Temsirolimus

Temsirolimus è un inibitore selettivo del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Il suo principale metabolita, sirolimus, ha pari potenza e contribuisce all’effetto.

Meccanismo d’azione

• Legame con FKBP-12: temsirolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, e il complesso proteina–farmaco si lega a mTOR, la chinasi che controlla la divisione cellulare, e la inibisce. A concentrazioni elevate in vitro può inibire mTOR anche senza FKBP-12.
• Arresto del ciclo cellulare: l’inibizione di mTOR ritarda le cellule tumorali in fase G1 a concentrazioni nanomolari e arresta la crescita a concentrazioni micromolari, alterando selettivamente la traduzione di proteine del ciclo cellulare come le cicline di tipo D, c-myc e l’ornitina decarbossilasi. Blocca la fosforilazione dei fattori di traduzione 4E-BP1 e S6K, che si trovano a valle di mTOR nella via della PI3 chinasi/AKT.
• Via dell’ipossia: mTOR regola anche la traduzione dei fattori inducibili dall’ipossia HIF-1 e HIF-2 alfa e, tramite questi, del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). Livelli più bassi di HIF e VEGF nel tumore o nei tessuti circostanti possono compromettere lo sviluppo dei vasi e aggiungersi all’effetto antitumorale; in linee cellulari di carcinoma a cellule renali temsirolimus ha ridotto HIF-1, HIF-2 alfa e VEGF.

Farmacocinetica

• Esposizione: dopo una singola dose endovenosa di 25 mg in pazienti con cancro, la Cmax media nel sangue intero è stata di 585 ng/ml e l’AUC media di 1.627 ng·h/ml. Con 175 mg a settimana per 3 settimane seguiti da 75 mg a settimana, la Cmax stimata nel sangue intero alla fine dell’infusione è stata di 2.457 ng/ml nella settimana 1 e di 2.574 ng/ml nella settimana 3.
• Distribuzione: le concentrazioni ematiche diminuiscono in più fasi, e la distribuzione riflette il legame preferenziale con FKBP-12 nelle cellule del sangue. Dopo una dose di 25 mg il volume di distribuzione medio allo steady state nel sangue intero è stato di 172 l. Circa l’87% è legato alle proteine plasmatiche in vitro.
• Metabolismo: principalmente tramite CYP3A4 nel fegato. Sirolimus è il principale metabolita nell’uomo, con un’AUC pari a 2,7 volte quella di temsirolimus dopo una dose di 25 mg perché la sua emivita è più lunga. Altre vie osservate in vitro sono idrossilazione, riduzione e demetilazione.
• Eliminazione: la clearance sistemica media dal sangue intero è stata di 11,4 l/h; le emivite medie sono state di 17,7 ore per temsirolimus e di 73,3 ore per sirolimus. Circa il 78% di una dose radiomarcata è stato recuperato nelle feci e il 4,6% nelle urine. La solfatazione e la glucuronidazione non sono vie di eliminazione importanti.
• Compromissione epatica: i livelli di temsirolimus e sirolimus erano più elevati nei pazienti con AST o bilirubina elevate.

• Carcinoma a cellule renali (RCC): trattamento di prima linea di pazienti adulti con RCC avanzato che presentano almeno tre dei sei fattori prognostici di rischio.
• Linfoma a cellule mantellari (MCL): trattamento di pazienti adulti con MCL recidivante e/o refrattario.

• Ipersensibilità a temsirolimus, ai suoi metaboliti (incluso sirolimus), a polisorbato 80 o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso in pazienti con linfoma a cellule mantellari che presentano compromissione epatica moderata o severa.

Le reazioni più gravi negli studi clinici sono state le reazioni di ipersensibilità e correlate all’infusione (incluse alcune potenzialmente letali e, raramente, fatali), l’iperglicemia e l’intolleranza al glucosio, le infezioni, la malattia polmonare interstiziale (pneumonite), l’iperlipidemia, l’emorragia intracranica, l’insufficienza renale, la perforazione intestinale, le complicanze della guarigione delle ferite, la trombocitopenia, la neutropenia (inclusa la neutropenia febbrile) e l’embolia polmonare. Le reazioni riportate in almeno il 20% dei pazienti negli studi registrativi comprendono anemia, nausea, eruzione cutanea, riduzione dell’appetito, edema, astenia, affaticamento, trombocitopenia, diarrea, piressia, epistassi, infiammazione della mucosa, stomatite, vomito, iperglicemia, ipercolesterolemia, disgeusia, prurito, tosse, infezione, polmonite e dispnea. Le reazioni dipendono dalla dose, e le infezioni e la trombocitopenia di grado 3 o 4 sono state più frequenti con la dose iniziale di 175 mg nell’MCL rispetto a 75 mg o alla chemioterapia convenzionale.

Molto comuni (≥1/10): infezioni batteriche e virali (ad esempio cellulite, herpes zoster, herpes orale, influenza, bronchite, ascesso, infezione della ferita), polmonite; neutropenia, trombocitopenia, anemia; iperglicemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, riduzione dell’appetito, ipokaliemia; insonnia; disgeusia, cefalea; dispnea, epistassi, tosse; nausea, diarrea, stomatite, vomito, stipsi, dolore addominale; eruzione cutanea, prurito, cute secca; artralgia, dolore dorsale; affaticamento, edema, astenia, infiammazione della mucosa, piressia, dolore, brividi, dolore toracico; aumento della creatinina sierica.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi (incluso shock settico), candidosi e altre infezioni fungine, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite, rinite, follicolite; leucopenia, linfopenia; reazioni allergiche o di ipersensibilità; diabete mellito, disidratazione, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperlipidemia; depressione, ansia; capogiro, parestesia, sonnolenza, ageusia; congiuntivite; tromboembolia venosa (inclusa trombosi venosa profonda), tromboflebite, ipertensione; malattia polmonare interstiziale, versamento pleurico; emorragia gastrointestinale, gastrite, disfagia, distensione addominale, stomatite aftosa, dolore orale, gengivite; dermatite, eruzione cutanea esfoliativa, acne, disturbi delle unghie, ecchimosi, petecchie; mialgia; insufficienza renale; aumento dell’aspartato e dell’alanina aminotransferasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): laringite; emorragia intracranica; emorragia oculare; versamento pericardico; embolia polmonare; perforazione intestinale (inclusa duodenale); alterata guarigione delle ferite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): polmonite da Pneumocystis jirovecii (post-marketing; alcuni casi fatali).

Non nota: reazioni di tipo edema angioneurotico (segnalate in alcuni pazienti che assumevano anche un ACE-inibitore); sindrome di Stevens-Johnson; rabdomiolisi (post-marketing).

Sono state osservate cataratte in alcuni pazienti che hanno ricevuto temsirolimus con interferone alfa. I pazienti anziani possono avere maggiori probabilità di presentare edema, diarrea, polmonite e, nell’MCL, versamento pleurico, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perdita del gusto, capogiro, infezione delle vie respiratorie superiori, mucosite e rinite.

• Sunitinib: l’associazione ha causato tossicità dose-limitante (eruzione cutanea maculopapulare eritematosa di grado 3 o 4, e gotta o cellulite che hanno richiesto il ricovero) in 2 pazienti su 3 nella prima coorte di uno studio di fase 1. Consultare l’RCP prima di considerare l’associazione.
• ACE-inibitori e calcio-antagonisti (ad esempio ramipril, amlodipina): maggiore incidenza di edema angioneurotico, incluse reazioni ritardate due mesi dopo l’inizio; usare con cautela.
• Induttori di CYP3A4/5 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): la rifampicina ha ridotto la Cmax di sirolimus del 65% e l’AUC del 56%. Nell’RCC si deve evitare l’uso continuativo oltre 5–7 giorni; nell’MCL, a causa della dose più elevata, si deve evitare la co-somministrazione.
• Forti inibitori di CYP3A4 (nelfinavir, ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone): ketoconazolo ha aumentato l’AUC di sirolimus di 3,1 volte e l’AUC combinata di temsirolimus e sirolimus di 2,3 volte. Evitare l’associazione.
• Inibitori moderati di CYP3A4 (ad esempio diltiazem, verapamil, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarone): usare solo con cautela a 25 mg ed evitare a dosi superiori a 25 mg.
• Inibitori della glicoproteina P: il cannabidiolo, un inibitore della P-gp, ha aumentato di circa 2,5 volte l’esposizione a un altro inibitore di mTOR; monitorare gli effetti indesiderati e aggiustare la dose di temsirolimus secondo necessità. Con altri inibitori della P-gp può essere necessario un aggiustamento della dose.
• Substrati della glicoproteina P (ad esempio digossina, vincristina, colchicina, dabigatran, lenalidomide, paclitaxel): temsirolimus inibisce la P-gp in vitro; monitorare attentamente gli eventi avversi del medicinale co-somministrato.
• Substrati di CYP3A4/5: alla dose di 175 mg è probabile l’inibizione di CYP3A4/5, quindi occorre cautela con i medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A4/5 che hanno un indice terapeutico ristretto. Non è previsto alcun effetto clinicamente significativo sui substrati di CYP2D6.
• Agenti anfifilici (ad esempio amiodarone, statine): l’uso combinato potrebbe aumentare il rischio di tossicità polmonare anfifilica.
• Vaccini: vedere Vaccinazioni più avanti; i vaccini vivi devono essere evitati.
• Alimenti: evitare pompelmo ed erba di San Giovanni, che modificano il metabolismo di CYP3A4.

Torisel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici. È esclusivamente per uso endovenoso, come infusione. Il flaconcino di concentrato viene dapprima diluito con 1,8 ml del solvente fornito per ottenere 10 mg/ml; la quantità necessaria di questa miscela viene prelevata e iniettata rapidamente in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (i dettagli sulla preparazione si trovano nel paragrafo 6.6 dell’RCP). Il trattamento prosegue finché il paziente non trae più beneficio clinico o si verifica una tossicità inaccettabile.

Premedicazione

I pazienti devono ricevere difenidramina per via endovenosa da 25 mg a 50 mg (o un antistaminico simile) circa 30 minuti prima dell’inizio di ogni dose di temsirolimus.

Dose raccomandata

• Carcinoma a cellule renali: 25 mg mediante infusione endovenosa della durata da 30 a 60 minuti una volta alla settimana.
• Linfoma a cellule mantellari: 175 mg infusi nell’arco di un periodo da 30 a 60 minuti una volta alla settimana per 3 settimane, seguiti da 75 mg a settimana. La dose iniziale di 175 mg è stata associata a molti eventi avversi e ha richiesto riduzioni o ritardi della dose nella maggior parte dei pazienti; il contributo di queste dosi iniziali all’efficacia non è noto.

Aggiustamenti della dose

• RCC: se una reazione sospetta non può essere gestita con ritardi della dose, ridurre con decrementi di 5 mg/settimana.
• MCL: ridurre secondo la tabella dei livelli di dose. Dalla dose iniziale di 175 mg, il livello −1 è 75 mg e il livello −2 è 50 mg; dalla dose di mantenimento di 75 mg, il livello −1 è 50 mg e il livello −2 è 25 mg. Nello studio sull’MCL erano consentite fino a due riduzioni per paziente.
• Conta ematica: la dose viene sospesa finché le conte di neutrofili o piastrine sono inferiori alle soglie indicate nella tabella dell’RCP e, una volta recuperate le conte, viene somministrata al livello di dose inferiore successivo; se il nuovo livello non può essere mantenuto, dopo il recupero delle conte si utilizza la dose inferiore successiva.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento specifico della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose; usare con cautela nella compromissione severa.
• Compromissione epatica: usare con cautela. Nessun aggiustamento nell’RCC con compromissione da lieve a moderata. Nell’RCC con compromissione severa (bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma con qualsiasi anomalia dell’AST, oppure Child-Pugh C), la dose raccomandata è di 10 mg una volta alla settimana, per i pazienti la cui conta piastrinica basale raggiunge la soglia indicata nell’RCP. Nell’MCL, nessun aggiustamento nella compromissione lieve, e temsirolimus non deve essere usato nella compromissione moderata o severa.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante nell’RCC e nell’MCL, e non raccomandato. Non deve essere usato nel neuroblastoma, nel rabdomiosarcoma o nel glioma di alto grado a causa di dubbi sull’efficacia.

Dipendenza dalla dose

L’incidenza e la gravità degli eventi avversi dipendono dalla dose. I pazienti che ricevono la dose iniziale settimanale di 175 mg per l’MCL devono essere seguiti attentamente per decidere le riduzioni o i ritardi della dose.

Ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione

• Reazioni come vampate di calore, dolore toracico, dispnea, ipotensione, apnea, perdita di coscienza, ipersensibilità e anafilassi possono verificarsi molto precocemente durante la prima infusione, ma anche con quelle successive. I pazienti devono essere monitorati all’inizio di ogni infusione, con terapia di supporto a disposizione. L’infusione viene interrotta in tutti i pazienti con reazioni severe e viene somministrato un trattamento appropriato; il rapporto beneficio/rischio viene rivalutato prima di continuare dopo una reazione severa o potenzialmente letale.
• Se si verifica una reazione nonostante la premedicazione, l’infusione deve essere interrotta e il paziente osservato per almeno 30–60 minuti. A discrezione del medico, può quindi essere ripresa dopo la somministrazione, circa 30 minuti prima, di un antagonista H1 (difenidramina o simile) e di un antagonista H2 (ad esempio famotidina endovenosa 20 mg). Si possono considerare i corticosteroidi, anche se la loro efficacia in questo caso non è stata stabilita. L’infusione viene poi ripresa più lentamente (fino a 60 minuti) e terminata entro sei ore dalla prima aggiunta di temsirolimus alla soluzione di sodio cloruro.
• Usare con cautela nei pazienti con ipersensibilità nota all’antistaminico o che non possono riceverlo.

Iperglicemia

La glicemia può aumentare nei pazienti diabetici e non diabetici (l’iperglicemia è stata segnalata nel 26% dei pazienti con RCC e nell’11% dei pazienti con MCL negli studi), e può essere necessario iniziare o aumentare un trattamento con insulina o con ipoglicemizzanti orali. I pazienti devono segnalare sete eccessiva o qualsiasi aumento del volume o della frequenza della minzione.

Infezioni

I pazienti possono essere immunosoppressi e devono essere tenuti sotto osservazione per individuare infezioni, comprese quelle opportunistiche. Le infezioni sono state sostanzialmente più frequenti con 175 mg a settimana nell’MCL. È stata segnalata polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP), in alcuni casi fatale, spesso in pazienti che assumevano anche corticosteroidi o altri immunosoppressori; la profilassi della PCP deve essere considerata quando questi sono necessari.

Malattia polmonare interstiziale

Si sono verificati casi di pneumonite interstiziale aspecifica, compresi casi fatali. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda una TC o una radiografia del torace basale, e i pazienti devono segnalare tempestivamente sintomi respiratori nuovi o in peggioramento. Temsirolimus può essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi e dei reperti radiografici; si devono considerare le infezioni opportunistiche come la PCP, e si possono usare corticosteroidi e/o antibiotici.

Lipidi, guarigione delle ferite e neoplasie maligne

• Iperlipidemia: i trigliceridi e il colesterolo sierici aumentano; devono essere controllati prima e durante il trattamento, e può essere necessario un trattamento ipolipemizzante. L’associazione può predisporre all’infarto del miocardio.
• Guarigione delle ferite: un’anomala guarigione delle ferite è stata associata a temsirolimus, quindi è necessaria cautela nel periodo perioperatorio.
• Neoplasie maligne: l’immunosoppressione può portare a linfoma e altre neoplasie maligne, in particolare della cute. L’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata con indumenti protettivi e creme solari ad alto fattore di protezione.

Emocromo, sanguinamento, rene e fegato

• Conta ematica: nell’MCL sono state osservate trombocitopenia e neutropenia di grado 3 e 4. Si raccomanda un emocromo completo prima dell’inizio e periodicamente in seguito. La trombocitopenia aumenta il rischio di sanguinamento (compresa l’epistassi), e i pazienti con neutropenia basale possono sviluppare neutropenia febbrile.
• Emorragia intracerebrale: i pazienti con tumori del SNC (primari o metastatici) o in terapia anticoagulante possono avere un rischio aumentato di emorragia intracerebrale, compresi casi fatali.
• Insufficienza renale: l’eliminazione renale è trascurabile e il farmaco non è stato studiato nell’emodialisi, ma si è verificata insufficienza renale (compresi esiti fatali) in pazienti con RCC avanzato o con insufficienza renale preesistente.
• Fegato: AST e bilirubina devono essere misurate prima dell’inizio e periodicamente. Temsirolimus viene eliminato principalmente dal fegato, e si sono verificati più eventi fatali nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa, anche se non si può escludere un nesso causale.

Vaccinazioni

Gli immunosoppressori possono influire sulla risposta ai vaccini, quindi la vaccinazione durante il trattamento può essere meno efficace. I vaccini vivi devono essere evitati; ne sono esempi quelli contro morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e il vaccino contro il tifo TY21a.

Eccipienti: etanolo e glicole propilenico

• Etanolo: dopo la prima diluizione la miscela contiene il 35% in volume di etanolo, fino a 0,693 g per dose da 25 mg; la dose di 175 mg per l’MCL può apportare fino a 4,85 g (pari a circa 122 ml di birra o 49 ml di vino). Per un adulto di 70 kg ciò aumenterebbe l’alcolemia di circa 11,5 mg/100 ml. Non è probabile che abbia un effetto negli adulti e negli adolescenti, ma può causare sonnolenza nei neonati e nei bambini piccoli. È necessaria cautela nelle donne in gravidanza o in allattamento, nelle persone con alcolismo e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattia epatica o epilessia. Può alterare gli effetti di altri medicinali e può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
• Glicole propilenico: la dose di 175 mg in un adulto di 70 kg fornisce circa 50,33 mg/kg/die. È necessario un monitoraggio medico, compreso il gap osmolare e/o anionico, nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa che ricevono 50 mg/kg/die o più. L’uso prolungato, o l’uso con altri substrati dell’alcol deidrogenasi come l’etanolo, aumenta il rischio di accumulo e tossicità.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati adeguati in donne in gravidanza. Nei ratti e nei conigli temsirolimus ha causato tossicità embrio-fetale (morte, peso fetale ridotto con ritardo dell’ossificazione) e, nei conigli, onfalocele. Non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre non giustifichi il rischio per l’embrione. Si deve inoltre tenere conto del contenuto di etanolo. Il glicole propilenico può raggiungere il feto, e la somministrazione di 50 mg/kg/die o più a donne in gravidanza deve essere considerata solo caso per caso.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante l’uso di Torisel. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione medicalmente accettabile durante il trattamento.
• Allattamento: non è noto se temsirolimus passi nel latte materno, ma sirolimus passa nel latte dei ratti. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
• Fertilità: nei ratti maschi sono state segnalate una ridotta fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta spermatica.

Effetti sulla guida

Temsirolimus non ha influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con la dose di 175 mg per l’MCL, il contenuto di etanolo può compromettere questa capacità.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione esterna per proteggerli dalla luce. Torisel viene pertanto fornito e mantenuto in condizioni di catena del freddo fino al momento dell’uso. Dopo la diluizione, rispettare i tempi di utilizzo indicati in Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 4 anni.
• Dopo la prima diluizione del concentrato con 1,8 ml del solvente fornito: 24 ore se conservato a temperatura inferiore a 25 °C e al riparo dalla luce.
• Dopo un’ulteriore diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%): 6 ore se conservato a temperatura inferiore a 25 °C e al riparo dalla luce.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), e somministrato sotto la supervisione di un medico esperto in medicinali antineoplastici. Torisel viene infuso in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.