Tepotinib

Tepotinib is een zeer selectieve, reversibele, ATP-competitieve kleinmoleculaire type I-remmer van MET. MET is een receptortyrosinekinase die de proliferatie, overleving, invasie en migratie van tumorcellen ondersteunt; veranderingen die leiden tot METex14-skipping zijn een oorzaak van de oncogene activering ervan.

Werkingsmechanisme

• MET-remming: tepotinib blokkeert de fosforylering van MET en de MET-afhankelijke downstream-signalering, waaronder de PI3K/Akt- en MAPK/ERK-routes, op dosisafhankelijke wijze. In laboratoriumstudies remde het de proliferatie, de ankerongafhankelijke groei en de migratie van MET-afhankelijke tumorcellen, met een gemiddelde IC50 van ongeveer 1,7 nmol/l.
• Antitumoractiviteit: uitgesproken bij tumoren met oncogene MET-activering, zoals veranderingen die leiden tot METex14-skipping.
• Cardiale elektrofysiologie: er werd een concentratieafhankelijke toename van het QTc-interval waargenomen. Bij de aanbevolen dosis werd bij patiënten met solide tumoren geen grote gemiddelde toename (meer dan 20 ms) vastgesteld; het effect bij hogere blootstelling is niet beoordeeld.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 71,6% (enkelvoudige dosis van 450 mg, na voedselinname), met een mediane tijd tot de piekconcentratie van 8 uur (bereik 6–12 uur). Een vetrijke, calorierijke maaltijd verhoogde de AUC ongeveer 1,6-voudig en de Cmax 2-voudig, daarom worden de tabletten met voedsel ingenomen. De blootstelling is ruwweg dosisproportioneel tot 450 mg en verandert niet in de loop van de tijd; bij dagelijkse dosering is de accumulatie ongeveer 2,5-voudig voor de Cmax en 3,3-voudig voor de AUC0–24h.
• Distributie: 98% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne. Het distributievolume na een intraveneuze tracerdosis was 574 l.
• Metabolisme: metabolisme is een belangrijke eliminatieroute, maar geen enkele afzonderlijke route is verantwoordelijk voor meer dan 25% ervan. Eén belangrijke circulerende metaboliet (MSC2571109A) is geïdentificeerd en draagt slechts minimaal bij aan de werkzaamheid.
• Eliminatie: na een radioactief gemerkte orale dosis werd ongeveer 78% teruggevonden in de feces, en uitscheiding via de urine is gering. Uitscheiding via de gal is een belangrijke route; onveranderd tepotinib was goed voor 45% (feces) en 7% (urine) van de radioactiviteit. De totale klaring na intraveneuze toediening was 12,8 l/h en de effectieve halfwaardetijd is ongeveer 32 uur.
• Speciale populaties: leeftijd (18–89 jaar), ras, geslacht en lichaamsgewicht hadden geen klinisch relevant effect. De blootstelling veranderde niet noemenswaardig bij lichte of matige nierfunctiestoornis; ernstige nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) was de blootstelling vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen; bij matige stoornis (Child-Pugh B) was de totale AUC 13% lager en de Cmax 29% lager, terwijl de ongebonden AUC 13% (licht) en 24% (matig) hoger was. Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) is niet onderzocht.
• Transporters in vitro: tepotinib of de belangrijkste metaboliet ervan remt P-gp, BCRP, OCT1 en 2 en MATE1 en 2 bij klinisch relevante concentraties, wat ten grondslag ligt aan het hieronder vermelde advies over interacties.

• Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC): als monotherapie bij volwassen patiënten met gevorderd NSCLC met veranderingen die leiden tot skipping van exon 14 van het gen voor de mesenchymale-epitheliale transitiefactor (METex14), die systemische therapie nodig hebben na eerdere behandeling met immunotherapie en/of op platina gebaseerde chemotherapie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties (20% of meer van de 313 patiënten die in de beoogde indicatie werden behandeld) zijn oedeem (81,5%, voornamelijk perifeer oedeem met 72,5%), hypoalbuminemie (32,9%), misselijkheid (31,0%), verhoogd creatinine (29,1%) en diarree (28,8%). De meest voorkomende ernstige reacties zijn perifeer oedeem (3,2%), gegeneraliseerd oedeem (1,9%) en interstitiële longziekte (1,0%). Reacties leidden bij 14,7% van de patiënten tot definitieve stopzetting, bij 43,1% tot tijdelijke stopzetting en bij 33,5% tot dosisverlaging. De frequenties voor laboratoriumparameters zijn gebaseerd op verslechtering met ten minste één graad ten opzichte van de uitgangswaarde.

Zeer vaak (≥1/10): oedeem (waaronder perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem, oedeem van de genitaliën en het gezicht; graad 3 of hoger bij 15,7%); verlaagd albumine (78,6%, laboratoriumbevinding); verhoogd creatinine (58,8%); verhoogde alkalische fosfatase (50,8%), alanineaminotransferase (48,9%) en aspartaataminotransferase (39,3%); misselijkheid (31,0%), diarree (28,8%), braken (14,4%); verhoogde amylase (24,0%) en lipase (20,4%), asymptomatisch en niet gerelateerd aan pancreatitis.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): QT-verlenging (2,6%); reacties die lijken op interstitiële longziekte, waaronder interstitiële longziekte, pneumonitis en acuut respiratoir falen (2,6%).

De SmPC-tabel plaatst geen andere reacties in de categorieën soms, zelden of niet bekend.

Interstitiële longziekte of ILD-achtige reacties traden op bij 8 patiënten, ernstig bij 4 en fataal bij 1, met een mediane aanvang van 9,4 weken. Oedeem verscheen na een mediane tijd van 9,1 weken en hield vaak aan; het leidde bij 8% van de patiënten tot definitieve stopzetting, bij 28,4% tot tijdelijke stopzetting en bij 21,7% tot dosisverlaging. De stijging van creatinine komt vermoedelijk vooral door remming van de tubulaire secretie in de nieren. Verhogingen van leverenzymen waren grotendeels reversibel, en verhogingen van alkalische fosfatase gingen niet gepaard met cholestase. Ernstige behandelingsgerelateerde voorvallen kwamen vaker voor bij patiënten van 75 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65 jaar.

• Sterke CYP- en P-gp-inductoren: carbamazepine verlaagde de AUC van tepotinib met 35% en de Cmax met 11%; dit is niet klinisch relevant.
• Sterke CYP3A- en P-gp-remmers: itraconazol verhoogde de AUC van tepotinib met 22% zonder verandering van de Cmax, een zwakke interactie die niet klinisch relevant is. CYP3A- en P-gp-remmers worden niet verwacht de blootstelling aan tepotinib te beïnvloeden.
• Zuurremmende middelen: omeprazol (met voedsel gegeven) had geen klinisch relevant effect op tepotinib of de metabolieten ervan.
• P-gp-substraten: tepotinib remt P-gp. Het verhoogde de AUC van dabigatran etexilaat met ongeveer 50% en de Cmax met ongeveer 40%, waardoor de dosis dabigatran etexilaat mogelijk moet worden aangepast. Wees voorzichtig en controleer op bijwerkingen bij andere P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine, aliskiren, everolimus en sirolimus.
• BCRP-substraten: tepotinib kan BCRP in vitro remmen. Controleer op bijwerkingen van gevoelige substraten zoals rosuvastatine, methotrexaat en topotecan.
• OCT- en MATE-substraten: tepotinib of de metaboliet ervan kan de blootstelling aan substraten van OCT1/2 en MATE1/2 veranderen. Het klinisch meest relevante voorbeeld is metformine, waarvan de klinische effecten moeten worden gecontroleerd.
• CYP3A4-substraten: herhaalde dosering van tepotinib had geen klinisch relevant effect op een gevoelig CYP3A4-substraat.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of tepotinib de werkzaamheid van systemisch werkende hormonale anticonceptiva vermindert, daarom moet tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis een barrièremethode worden toegevoegd.
• QT-verlengende geneesmiddelen: controle wordt aanbevolen bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen.
• Voedsel: innemen met voedsel, wat de absorptie verbetert.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Voordat de behandeling begint, moet de aanwezigheid van METex14-skippingveranderingen worden bevestigd met een gevalideerde testmethode. De tabletten worden met voedsel ingenomen en in hun geheel doorgeslikt, zodat de volledige dosis wordt gegeven.

Aanbevolen dosis

• 450 mg (2 tabletten van 225 mg) eenmaal daags, zolang klinisch voordeel wordt waargenomen.

Dosisaanpassing bij bijwerkingen

De aanbevolen verlaagde dosis is 225 mg (1 tablet) per dag.

• Interstitiële longziekte (elke graad): onderbreken bij vermoeden; definitief stopzetten bij bevestiging.
• ALAT en/of ASAT meer dan 5 en tot 20 keer de bovengrens van normaal (ULN), zonder verhoogd bilirubine: onderbreken tot herstel naar de uitgangswaarde. Als dit 7 dagen of korter duurt, hervatten met dezelfde dosis; anders hervatten met de verlaagde dosis.
• ALAT en/of ASAT meer dan 20 keer de ULN: definitief stopzetten.
• ALAT en/of ASAT meer dan 3 keer de ULN met totaal bilirubine meer dan 2 keer de ULN (geen cholestase of hemolyse): definitief stopzetten.
• Andere bijwerkingen van graad 3 of hoger: verlagen naar 225 mg totdat de reactie is hersteld tot graad 2 of lager. Een tijdelijke onderbreking van ten hoogste 21 dagen kan ook worden overwogen.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (creatinineklaring 30 tot 89 ml/min). Ernstige stoornis (onder 30 ml/min) is niet onderzocht en gebruik wordt niet aanbevolen. Op creatinine gebaseerde schattingen van de nierfunctie moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis. Ernstige stoornis (Child-Pugh C) is niet onderzocht en gebruik wordt niet aanbevolen.
• Ouderen: geen aanpassing vanaf 65 jaar.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken

Dispergeer de tabletten, zonder ze te vermalen, in 30 ml niet-koolzuurhoudend water (geen andere vloeistof), roer enkele minuten totdat ze in kleine stukjes uiteenvallen (ze lossen niet volledig op) en slik het binnen 1 uur door. Spoel het glas om met nog eens 30 ml en drink dit meteen op. Voor een nasogastrische sonde van ten minste 8 French dispergeert u de tabletten op dezelfde manier, geeft u de 30 ml binnen 1 uur toe volgens de instructies van de fabrikant van de sonde en spoelt u tweemaal na met telkens 30 ml.

Gemiste dosis

Een gemiste dagelijkse dosis kan op dezelfde dag worden ingenomen zodra men eraan denkt, tenzij de volgende dosis binnen 8 uur moet worden ingenomen.

METex14-skippingstatus moet worden bevestigd

Tepotinib wordt alleen gebruikt nadat de aanwezigheid van METex14-skippingveranderingen is bevestigd met een gevalideerde testmethode. Er kunnen weefsel- of plasmagebaseerde monsters worden gebruikt en er moet een goed gevalideerde, robuuste test worden gekozen om fout-negatieve of fout-positieve resultaten te voorkomen. In de klinische studies werden de veranderingen vastgesteld met next-generation sequencing van RNA of DNA uit tumorweefsel of van circulerend celvrij DNA uit plasma, en in Japan ook met een op RNA gebaseerde reverse-transcriptase-PCR-methode op vers ingevroren weefsel.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

ILD of ILD-achtige reacties, waaronder pneumonitis, zijn opgetreden bij de aanbevolen dosis en kunnen fataal zijn. Patiënten moeten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen. Bij vermoeden van ILD wordt tepotinib onderbroken en wordt de patiënt snel onderzocht op een andere diagnose; het moet definitief worden stopgezet als ILD wordt bevestigd en de patiënt moet op passende wijze worden behandeld.

Leverenzymen

ALAT, ASAT en bilirubine moeten vóór aanvang van de behandeling worden bepaald en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Verhogingen van graad 3 of hoger (ALAT en/of ASAT meer dan 5 keer de ULN) vereisen dosisaanpassing of stopzetting zoals hierboven beschreven.

QTc-verlenging

QTc-verlenging is gemeld bij een beperkt aantal patiënten. Bij patiënten met een risico, waaronder patiënten met bekende elektrolytstoornissen of die geneesmiddelen gebruiken die het QTc-interval verlengen, wordt controle (bijvoorbeeld ECG en elektrolyten) aanbevolen zoals klinisch geïndiceerd.

Interpretatie van laboratoriumtesten

Tepotinib of de belangrijkste metaboliet ervan remt de renale tubulaire transporters OCT2, MATE1 en MATE2. Omdat creatinine een substraat is van deze transporters, kan een stijging van creatinine eerder een verminderde tubulaire secretie weerspiegelen dan nierbeschadiging. Als creatinine stijgt, wordt verdere beoordeling van de nierfunctie aanbevolen om een nierfunctiestoornis uit te sluiten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Embryo-foetale toxiciteit: tepotinib kan schade aan de foetus veroorzaken. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest aanbevolen. Er zijn geen klinische gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies toonden teratogeniciteit aan; het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist, en het mogelijke risico voor de foetus moet worden uitgelegd.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken, en vrouwen die systemisch werkende hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen. Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis barrière-anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: er zijn geen gegevens over uitscheiding in de moedermelk. De borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar over het effect van tepotinib op de vruchtbaarheid. In studies met herhaalde dosering bij ratten en honden werden geen morfologische veranderingen in de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen, behalve verminderde secretie in de zaadblaasjes van mannelijke ratten bij blootstellingen die vergelijkbaar waren met de klinische blootstelling bij mensen.

Invloed op het rijden

Tepmetko heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Tepmetko-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen van aluminium/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, in verpakkingen met 60 filmomhulde tabletten.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën, nadat METex14-skippingveranderingen zijn bevestigd met een gevalideerde test. De tabletten worden thuis ingenomen, daarom wordt Tepmetko op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.