Temsirolímus

O temsirolímus é um inibidor seletivo do alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR). O seu principal metabolito, o sirolímus, é igualmente potente e contribui para o efeito.

Mecanismo de ação

• Ligação à FKBP-12: o temsirolímus liga-se à proteína intracelular FKBP-12, e o complexo proteína–fármaco liga-se ao mTOR, a cinase que controla a divisão celular, e inibe-o. A concentrações elevadas in vitro pode também inibir o mTOR sem FKBP-12.
• Paragem do ciclo celular: a inibição do mTOR atrasa as células tumorais em G1 a concentrações nanomolares e para o crescimento a concentrações micromolares, ao perturbar seletivamente a tradução de proteínas do ciclo celular, como as ciclinas do tipo D, c-myc e a ornitina descarboxilase. Bloqueia a fosforilação dos fatores de tradução 4E-BP1 e S6K, que se situam a jusante do mTOR na via da PI3 cinase/AKT.
• Via da hipoxia: o mTOR regula também a tradução dos fatores induzíveis por hipoxia HIF-1 e HIF-2 alfa e, através deles, do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Níveis mais baixos de HIF e de VEGF no tumor ou na sua envolvência podem comprometer o desenvolvimento dos vasos e somar-se ao efeito antitumoral; em linhas celulares de carcinoma das células renais, o temsirolímus reduziu o HIF-1, o HIF-2 alfa e o VEGF.

Farmacocinética

• Exposição: após uma dose intravenosa única de 25 mg em doentes com cancro, a Cmax média no sangue total foi de 585 ng/ml e a AUC média de 1627 ng·h/ml. Com 175 mg por semana durante 3 semanas, seguidos de 75 mg por semana, a Cmax estimada no sangue total no final da perfusão foi de 2457 ng/ml na semana 1 e de 2574 ng/ml na semana 3.
• Distribuição: as concentrações sanguíneas diminuem em várias fases, e a distribuição reflete a ligação preferencial à FKBP-12 nas células sanguíneas. Após uma dose de 25 mg, o volume de distribuição médio no estado estacionário no sangue total foi de 172 l. Cerca de 87% está ligado às proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: principalmente através do CYP3A4 no fígado. O sirolímus é o principal metabolito no ser humano, com uma AUC 2,7 vezes superior à do temsirolímus após uma dose de 25 mg, porque a sua semivida é mais longa. Outras vias observadas in vitro são a hidroxilação, a redução e a desmetilação.
• Eliminação: a depuração sistémica média a partir do sangue total foi de 11,4 l/h; as semividas médias foram de 17,7 horas para o temsirolímus e de 73,3 horas para o sirolímus. Cerca de 78% de uma dose radiomarcada foi recuperada nas fezes e 4,6% na urina. A sulfatação e a glucuronidação não são vias de eliminação importantes.
• Compromisso hepático: os níveis de temsirolímus e de sirolímus foram mais elevados em doentes com AST ou bilirrubina elevadas.

• Carcinoma das células renais (CCR): tratamento de primeira linha de doentes adultos com CCR avançado que apresentem pelo menos três de seis fatores prognósticos de risco.
• Linfoma das células do manto (LCM): tratamento de doentes adultos com LCM com recaída e/ou refratário.

• Hipersensibilidade ao temsirolímus, aos seus metabolitos (incluindo o sirolímus), ao polissorbato 80 ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização em doentes com linfoma das células do manto que tenham compromisso hepático moderado ou grave.

As reações mais graves nos ensaios clínicos foram as reações de hipersensibilidade e à perfusão (incluindo algumas potencialmente fatais e, raramente, fatais), a hiperglicemia e a intolerância à glucose, as infeções, a doença pulmonar intersticial (pneumonite), a hiperlipidemia, a hemorragia intracraniana, a insuficiência renal, a perfuração intestinal, as complicações da cicatrização de feridas, a trombocitopenia, a neutropenia (incluindo neutropenia febril) e a embolia pulmonar. As reações em pelo menos 20% dos doentes nos estudos de registo incluem anemia, náuseas, erupção cutânea, diminuição do apetite, edema, astenia, fadiga, trombocitopenia, diarreia, pirexia, epistaxis, inflamação das mucosas, estomatite, vómitos, hiperglicemia, hipercolesterolemia, disgeusia, prurido, tosse, infeção, pneumonia e dispneia. As reações dependem da dose, e as infeções e a trombocitopenia de grau 3 ou 4 foram mais frequentes com a dose inicial de 175 mg no LCM do que com 75 mg ou com a quimioterapia convencional.

Muito frequentes (≥1/10): infeções bacterianas e virais (por exemplo celulite, herpes zoster, herpes oral, gripe, bronquite, abcesso, infeção da ferida), pneumonia; neutropenia, trombocitopenia, anemia; hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diminuição do apetite, hipocaliemia; insónia; disgeusia, cefaleia; dispneia, epistaxis, tosse; náuseas, diarreia, estomatite, vómitos, obstipação, dor abdominal; erupção cutânea, prurido, pele seca; artralgia, dor nas costas; fadiga, edema, astenia, inflamação das mucosas, pirexia, dor, arrepios, dor torácica; aumento da creatinina sérica.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis (incluindo choque séptico), candidíase e outras infeções fúngicas, infeção do trato urinário, infeção do trato respiratório superior, faringite, sinusite, rinite, foliculite; leucopenia, linfopenia; reações alérgicas ou de hipersensibilidade; diabetes mellitus, desidratação, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia; depressão, ansiedade; tonturas, parestesia, sonolência, ageusia; conjuntivite; tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda), tromboflebite, hipertensão; doença pulmonar intersticial, derrame pleural; hemorragia gastrointestinal, gastrite, disfagia, distensão abdominal, estomatite aftosa, dor oral, gengivite; dermatite, erupção cutânea esfoliativa, acne, doenças das unhas, equimose, petéquias; mialgia; insuficiência renal; aumento das aspartato e alanina aminotransferases.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): laringite; hemorragia intracraniana; hemorragia ocular; derrame pericárdico; embolia pulmonar; perfuração intestinal (incluindo duodenal); alteração da cicatrização de feridas.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pneumonia por Pneumocystis jirovecii (pós-comercialização; alguns casos fatais).

Desconhecido: reações do tipo edema angioneurótico (notificadas em alguns doentes que também tomavam um inibidor da ECA); síndrome de Stevens-Johnson; rabdomiólise (pós-comercialização).

Foram observadas cataratas em alguns doentes que receberam temsirolímus com interferão alfa. Os doentes idosos podem ter maior probabilidade de apresentar edema, diarreia, pneumonia e, no LCM, derrame pleural, ansiedade, depressão, insónia, dispneia, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perda do paladar, tonturas, infeção respiratória superior, mucosite e rinite.

• Sunitinib: a combinação causou toxicidade limitante da dose (erupção cutânea maculopapular eritematosa de grau 3 ou 4, e gota ou celulite que exigiram hospitalização) em 2 de 3 doentes na primeira coorte de um estudo de fase 1. Consulte o RCM antes de considerar a combinação.
• Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo ramipril, amlodipina): aumento da incidência de edema angioneurótico, incluindo reações tardias dois meses após o início; utilizar com precaução.
• Indutores do CYP3A4/5 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João): a rifampicina reduziu a Cmax do sirolímus em 65% e a AUC em 56%. No CCR, deve evitar-se a utilização contínua para além de 5–7 dias; no LCM, devido à dose mais elevada, deve evitar-se a coadministração.
• Inibidores potentes do CYP3A4 (nelfinavir, ritonavir, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, nefazodona): o cetoconazol aumentou a AUC do sirolímus 3,1 vezes e a AUC combinada de temsirolímus e sirolímus 2,3 vezes. Evitar a combinação.
• Inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo diltiazem, verapamilo, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarona): utilizar apenas com precaução a 25 mg e evitar a doses superiores a 25 mg.
• Inibidores da glicoproteína P: o canabidiol, um inibidor da P-gp, aumentou a exposição a outro inibidor de mTOR cerca de 2,5 vezes; monitorizar os efeitos secundários e ajustar a dose de temsirolímus conforme necessário. Pode ser necessário um ajuste da dose com outros inibidores da P-gp.
• Substratos da glicoproteína P (por exemplo digoxina, vincristina, colquicina, dabigatrano, lenalidomida, paclitaxel): o temsirolímus inibe a P-gp in vitro; monitorizar rigorosamente os acontecimentos adversos do medicamento coadministrado.
• Substratos do CYP3A4/5: com a dose de 175 mg, é provável a inibição do CYP3A4/5, pelo que é necessário ter cuidado com os medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP3A4/5 que tenham um índice terapêutico estreito. Não se espera nenhum efeito clinicamente significativo nos substratos do CYP2D6.
• Agentes anfifílicos (por exemplo amiodarona, estatinas): a utilização combinada poderá aumentar o risco de toxicidade pulmonar anfifílica.
• Vacinas: ver Vacinações abaixo; as vacinas vivas devem ser evitadas.
• Alimentos: evitar toranja e erva de São João, que alteram o metabolismo do CYP3A4.

Torisel tem de ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. É apenas para utilização intravenosa, em perfusão. O frasco para injetáveis de concentrado é primeiro diluído com 1,8 ml do solvente fornecido para obter 10 mg/ml; a quantidade necessária desta mistura é retirada e injetada rapidamente em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) (os pormenores da preparação encontram-se na secção 6.6 do RCM). O tratamento continua até o doente deixar de obter benefício clínico ou ocorrer toxicidade inaceitável.

Pré-medicação

Os doentes devem receber difenidramina intravenosa 25 mg a 50 mg (ou um anti-histamínico semelhante) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada dose de temsirolímus.

Dose recomendada

• Carcinoma das células renais: 25 mg em perfusão intravenosa de 30 a 60 minutos, uma vez por semana.
• Linfoma das células do manto: 175 mg em perfusão de 30 a 60 minutos, uma vez por semana, durante 3 semanas, seguidos de 75 mg por semana. A dose inicial de 175 mg foi associada a muitos acontecimentos adversos e exigiu reduções ou atrasos da dose na maioria dos doentes; desconhece-se a contribuição destas doses iniciais para a eficácia.

Ajustes de dose

• CCR: se uma reação suspeita não puder ser controlada com atrasos da dose, reduzir em decrementos de 5 mg/semana.
• LCM: reduzir de acordo com a tabela de níveis de dose. A partir da dose inicial de 175 mg, o nível −1 é 75 mg e o nível −2 é 50 mg; a partir da dose de continuação de 75 mg, o nível −1 é 50 mg e o nível −2 é 25 mg. No ensaio do LCM, foram permitidas até duas reduções por doente.
• Hemogramas: a dose é suspensa enquanto as contagens de neutrófilos ou de plaquetas estiverem abaixo dos limiares da tabela do RCM e, quando as contagens recuperarem, é administrada no nível de dose inferior seguinte; se o novo nível não puder ser mantido, utiliza-se a dose inferior seguinte após a recuperação das contagens.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste específico da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose; utilizar com precaução no compromisso grave.
• Compromisso hepático: utilizar com precaução. Sem ajuste no CCR com compromisso ligeiro a moderado. No CCR com compromisso grave (bilirrubina total acima de 3 vezes o limite superior do normal com qualquer anomalia da AST, ou Child-Pugh C), a dose recomendada é de 10 mg uma vez por semana, para os doentes cuja contagem inicial de plaquetas cumpra o limiar indicado no RCM. No LCM, sem ajuste no compromisso ligeiro, e o temsirolímus não pode ser utilizado no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante no CCR e no LCM, e não recomendado. Não deve ser utilizado no neuroblastoma, no rabdomiossarcoma ou no glioma de alto grau devido a preocupações de eficácia.

Dependência da dose

A incidência e a gravidade dos acontecimentos adversos dependem da dose. Os doentes com a dose inicial semanal de 175 mg para o LCM têm de ser acompanhados de perto para decidir sobre reduções ou atrasos da dose.

Hipersensibilidade e reações à perfusão

• Reações como rubor, dor torácica, dispneia, hipotensão, apneia, perda de consciência, hipersensibilidade e anafilaxia podem ocorrer muito precocemente na primeira perfusão, mas também nas seguintes. Os doentes devem ser monitorizados no início de cada perfusão, com cuidados de suporte disponíveis. A perfusão é interrompida em todos os doentes com reações graves e é administrado o tratamento adequado; o benefício e o risco são reavaliados antes de continuar após uma reação grave ou potencialmente fatal.
• Se ocorrer uma reação apesar da pré-medicação, a perfusão tem de ser interrompida e o doente observado durante pelo menos 30 a 60 minutos. A critério do médico, pode depois ser reiniciada após a administração, cerca de 30 minutos antes, de um antagonista H1 (difenidramina ou semelhante) e de um antagonista H2 (por exemplo famotidina intravenosa 20 mg). Podem ser considerados corticosteroides, embora a sua eficácia neste caso não esteja estabelecida. A perfusão é então retomada mais lentamente (até 60 minutos) e terminada nas seis horas seguintes à primeira adição de temsirolímus à solução de cloreto de sódio.
• Utilizar com precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida ao anti-histamínico ou que não possam recebê-lo.

Hiperglicemia

A glicemia pode aumentar em doentes diabéticos e não diabéticos (foi notificada hiperglicemia em 26% dos doentes dos ensaios com CCR e em 11% dos doentes com LCM), e pode ser necessário iniciar ou aumentar o tratamento com insulina ou com hipoglicemiantes orais. Os doentes devem comunicar sede excessiva ou qualquer aumento do volume ou da frequência da micção.

Infeções

Os doentes podem estar imunodeprimidos e devem ser vigiados quanto a infeções, incluindo infeções oportunistas. As infeções foram substancialmente mais frequentes com 175 mg por semana no LCM. Foi notificada pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP), alguns casos fatais, frequentemente em doentes que também recebiam corticosteroides ou outros imunossupressores; deve ser considerada a profilaxia da PCP quando estes são necessários.

Doença pulmonar intersticial

Ocorreu pneumonite intersticial não específica, incluindo casos fatais. Antes de iniciar o tratamento, recomenda-se uma TC ou uma radiografia do tórax basal, e os doentes devem comunicar prontamente sintomas respiratórios novos ou que se agravem. O temsirolímus pode ser suspenso até à melhoria dos sintomas e dos achados radiográficos; devem ser consideradas infeções oportunistas como a PCP, e podem ser utilizados corticosteroides e/ou antibióticos.

Lípidos, cicatrização de feridas e neoplasias malignas

• Hiperlipidemia: os triglicéridos e o colesterol séricos aumentam; devem ser doseados antes e durante o tratamento, e pode ser necessário um tratamento hipolipemiante. A associação pode predispor ao enfarte do miocárdio.
• Cicatrização de feridas: a cicatrização anómala de feridas foi associada ao temsirolímus, pelo que é necessária precaução no período perioperatório.
• Neoplasias malignas: a imunossupressão pode levar a linfoma e a outras neoplasias malignas, em particular da pele. A exposição à luz solar e aos raios UV deve ser limitada com vestuário de proteção e protetor solar de fator elevado.

Hemograma, hemorragias, rim e fígado

• Hemogramas: observaram-se trombocitopenia e neutropenia de grau 3 e 4 no LCM. Recomenda-se um hemograma completo antes de iniciar e periodicamente depois. A trombocitopenia aumenta o risco de hemorragia (incluindo epistaxis), e os doentes com neutropenia inicial podem desenvolver neutropenia febril.
• Hemorragia intracerebral: os doentes com tumores do SNC (primários ou metastáticos) ou medicados com anticoagulantes podem ter um risco aumentado de hemorragia intracerebral, incluindo casos fatais.
• Insuficiência renal: a eliminação renal é desprezável e o medicamento não foi estudado em hemodiálise, mas ocorreu insuficiência renal (incluindo desfechos fatais) em doentes com CCR avançado ou com insuficiência renal pré-existente.
• Fígado: a AST e a bilirrubina devem ser medidas antes de iniciar e periodicamente. O temsirolímus é eliminado principalmente pelo fígado, e ocorreram mais acontecimentos fatais em doentes com compromisso hepático moderado e grave, embora não se possa excluir uma relação causal.

Vacinações

Os imunossupressores podem afetar as respostas às vacinas, pelo que a vacinação durante o tratamento pode ser menos eficaz. As vacinas vivas devem ser evitadas; são exemplos as vacinas contra o sarampo, a papeira, a rubéola, a poliomielite oral, o BCG, a febre amarela, a varicela e a vacina contra a febre tifoide TY21a.

Excipientes: etanol e propilenoglicol

• Etanol: após a primeira diluição, a mistura contém 35% em volume de etanol, até 0,693 g por dose de 25 mg; a dose de 175 mg para o LCM pode fornecer até 4,85 g (equivalente a cerca de 122 ml de cerveja ou 49 ml de vinho). Num adulto com 70 kg, isto aumentaria o álcool no sangue em cerca de 11,5 mg/100 ml. Não é provável que tenha um efeito em adultos e adolescentes, mas pode causar sonolência em recém-nascidos e crianças pequenas. É necessário cuidado em mulheres grávidas ou a amamentar, em pessoas com alcoolismo e em grupos de alto risco, como doentes com doença hepática ou epilepsia. Pode alterar os efeitos de outros medicamentos e pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
• Propilenoglicol: a dose de 175 mg num adulto de 70 kg dá cerca de 50,33 mg/kg/dia. É necessária monitorização médica, incluindo o hiato osmolar e/ou aniónico, em doentes com função renal ou hepática comprometida que recebam 50 mg/kg/dia ou mais. A utilização prolongada, ou a utilização com outros substratos da álcool desidrogenase, como o etanol, aumenta o risco de acumulação e toxicidade.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados em mulheres grávidas. Em ratos e coelhos, o temsirolímus causou toxicidade embriofetal (morte, peso fetal reduzido com ossificação atrasada) e, em coelhos, onfalocele. Não pode ser utilizado na gravidez, a menos que o benefício para a mãe justifique o risco para o embrião. O teor de etanol também deve ser tido em conta. O propilenoglicol pode chegar ao feto, e a administração de 50 mg/kg/dia ou mais a mulheres grávidas só deve ser considerada caso a caso.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de ser aconselhadas a não engravidar durante a utilização de Torisel. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção medicamente aceitável durante o tratamento.
• Amamentação: desconhece-se se o temsirolímus passa para o leite humano, mas o sirolímus passa para o leite de ratos. A amamentação deve ser interrompida durante a terapêutica.
• Fertilidade: em ratos machos, foram notificadas diminuição da fertilidade e reduções parcialmente reversíveis do número de espermatozoides.

Efeito na condução

O temsirolímus não tem influência ou tem uma influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Com a dose de 175 mg para o LCM, o teor de etanol pode afetar esta capacidade.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter os frascos para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Por isso, Torisel é fornecido e mantido em condições de cadeia de frio até à utilização. Após a diluição, respeitar os tempos de utilização indicados em Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Após a primeira diluição do concentrado com 1,8 ml do solvente fornecido: 24 horas quando conservado abaixo de 25 °C e protegido da luz.
• Após diluição adicional com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%): 6 horas quando conservado abaixo de 25 °C e protegido da luz.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), e administrado sob a supervisão de um médico com experiência em medicamentos antineoplásicos. Torisel é perfundido no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.