабігатрану етексилату приблизно на 50 %, а Cmax — приблизно на 40 %, тому може знадобитися корекція дози дабігатрану етексилату. Слід дотримуватися обережності та стежити за небажаними реакціями при застосуванні інших субстратів P-gp з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин, аліскірен, еверолімус і сиролімус.
• Субстрати BCRP: тепотиніб може інгібувати BCRP in vitro. Слід стежити за небажаними реакціями чутливих субстратів, таких як розувастатин, метотрексат і топотекан.
• Субстрати OCT і MATE: тепотиніб або його метаболіт може змінювати експозицію субстратів OCT1/2 та MATE1/2. Найбільш клінічно значущий приклад — метформін, клінічні ефекти якого слід контролювати.
• Субстрати CYP3A4: багаторазовий прийом тепотинібу не чинив клінічно значущого впливу на чутливий субстрат CYP3A4.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує тепотиніб ефективність гормональних контрацептивів системної дії, тому під час лікування та щонайменше протягом 1 тижня після останньої дози слід додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: у пацієнтів, які приймають лікарські засоби, про які відомо, що вони подовжують інтервал QTc, рекомендується спостереження.
• Їжа: приймати під час їжі, що покращує всмоктування.

Лікування має розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед його початком наявність змін, що призводять до пропуску METex14, необхідно підтвердити валідованим методом тестування. Таблетки приймають під час їжі та ковтають цілими, щоб була введена повна доза.

Рекомендована доза

• 450 мг (2 таблетки по 225 мг) один раз на добу — доти, доки спостерігається клінічна користь.

Корекція дози при небажаних реакціях

Рекомендована знижена доза становить 225 мг (1 таблетка) на добу.

• Інтерстиціальне захворювання легень (будь-якого ступеня): у разі підозри призупинити прийом; у разі підтвердження відмінити остаточно.
• АЛТ та/або АСТ більш ніж у 5 разів і до 20 разів вище верхньої межі норми (ВМН), без підвищення білірубіну: призупинити прийом до відновлення до вихідного рівня. Якщо це займає 7 днів або менше, відновити прийом у попередній дозі; в іншому разі відновити у зниженій дозі.
• АЛТ та/або АСТ більш ніж у 20 разів вище ВМН: відмінити остаточно.
• АЛТ та/або АСТ більш ніж у 3 рази вище ВМН при загальному білірубіні більш ніж у 2 рази вище ВМН (без холестазу або гемолізу): відмінити остаточно.
• Інші небажані реакції 3-го ступеня або вище: знизити дозу до 225 мг до відновлення реакції до 2-го ступеня або нижче. Також можна розглянути тимчасову перерву не більше 21 дня.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при порушенні легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну від 30 до 89 мл/хв). Тяжке порушення (нижче 30 мл/хв) не вивчали, застосування не рекомендоване. Оцінки функції нирок, засновані на креатиніні, слід інтерпретувати з обережністю.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при порушенні легкого (клас A за Чайлд-П’ю) або помірного (клас B за Чайлд-П’ю) ступеня. Тяжке порушення (клас C за Чайлд-П’ю) не вивчали, застосування не рекомендоване.
• Пацієнти літнього віку: корекція не потрібна у віці 65 років і старше.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Пацієнти, які не можуть ковтати таблетки

Таблетки, не подрібнюючи, диспергують у 30 мл негазованої води (інші рідини не використовують), перемішують протягом кількох хвилин до розпаду на дрібні частинки (повністю вони не розчиняються) та випивають протягом 1 години. Склянку ополіскують ще 30 мл води та одразу випивають її. У разі використання назогастрального зонда розміром не менше 8 French таблетки диспергують таким самим способом, 30 мл вводять протягом 1 години відповідно до інструкції виробника зонда та двічі промивають зонд по 30 мл.

Пропущена доза

Пропущену добову дозу можна прийняти, щойно про неї згадали, того самого дня, якщо тільки наступну дозу не потрібно приймати протягом 8 годин.

Необхідно підтвердити наявність пропуску METex14

Тепотиніб застосовують лише після того, як наявність змін, що призводять до пропуску METex14, підтверджено валідованим методом тестування. Можна використовувати зразки тканини або плазми, при цьому слід обрати добре валідований надійний тест, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів. У клінічних дослідженнях зміни виявляли за допомогою секвенування нового покоління РНК або ДНК із пухлинної тканини чи циркулюючої безклітинної ДНК із плазми, а в Японії — також за допомогою методу ПЛР зі зворотною транскрипцією на основі РНК на свіжозамороженій тканині.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

ІЗЛ або реакції, подібні до ІЗЛ, включно з пневмонітом, виникали при рекомендованій дозі та можуть призвести до смерті. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення легеневих симптомів. У разі підозри на ІЗЛ прийом тепотинібу призупиняють і негайно обстежують пацієнта для виключення іншого діагнозу; у разі підтвердження ІЗЛ препарат необхідно відмінити остаточно та призначити пацієнту відповідне лікування.

Печінкові ферменти

АЛТ, АСТ та білірубін слід визначати до початку лікування, а потім — за клінічними показаннями. Підвищення 3-го ступеня або вище (АЛТ та/або АСТ більш ніж у 5 разів вище ВМН) потребує корекції дози або відміни препарату, як зазначено вище.

Подовження інтервалу QTc

Подовження інтервалу QTc відзначалося у обмеженої кількості пацієнтів. У пацієнтів групи ризику, включно з особами з відомими порушеннями електролітного балансу або тими, хто приймає лікарські засоби, що подовжують інтервал QTc, рекомендується спостереження (наприклад, ЕКГ та електроліти) за клінічними показаннями.

Інтерпретація лабораторних тестів

Тепотиніб або його основний метаболіт інгібує ниркові канальцеві транспортери OCT2, MATE1 та MATE2. Оскільки креатинін є субстратом цих транспортерів, підвищення креатиніну може відображати зниження канальцевої секреції, а не ураження нирок. У разі підвищення креатиніну рекомендується додаткова оцінка функції нирок для виключення порушення функції нирок.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Ембріофетальна токсичність: тепотиніб може завдати шкоди плоду. Жінкам репродуктивного віку рекомендується тест на вагітність до початку лікування. Клінічних даних щодо застосування у вагітних жінок немає, дослідження на тваринах виявили тератогенність; його не слід застосовувати при вагітності, якщо клінічний стан жінки не потребує лікування, при цьому необхідно роз’яснити потенційний ризик для плода.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше протягом 1 тижня після останньої дози, а тим, хто використовує гормональні контрацептиви системної дії, слід додати бар’єрний метод. Пацієнтам чоловічої статі, партнерки яких здатні до дітонародження, слід застосовувати бар’єрну контрацепцію під час лікування та щонайменше протягом 1 тижня після останньої дози.
• Годування груддю: даних про виділення з грудним молоком немає. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на 1 тиждень після останньої дози.
• Фертильність: даних про вплив тепотинібу на фертильність у людини немає. У дослідженнях багаторазового введення на щурах і собаках морфологічних змін у чоловічих і жіночих репродуктивних органах не спостерігалося, за винятком зниження секреції в сім’яних міхурцях самців щурів при експозиціях, співставних із клінічною експозицією у людини.

Вплив на керування транспортними засобами

Tepmetko не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Tepmetko не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з алюмінію/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, в упаковках по 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії, після підтвердження змін, що призводять до пропуску METex14, валідованим тестом. Таблетки приймають удома, тому Tepmetko постачається пацієнту або в клініку, де його лікують, за рецептом.