Тепотиниб

Тепотиниб — высокоселективный обратимый АТФ-конкурентный низкомолекулярный ингибитор MET типа I. MET — рецепторная тирозинкиназа, поддерживающая пролиферацию, выживание, инвазию и миграцию опухолевых клеток; изменения, приводящие к пропуску METex14, — одна из причин её онкогенной активации.

Механизм действия

• Ингибирование MET: тепотиниб дозозависимо блокирует фосфорилирование MET и MET-зависимую нисходящую сигнализацию, включая пути PI3K/Akt и MAPK/ERK. В лабораторных исследованиях он подавлял пролиферацию, якорно-независимый рост и миграцию MET-зависимых опухолевых клеток при средней IC50 около 1,7 нмоль/л.
• Противоопухолевая активность: выражена при опухолях с онкогенной активацией MET, таких как изменения, приводящие к пропуску METex14.
• Электрофизиология сердца: наблюдалось концентрационно-зависимое увеличение интервала QTc. При рекомендованной дозе у пациентов с солидными опухолями не выявлено значительного среднего увеличения (более 20 мс); эффект при более высокой экспозиции не оценивали.

Фармакокинетика

• Всасывание: средняя абсолютная биодоступность составляет 71,6 % (однократная доза 450 мг, после приёма пищи), медиана времени до достижения пика — 8 часов (диапазон 6–12 часов). Жирная высококалорийная пища повышала AUC примерно в 1,6 раза, а Cmax — в 2 раза, поэтому таблетки принимают во время еды. Экспозиция примерно пропорциональна дозе до 450 мг и не изменяется со временем; при ежедневном приёме кумуляция составляет около 2,5 раза для Cmax и 3,3 раза для AUC0–24ч.
• Распределение: связывание с белками плазмы 98 %, главным образом с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объём распределения после внутривенной индикаторной дозы составил 574 л.
• Метаболизм: метаболизм — один из основных путей элиминации, но ни один отдельный путь не обеспечивает более 25 % её объёма. Выявлен один основной циркулирующий метаболит (MSC2571109A), вносящий лишь минимальный вклад в эффективность.
• Выведение: после приёма радиоактивно меченой дозы внутрь около 78 % было обнаружено в кале, выведение с мочой незначительно. Выведение с желчью — основной путь; в неизменённом виде тепотиниб составлял 45 % (кал) и 7 % (моча) радиоактивности. Общий клиренс после внутривенного введения составил 12,8 л/ч, эффективный период полувыведения — около 32 часов.
• Особые группы пациентов: возраст (18–89 лет), раса, пол и масса тела не оказывали клинически значимого влияния. Экспозиция существенно не изменялась при нарушении функции почек лёгкой или средней степени; тяжёлое нарушение функции почек не изучалось. При нарушении функции печени лёгкой степени (класс A по Чайлд-Пью) экспозиция была сходной с таковой у здоровых лиц; при нарушении средней степени (класс B по Чайлд-Пью) общая AUC была ниже на 13 %, а Cmax — на 29 %, тогда как AUC несвязанной фракции была выше на 13 % (лёгкая степень) и на 24 % (средняя степень). Тяжёлое нарушение функции печени (класс C по Чайлд-Пью) не изучалось.
• Транспортёры in vitro: тепотиниб или его основной метаболит ингибирует P-gp, BCRP, OCT1 и 2 и MATE1 и 2 в клинически значимых концентрациях, что лежит в основе приведённых ниже рекомендаций по взаимодействиям.

• Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): в качестве монотерапии у взрослых пациентов с распространённым НМРЛ с изменениями, приводящими к пропуску экзона 14 гена фактора мезенхимально-эпителиального перехода (METex14), которым требуется системная терапия после предшествующего лечения иммунотерапией и/или химиотерапией на основе платины.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые реакции (20 % и более из 313 пациентов, получавших лечение по целевому показанию) — отёк (81,5 %, преимущественно периферический отёк — 72,5 %), гипоальбуминемия (32,9 %), тошнота (31,0 %), повышение креатинина (29,1 %) и диарея (28,8 %). Наиболее частые серьёзные реакции — периферический отёк (3,2 %), генерализованный отёк (1,9 %) и интерстициальное заболевание лёгких (1,0 %). Реакции привели к окончательной отмене препарата у 14,7 % пациентов, к временной отмене — у 43,1 % и к снижению дозы — у 33,5 %. Частоты для лабораторных показателей основаны на ухудшении как минимум на одну степень по сравнению с исходным уровнем.

Очень частые (≥1/10): отёк (в том числе периферический отёк, генерализованный отёк, отёк половых органов и лица; 3-й степени или выше — у 15,7 %); снижение альбумина (78,6 %, лабораторный показатель); повышение креатинина (58,8 %); повышение щелочной фосфатазы (50,8 %), аланинаминотрансферазы (48,9 %) и аспартатаминотрансферазы (39,3 %); тошнота (31,0 %), диарея (28,8 %), рвота (14,4 %); повышение амилазы (24,0 %) и липазы (20,4 %), бессимптомное и не связанное с панкреатитом.

Частые (≥1/100 до <1/10): удлинение интервала QT (2,6 %); реакции, подобные интерстициальному заболеванию лёгких, включая интерстициальное заболевание лёгких, пневмонит и острую дыхательную недостаточность (2,6 %).

В таблице SmPC никакие другие реакции не отнесены к категориям нечастых, редких или с неизвестной частотой.

Интерстициальное заболевание лёгких или реакции, подобные ИЗЛ, развились у 8 пациентов, в 4 случаях были серьёзными и в 1 — с летальным исходом; медиана времени до начала составила 9,4 недели. Медиана времени до появления отёка составила 9,1 недели; он часто сохранялся и привёл к окончательной отмене препарата у 8 % пациентов, к временной отмене — у 28,4 % и к снижению дозы — у 21,7 %. Считается, что повышение креатинина обусловлено преимущественно ингибированием канальцевой секреции в почках. Повышение печёночных ферментов в большинстве случаев было обратимым, а повышение щелочной фосфатазы не было связано с холестазом. Серьёзные события, связанные с лечением, чаще возникали у пациентов в возрасте 75 лет и старше, чем у пациентов моложе 65 лет.

• Сильные индукторы CYP и P-gp: карбамазепин снижал AUC тепотиниба на 35 %, а Cmax — на 11 %; это не имеет клинического значения.
• Сильные ингибиторы CYP3A и P-gp: итраконазол повышал AUC тепотиниба на 22 % без изменения Cmax — слабое взаимодействие, не имеющее клинического значения. Ингибиторы CYP3A и P-gp, как ожидается, не влияют на экспозицию тепотиниба.
• Средства, снижающие кислотность: омепразол (принимаемый во время еды) не оказывал клинически значимого влияния на тепотиниб и его метаболиты.
• Субстраты P-gp: тепотиниб ингибирует P-gp. Он повышал AUC дабигатрана этексилата примерно на 50 %, а Cmax — примерно на 40 %, поэтому может потребоваться коррекция дозы дабигатрана этексилата. Следует соблюдать осторожность и наблюдать за нежелательными реакциями при применении других субстратов P-gp с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, алискирен, эверолимус и сиролимус.
• Субстраты BCRP: тепотиниб может ингибировать BCRP in vitro. Следует наблюдать за нежелательными реакциями чувствительных субстратов, таких как розувастатин, метотрексат и топотекан.
• Субстраты OCT и MATE: тепотиниб или его метаболит может изменять экспозицию субстратов OCT1/2 и MATE1/2. Наиболее клинически значимый пример — метформин, клинические эффекты которого следует контролировать.
• Субстраты CYP3A4: многократный приём тепотиниба не оказывал клинически значимого влияния на чувствительный субстрат CYP3A4.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли тепотиниб эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы следует дополнительно использовать барьерный метод.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: у пациентов, принимающих лекарственные средства, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc, рекомендуется наблюдение.
• Пища: принимать во время еды, что улучшает всасывание.

Лечение должно начинаться и проходить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Перед его началом наличие изменений, приводящих к пропуску METex14, необходимо подтвердить валидированным методом тестирования. Таблетки принимают во время еды и проглатывают целиком, чтобы была введена полная доза.

Рекомендуемая доза

• 450 мг (2 таблетки по 225 мг) один раз в сутки — до тех пор, пока наблюдается клиническая польза.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Рекомендуемая сниженная доза составляет 225 мг (1 таблетка) в сутки.

• Интерстициальное заболевание лёгких (любой степени): при подозрении приостановить приём; при подтверждении отменить окончательно.
• АЛТ и/или АСТ более чем в 5 раз и до 20 раз выше верхней границы нормы (ВГН), без повышения билирубина: приостановить приём до восстановления до исходного уровня. Если на это уходит 7 дней или меньше, возобновить приём в прежней дозе; в противном случае возобновить в сниженной дозе.
• АЛТ и/или АСТ более чем в 20 раз выше ВГН: отменить окончательно.
• АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза выше ВГН при общем билирубине более чем в 2 раза выше ВГН (без холестаза или гемолиза): отменить окончательно.
• Другие нежелательные реакции 3-й степени или выше: снизить дозу до 225 мг до восстановления реакции до 2-й степени или ниже. Также можно рассмотреть временный перерыв не более 21 дня.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при нарушении лёгкой или средней степени (клиренс креатинина от 30 до 89 мл/мин). Тяжёлое нарушение (ниже 30 мл/мин) не изучалось, применение не рекомендуется. Оценки функции почек, основанные на креатинине, следует интерпретировать с осторожностью.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при нарушении лёгкой (класс A по Чайлд-Пью) или средней (класс B по Чайлд-Пью) степени. Тяжёлое нарушение (класс C по Чайлд-Пью) не изучалось, применение не рекомендуется.
• Пожилые пациенты: коррекция не требуется в возрасте 65 лет и старше.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты, которые не могут проглотить таблетки

Таблетки, не измельчая, диспергируют в 30 мл негазированной воды (другие жидкости не используют), перемешивают в течение нескольких минут до распада на мелкие частицы (полностью они не растворяются) и выпивают в течение 1 часа. Стакан ополаскивают ещё 30 мл воды и сразу выпивают её. При использовании назогастрального зонда размером не менее 8 French таблетки диспергируют таким же образом, 30 мл вводят в течение 1 часа в соответствии с инструкцией производителя зонда и дважды промывают зонд по 30 мл.

Пропущенная доза

Пропущенную суточную дозу можно принять, как только о ней вспомнили, в тот же день, если только следующая доза не должна быть принята в течение 8 часов.

Необходимо подтвердить наличие пропуска METex14

Тепотиниб применяют только после того, как наличие изменений, приводящих к пропуску METex14, подтверждено валидированным методом тестирования. Можно использовать образцы ткани или плазмы, при этом следует выбрать хорошо валидированный надёжный тест, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов. В клинических исследованиях изменения выявляли с помощью секвенирования нового поколения РНК или ДНК из опухолевой ткани либо циркулирующей внеклеточной ДНК из плазмы, а в Японии — также методом ПЦР с обратной транскрипцией на основе РНК на свежезамороженной ткани.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

ИЗЛ или реакции, подобные ИЗЛ, включая пневмонит, возникали при рекомендованной дозе и могут привести к смерти. За пациентами следует наблюдать для выявления лёгочных симптомов. При подозрении на ИЗЛ приём тепотиниба приостанавливают и безотлагательно обследуют пациента для исключения другого диагноза; при подтверждении ИЗЛ препарат необходимо отменить окончательно и назначить пациенту соответствующее лечение.

Печёночные ферменты

АЛТ, АСТ и билирубин следует определять до начала лечения, а затем — по клиническим показаниям. Повышение 3-й степени или выше (АЛТ и/или АСТ более чем в 5 раз выше ВГН) требует коррекции дозы или отмены препарата, как указано выше.

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc отмечалось у ограниченного числа пациентов. У пациентов группы риска, включая лиц с известными нарушениями электролитного баланса или принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc, рекомендуется наблюдение (например, ЭКГ и электролиты) по клиническим показаниям.

Интерпретация лабораторных тестов

Тепотиниб или его основной метаболит ингибирует почечные канальцевые транспортёры OCT2, MATE1 и MATE2. Поскольку креатинин является субстратом этих транспортёров, повышение креатинина может отражать снижение канальцевой секреции, а не поражение почек. При повышении креатинина рекомендуется дополнительная оценка функции почек для исключения нарушения функции почек.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Эмбриофетальная токсичность: тепотиниб может причинить вред плоду. Женщинам с сохранённой детородной функцией рекомендуется тест на беременность до начала лечения. Клинических данных о применении у беременных женщин нет, исследования на животных показали тератогенность; его не следует применять при беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения, при этом необходимо разъяснить потенциальный риск для плода.
• Контрацепция: женщинам с сохранённой детородной функцией следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы, а тем, кто использует гормональные контрацептивы системного действия, следует добавить барьерный метод. Пациентам мужского пола, партнёрши которых способны к деторождению, следует применять барьерную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы.
• Грудное вскармливание: данных о выделении с грудным молоком нет. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и как минимум на 1 неделю после последней дозы.
• Фертильность: данных о влиянии тепотиниба на фертильность у человека нет. В исследованиях многократного введения на крысах и собаках морфологических изменений в мужских и женских репродуктивных органах не наблюдалось, за исключением снижения секреции в семенных пузырьках самцов крыс при экспозициях, сопоставимых с клинической экспозицией у человека.

Влияние на управление транспортными средствами

Tepmetko не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Tepmetko не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из алюминия/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, в упаковках по 60 таблеток, покрытых плёночной оболочкой.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, после подтверждения изменений, приводящих к пропуску METex14, валидированным тестом. Таблетки принимают дома, поэтому Tepmetko поставляется пациенту или в лечащую клинику по рецепту.