Tepotynib

Tepotynib jest wysoce selektywnym, odwracalnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem MET typu I, kompetycyjnym wobec ATP. MET jest receptorową kinazą tyrozynową, która wspiera proliferację, przeżycie, inwazję i migrację komórek nowotworowych; zmiany prowadzące do pominięcia METex14 są jedną z przyczyn jej onkogennej aktywacji.

Mechanizm działania

• Hamowanie MET: tepotynib blokuje fosforylację MET oraz zależną od MET sygnalizację w dół szlaku, w tym szlaki PI3K/Akt i MAPK/ERK, w sposób zależny od dawki. W badaniach laboratoryjnych hamował proliferację, wzrost niezależny od zakotwiczenia i migrację komórek nowotworowych zależnych od MET, ze średnim IC50 wynoszącym około 1,7 nmol/l.
• Działanie przeciwnowotworowe: wyraźne w nowotworach z onkogenną aktywacją MET, takich jak zmiany prowadzące do pominięcia METex14.
• Elektrofizjologia serca: obserwowano zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc. Po zalecanej dawce nie wykryto dużego średniego wydłużenia (powyżej 20 ms) u pacjentów z guzami litymi; wpływ przy wyższych ekspozycjach nie był oceniany.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: średnia bezwzględna biodostępność wynosi 71,6% (pojedyncza dawka 450 mg, po posiłku), a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 8 godzin (zakres 6–12 godzin). Posiłek wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny zwiększył AUC około 1,6-krotnie, a Cmax 2-krotnie, dlatego tabletki przyjmuje się z posiłkiem. Ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 450 mg i niezmienna w czasie; przy codziennym dawkowaniu kumulacja wynosi około 2,5-krotnie dla Cmax i 3,3-krotnie dla AUC0–24h.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 98%, głównie z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Objętość dystrybucji po dożylnej dawce znacznika wyniosła 574 l.
• Metabolizm: metabolizm jest głównym szlakiem eliminacji, ale żaden pojedynczy szlak nie odpowiada za więcej niż 25% eliminacji. Zidentyfikowano jeden główny krążący metabolit (MSC2571109A), który w minimalnym stopniu przyczynia się do skuteczności.
• Eliminacja: po doustnej dawce znakowanej radioaktywnie około 78% odzyskano w kale, a wydalanie z moczem jest niewielkie. Wydalanie z żółcią jest głównym szlakiem; niezmieniony tepotynib stanowił 45% (kał) i 7% (mocz) radioaktywności. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosił 12,8 l/h, a efektywny okres półtrwania wynosi około 32 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (18–89 lat), rasa, płeć i masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu. Ekspozycja nie zmieniała się istotnie w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek; ciężkich zaburzeń czynności nerek nie badano. W łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) ekspozycja była podobna jak u osób zdrowych; w umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Child-Pugh) całkowite AUC było o 13% mniejsze, a Cmax o 29% mniejsze, natomiast AUC frakcji niezwiązanej było o 13% (łagodne) i 24% (umiarkowane) większe. Ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie badano.
• Transportery in vitro: tepotynib lub jego główny metabolit hamuje P-gp, BCRP, OCT1 i 2 oraz MATE1 i 2 w klinicznie istotnych stężeniach, co leży u podstaw zaleceń dotyczących interakcji przedstawionych poniżej.

• Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w monoterapii u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP ze zmianami prowadzącymi do pominięcia eksonu 14 genu czynnika przejścia mezenchymalno-epitelialnego (METex14), wymagających leczenia systemowego po wcześniejszym leczeniu immunoterapią i (lub) chemioterapią opartą na platynie.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje (u 20% lub więcej z 313 pacjentów leczonych we wskazaniu docelowym) to obrzęk (81,5%, głównie obrzęk obwodowy – 72,5%), hipoalbuminemia (32,9%), nudności (31,0%), zwiększone stężenie kreatyniny (29,1%) i biegunka (28,8%). Najczęstsze ciężkie reakcje to obrzęk obwodowy (3,2%), obrzęk uogólniony (1,9%) i śródmiąższowa choroba płuc (1,0%). Reakcje doprowadziły do trwałego odstawienia leku u 14,7% pacjentów, do czasowego odstawienia u 43,1% i do zmniejszenia dawki u 33,5%. Częstości dla parametrów laboratoryjnych opierają się na pogorszeniu o co najmniej jeden stopień w stosunku do wartości wyjściowej.

Bardzo częste (≥1/10): obrzęk (w tym obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk narządów płciowych i twarzy; stopnia 3. lub wyższego u 15,7%); zmniejszone stężenie albuminy (78,6%, wynik badania laboratoryjnego); zwiększone stężenie kreatyniny (58,8%); zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (50,8%), aminotransferazy alaninowej (48,9%) i aminotransferazy asparaginianowej (39,3%); nudności (31,0%), biegunka (28,8%), wymioty (14,4%); zwiększona aktywność amylazy (24,0%) i lipazy (20,4%), bezobjawowa i niezwiązana z zapaleniem trzustki.

Częste (≥1/100 do <1/10): wydłużenie odstępu QT (2,6%); reakcje przypominające śródmiąższową chorobę płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc i ostra niewydolność oddechowa (2,6%).

Tabela w SmPC nie przypisuje żadnych innych reakcji do kategorii niezbyt częstych, rzadkich ani o częstości nieznanej.

Śródmiąższowa choroba płuc lub reakcje przypominające ILD wystąpiły u 8 pacjentów, u 4 miały ciężki przebieg, a u 1 zakończyły się zgonem, przy medianie czasu do wystąpienia 9,4 tygodnia. Obrzęk pojawił się po medianie 9,1 tygodnia i często utrzymywał się; doprowadził do trwałego odstawienia leku u 8% pacjentów, do czasowego odstawienia u 28,4% i do zmniejszenia dawki u 21,7%. Uważa się, że zwiększenie stężenia kreatyniny wynika głównie z zahamowania wydzielania kanalikowego w nerkach. Zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych były w większości odwracalne, a zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej nie były związane z cholestazą. Ciężkie zdarzenia związane z leczeniem występowały częściej u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych niż u pacjentów poniżej 65 lat.

• Silne induktory CYP i P-gp: karbamazepina zmniejszyła AUC tepotynibu o 35%, a Cmax o 11%; nie ma to znaczenia klinicznego.
• Silne inhibitory CYP3A i P-gp: itrakonazol zwiększył AUC tepotynibu o 22% bez zmiany Cmax, co jest słabą interakcją bez znaczenia klinicznego. Nie oczekuje się, aby inhibitory CYP3A i P-gp wpływały na ekspozycję na tepotynib.
• Leki zmniejszające kwasowość: omeprazol (podawany z posiłkiem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na tepotynib ani jego metabolity.
• Substraty P-gp: tepotynib hamuje P-gp. Zwiększył AUC eteksylanu dabigatranu o około 50%, a Cmax o około 40%, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki eteksylanu dabigatranu. Należy zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane w przypadku innych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, aliskiren, ewerolimus i syrolimus.
• Substraty BCRP: tepotynib może hamować BCRP in vitro. Należy monitorować działania niepożądane czułych substratów, takich jak rosuwastatyna, metotreksat i topotekan.
• Substraty OCT i MATE: tepotynib lub jego metabolit może zmieniać ekspozycję na substraty OCT1/2 i MATE1/2. Klinicznie najważniejszym przykładem jest metformina, której efekty kliniczne należy monitorować.
• Substraty CYP3A4: wielokrotne dawkowanie tepotynibu nie miało klinicznie istotnego wpływu na czuły substrat CYP3A4.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy tepotynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, dlatego w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki należy dodatkowo stosować metodę barierową.
• Leki wydłużające odstęp QT: u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, zalecane jest monitorowanie.
• Pokarm: przyjmować z posiłkiem, co poprawia wchłanianie.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed jego rozpoczęciem należy potwierdzić obecność zmian prowadzących do pominięcia METex14 zwalidowaną metodą testową. Tabletki przyjmuje się z posiłkiem i połyka w całości, aby podać pełną dawkę.

Zalecana dawka

• 450 mg (2 tabletki po 225 mg) raz na dobę, tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną.

Modyfikacja dawki z powodu działań niepożądanych

Zalecana zmniejszona dawka wynosi 225 mg (1 tabletka) na dobę.

• Śródmiąższowa choroba płuc (dowolnego stopnia): wstrzymać leczenie w razie podejrzenia; trwale odstawić w razie potwierdzenia.
• AlAT i (lub) AspAT powyżej 5-krotności i do 20-krotności górnej granicy normy (GGN), bez zwiększenia stężenia bilirubiny: wstrzymać leczenie do powrotu do wartości wyjściowej. Jeśli trwa to 7 dni lub krócej, wznowić w tej samej dawce; w przeciwnym razie wznowić w zmniejszonej dawce.
• AlAT i (lub) AspAT powyżej 20-krotności GGN: trwale odstawić.
• AlAT i (lub) AspAT powyżej 3-krotności GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności GGN (bez cholestazy ani hemolizy): trwale odstawić.
• Inne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego: zmniejszyć dawkę do 225 mg do czasu ustąpienia reakcji do stopnia 2. lub niższego. Można również rozważyć czasowe przerwanie leczenia na nie dłużej niż 21 dni.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30 do 89 ml/min). Ciężkich zaburzeń (poniżej 30 ml/min) nie badano i stosowanie nie jest zalecane. Oszacowania czynności nerek oparte na kreatyninie należy interpretować ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnych (klasa A wg Child-Pugh) lub umiarkowanych (klasa B wg Child-Pugh) zaburzeniach. Ciężkich zaburzeń (klasa C wg Child-Pugh) nie badano i stosowanie nie jest zalecane.
• Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest konieczne w wieku 65 lat i starszych.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek

Tabletki, bez kruszenia, rozproszyć w 30 ml niegazowanej wody (żadnego innego płynu), mieszać przez kilka minut, aż rozpadną się na małe kawałki (nie rozpuszczają się całkowicie), i połknąć w ciągu 1 godziny. Przepłukać szklankę kolejnymi 30 ml i wypić od razu. W przypadku zgłębnika nosowo-żołądkowego o rozmiarze co najmniej 8 French rozproszyć w ten sam sposób, podać 30 ml w ciągu 1 godziny, postępując zgodnie z instrukcją producenta zgłębnika, i przepłukać dwukrotnie po 30 ml.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę dobową można przyjąć, gdy tylko się o niej przypomni, w tym samym dniu, chyba że następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin.

Należy potwierdzić status pominięcia METex14

Tepotynib stosuje się wyłącznie po potwierdzeniu obecności zmian prowadzących do pominięcia METex14 zwalidowaną metodą testową. Można używać próbek tkankowych lub osoczowych, a należy wybrać dobrze zwalidowany, solidny test, aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich. W badaniach klinicznych zmiany identyfikowano za pomocą sekwencjonowania nowej generacji RNA lub DNA z tkanki nowotworowej albo krążącego wolnego DNA z osocza, a w Japonii także metodą PCR z odwrotną transkrypcją opartą na RNA na świeżo mrożonej tkance.

Śródmiąższowa choroba płuc i zapalenie płuc

ILD lub reakcje przypominające ILD, w tym zapalenie płuc, występowały po zalecanej dawce i mogą być śmiertelne. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów płucnych. W razie podejrzenia ILD tepotynib wstrzymuje się, a pacjenta niezwłocznie poddaje diagnostyce w kierunku innego rozpoznania; w razie potwierdzenia ILD należy go trwale odstawić, a pacjenta odpowiednio leczyć.

Enzymy wątrobowe

AlAT, AspAT i bilirubinę należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zwiększenia stopnia 3. lub wyższego (AlAT i (lub) AspAT powyżej 5-krotności GGN) wymagają dostosowania dawki lub odstawienia leku, jak opisano powyżej.

Wydłużenie odstępu QTc

Wydłużenie odstępu QTc zgłaszano u ograniczonej liczby pacjentów. U pacjentów z grupy ryzyka, w tym u osób ze znanymi zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QTc, zaleca się monitorowanie (na przykład EKG i elektrolity) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Interpretacja badań laboratoryjnych

Tepotynib lub jego główny metabolit hamuje nerkowe transportery kanalikowe OCT2, MATE1 i MATE2. Ponieważ kreatynina jest substratem tych transporterów, zwiększenie stężenia kreatyniny może odzwierciedlać zmniejszone wydzielanie kanalikowe, a nie uszkodzenie nerek. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny zaleca się dalszą ocenę czynności nerek w celu wykluczenia zaburzeń czynności nerek.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Toksyczność zarodkowo-płodowa: tepotynib może powodować uszkodzenie płodu. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Brak danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne; nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia, a potencjalne ryzyko dla płodu należy wyjaśnić.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki, a kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować antykoncepcję barierową w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Karmienie piersią: brak danych dotyczących przenikania do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi dotyczących wpływu tepotynibu na płodność. W badaniach z wielokrotnym podawaniem u szczurów i psów nie obserwowano zmian morfologicznych w męskich ani żeńskich narządach rozrodczych, z wyjątkiem zmniejszonego wydzielania w pęcherzykach nasiennych samców szczurów przy ekspozycjach porównywalnych z ekspozycją kliniczną u ludzi.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tepmetko nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Tepmetko nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z folii aluminium/PVC-PE-PVDC-PE-PVC, w opakowaniach zawierających 60 tabletek powlekanych.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), na receptę lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu zmian prowadzących do pominięcia METex14 zwalidowanym testem. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego Tepmetko jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.