Temsirolimus

Temsirolimus is een selectieve remmer van mTOR (‘mammalian target of rapamycin’). De belangrijkste metaboliet, sirolimus, is even krachtig en draagt bij aan het effect.

Werkingsmechanisme

• Binding aan FKBP-12: temsirolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, en het eiwit-geneesmiddelcomplex bindt aan mTOR, het kinase dat de celdeling regelt, en remt dit. Bij hoge concentraties in vitro kan het mTOR ook zonder FKBP-12 remmen.
• Celcyclusstop: remming van mTOR vertraagt tumorcellen in G1 bij nanomolaire concentraties en stopt de groei bij micromolaire concentraties, door de translatie van celcycluseiwitten zoals D-type cyclinen, c-myc en ornithinedecarboxylase selectief te verstoren. Daarbij wordt de fosforylering van de translatiefactoren 4E-BP1 en S6K geblokkeerd, die stroomafwaarts van mTOR in de PI3-kinase/AKT-route liggen.
• Hypoxieroute: mTOR reguleert ook de translatie van de hypoxie-induceerbare factoren HIF-1 en HIF-2 alfa, en via die factoren de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Lagere HIF- en VEGF-spiegels in de tumor of de omgeving ervan kunnen de vaatontwikkeling verstoren en bijdragen aan het antitumoreffect; in cellijnen van niercelcarcinoom verlaagde temsirolimus HIF-1, HIF-2 alfa en VEGF.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: na een eenmalige intraveneuze dosis van 25 mg bij patiënten met kanker was de gemiddelde Cmax in volbloed 585 ng/ml en de gemiddelde AUC 1.627 ng·h/ml. Bij 175 mg per week gedurende 3 weken, gevolgd door 75 mg per week, was de geschatte Cmax in volbloed aan het einde van de infusie 2.457 ng/ml in week 1 en 2.574 ng/ml in week 3.
• Distributie: de bloedconcentraties dalen in meerdere fasen, en de distributie weerspiegelt de voorkeursbinding aan FKBP-12 in bloedcellen. Na een dosis van 25 mg was het gemiddelde distributievolume bij steady state in volbloed 172 l. Ongeveer 87% is in vitro gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: voornamelijk via CYP3A4 in de lever. Sirolimus is de belangrijkste metaboliet bij de mens, met een AUC die na een dosis van 25 mg 2,7 keer zo hoog is als die van temsirolimus omdat de halfwaardetijd langer is. Andere routes die in vitro zijn waargenomen zijn hydroxylering, reductie en demethylering.
• Eliminatie: de gemiddelde systemische klaring uit volbloed was 11,4 l/h; de gemiddelde halfwaardetijden waren 17,7 uur voor temsirolimus en 73,3 uur voor sirolimus. Ongeveer 78% van een radioactief gemerkte dosis werd teruggevonden in de feces en 4,6% in de urine. Sulfatering en glucuronidering zijn geen belangrijke eliminatieroutes.
• Leverfunctiestoornis: de spiegels van temsirolimus en sirolimus waren hoger bij patiënten met verhoogd AST of bilirubine.

• Niercelcarcinoom (RCC): eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd RCC die ten minste drie van de zes prognostische risicofactoren hebben.
• Mantelcellymfoom (MCL): behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en/of refractair MCL.

• Overgevoeligheid voor temsirolimus, de metabolieten ervan (inclusief sirolimus), polysorbaat 80 of een van de hulpstoffen.
• Gebruik bij patiënten met mantelcellymfoom die een matige of ernstige leverfunctiestoornis hebben.

De ernstigste reacties in klinische studies waren overgevoeligheids- en infusiereacties (waaronder enkele levensbedreigende en zelden fatale), hyperglykemie en glucose-intolerantie, infecties, interstitiële longziekte (pneumonitis), hyperlipidemie, intracraniale bloeding, nierfalen, intestinale perforatie, wondgenezingscomplicaties, trombocytopenie, neutropenie (waaronder febriele neutropenie) en longembolie. Reacties bij ten minste 20% van de patiënten in de registratiestudies zijn onder meer anemie, misselijkheid, huiduitslag, verminderde eetlust, oedeem, asthenie, vermoeidheid, trombocytopenie, diarree, pyrexie, epistaxis, slijmvliesontsteking, stomatitis, braken, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dysgeusie, pruritus, hoesten, infectie, pneumonie en dyspneu. De reacties zijn dosisafhankelijk, en infecties en trombocytopenie van graad 3 of 4 kwamen vaker voor bij de startdosis van 175 mg bij MCL dan bij 75 mg of conventionele chemotherapie.

Zeer vaak (≥1/10): bacteriële en virale infecties (bijvoorbeeld cellulitis, herpes zoster, orale herpes, influenza, bronchitis, abces, wondinfectie), pneumonie; neutropenie, trombocytopenie, anemie; hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, hypokaliëmie; slapeloosheid; dysgeusie, hoofdpijn; dyspneu, epistaxis, hoesten; misselijkheid, diarree, stomatitis, braken, obstipatie, buikpijn; huiduitslag, pruritus, droge huid; artralgie, rugpijn; vermoeidheid, oedeem, asthenie, slijmvliesontsteking, pyrexie, pijn, koude rillingen, pijn op de borst; verhoogd serumcreatinine.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis (waaronder septische shock), candidiasis en andere schimmelinfecties, urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, faryngitis, sinusitis, rinitis, folliculitis; leukopenie, lymfopenie; allergische reacties of overgevoeligheidsreacties; diabetes mellitus, dehydratie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperlipidemie; depressie, angst; duizeligheid, paresthesie, somnolentie, ageusie; conjunctivitis; veneuze trombo-embolie (waaronder diepveneuze trombose), tromboflebitis, hypertensie; interstitiële longziekte, pleurale effusie; gastro-intestinale bloeding, gastritis, dysfagie, abdominale distensie, afteuze stomatitis, orale pijn, gingivitis; dermatitis, exfoliatieve huiduitslag, acne, nagelaandoeningen, ecchymose, petechiën; myalgie; nierfalen; verhoogde aspartaat- en alanineaminotransferasen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): laryngitis; intracraniale bloeding; oogbloeding; pericardiale effusie; longembolie; intestinale (waaronder duodenale) perforatie; verminderde wondgenezing.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pneumonie door Pneumocystis jirovecii (post-marketing; enkele gevallen fataal).

Niet bekend: reacties van het type angioneurotisch oedeem (gemeld bij sommige patiënten die ook een ACE-remmer gebruikten); syndroom van Stevens-Johnson; rabdomyolyse (post-marketing).

Cataract is waargenomen bij sommige patiënten die temsirolimus met interferon-α kregen. Oudere patiënten hebben mogelijk vaker last van oedeem, diarree, pneumonie en, bij MCL, pleurale effusie, angst, depressie, slapeloosheid, dyspneu, leukopenie, lymfopenie, myalgie, artralgie, smaakverlies, duizeligheid, infectie van de bovenste luchtwegen, mucositis en rinitis.

• Sunitinib: de combinatie veroorzaakte dosislimiterende toxiciteit (erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag van graad 3 of 4, en jicht of cellulitis waarvoor ziekenhuisopname nodig was) bij 2 van de 3 patiënten in het eerste cohort van een fase 1-studie. Raadpleeg de SmPC voordat u de combinatie overweegt.
• ACE-remmers en calciumkanaalblokkers (bijvoorbeeld ramipril, amlodipine): verhoogde incidentie van angioneurotisch oedeem, waaronder vertraagde reacties twee maanden na aanvang; met voorzichtigheid gebruiken.
• CYP3A4/5-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de Cmax van sirolimus met 65% en de AUC met 56%. Bij RCC moet continu gebruik langer dan 5–7 dagen worden vermeden; bij MCL moet, vanwege de hogere dosis, gelijktijdige toediening worden vermeden.
• Sterke CYP3A4-remmers (nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, nefazodon): ketoconazol verhoogde de AUC van sirolimus 3,1-voudig en de gecombineerde AUC van temsirolimus en sirolimus 2,3-voudig. Vermijd de combinatie.
• Matige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld diltiazem, verapamil, claritromycine, erytromycine, aprepitant, amiodaron): alleen met voorzichtigheid gebruiken bij 25 mg en vermijden bij doses boven 25 mg.
• P-glycoproteïneremmers: cannabidiol, een P-gp-remmer, verhoogde de blootstelling aan een andere mTOR-remmer ongeveer 2,5-voudig; controleer op bijwerkingen en pas de dosis temsirolimus zo nodig aan. Bij andere P-gp-remmers kan een dosisaanpassing nodig zijn.
• P-glycoproteïnesubstraten (bijvoorbeeld digoxine, vincristine, colchicine, dabigatran, lenalidomide, paclitaxel): temsirolimus remt P-gp in vitro; controleer nauwlettend op bijwerkingen van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel.
• CYP3A4/5-substraten: bij de dosis van 175 mg is remming van CYP3A4/5 waarschijnlijk, dus wees voorzichtig met geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A4/5 worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische breedte hebben. Er wordt geen klinisch significant effect verwacht op CYP2D6-substraten.
• Amfifiele stoffen (bijvoorbeeld amiodaron, statines): gecombineerd gebruik zou mogelijk het risico op amfifiele longtoxiciteit kunnen verhogen.
• Vaccins: zie Vaccinaties hieronder; levende vaccins moeten worden vermeden.
• Voeding: vermijd grapefruit en sint-janskruid, die het CYP3A4-metabolisme veranderen.

Torisel moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik, als infusie. De flacon concentraat wordt eerst verdund met 1,8 ml van het bijgeleverde oplosmiddel om 10 mg/ml te verkrijgen; de benodigde hoeveelheid van dit mengsel wordt opgetrokken en snel ingespoten in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (bijzonderheden over de bereiding staan in rubriek 6.6 van de SmPC). De behandeling wordt voortgezet totdat de patiënt geen klinisch voordeel meer heeft of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Premedicatie

Patiënten dienen ongeveer 30 minuten vóór aanvang van elke dosis temsirolimus intraveneus difenhydramine 25 mg tot 50 mg (of een soortgelijk antihistaminicum) te krijgen.

Aanbevolen dosis

• Niercelcarcinoom: 25 mg als intraveneuze infusie gedurende 30 tot 60 minuten eenmaal per week.
• Mantelcellymfoom: 175 mg als infusie gedurende 30 tot 60 minuten eenmaal per week gedurende 3 weken, gevolgd door 75 mg per week. De startdosis van 175 mg ging gepaard met veel bijwerkingen en maakte bij de meeste patiënten dosisverlagingen of -uitstel nodig; de bijdrage van deze eerste doses aan de werkzaamheid is niet bekend.

Dosisaanpassingen

• RCC: als een vermoedelijke reactie niet met dosisuitstel kan worden beheerst, verlaag dan met stappen van 5 mg/week.
• MCL: verlaag volgens de tabel met dosisniveaus. Vanaf de startdosis van 175 mg is niveau −1 75 mg en niveau −2 50 mg; vanaf de voortgezette dosis van 75 mg is niveau −1 50 mg en niveau −2 25 mg. In de MCL-studie waren maximaal twee verlagingen per patiënt toegestaan.
• Bloedbeeld: de dosis wordt uitgesteld zolang het aantal neutrofielen of bloedplaatjes onder de drempelwaarden in de SmPC-tabel ligt, en zodra de aantallen zijn hersteld wordt deze toegediend op het eerstvolgende lagere dosisniveau; als het nieuwe niveau niet kan worden gehandhaafd, wordt na herstel van de aantallen de eerstvolgende lagere dosis gebruikt.

Speciale populaties

• Ouderen: geen specifieke dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing; met voorzichtigheid gebruiken bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: met voorzichtigheid gebruiken. Geen aanpassing bij RCC met lichte tot matige stoornis. Bij RCC met ernstige stoornis (totaal bilirubine boven 3 keer de bovengrens van normaal bij elke AST-afwijking, of Child-Pugh C) is de aanbevolen dosis 10 mg eenmaal per week, voor patiënten van wie het uitgangsaantal bloedplaatjes voldoet aan de drempel die in de SmPC wordt genoemd. Bij MCL geen aanpassing bij lichte stoornis, en temsirolimus mag niet worden gebruikt bij matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik bij RCC en MCL, en niet aanbevolen. Het mag niet worden gebruikt bij neuroblastoom, rabdomyosarcoom of hooggradig glioom vanwege twijfels over de werkzaamheid.

Dosisafhankelijkheid

De incidentie en ernst van bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis. Patiënten die de wekelijkse startdosis van 175 mg voor MCL krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd om te beslissen over dosisverlagingen of -uitstel.

Overgevoeligheids- en infusiereacties

• Reacties zoals blozen, pijn op de borst, dyspneu, hypotensie, apneu, bewustzijnsverlies, overgevoeligheid en anafylaxie kunnen zeer vroeg tijdens de eerste infusie optreden, maar ook bij latere infusies. Patiënten dienen aan het begin van elke infusie te worden gecontroleerd, met ondersteunende zorg beschikbaar. De infusie wordt bij alle patiënten met ernstige reacties onderbroken en er wordt een passende behandeling gegeven; voordeel en risico worden opnieuw beoordeeld voordat na een ernstige of levensbedreigende reactie wordt doorgegaan.
• Als er ondanks premedicatie een reactie optreedt, moet de infusie worden gestopt en moet de patiënt gedurende ten minste 30 tot 60 minuten worden geobserveerd. Naar goeddunken van de arts kan de infusie daarna worden hervat nadat ongeveer 30 minuten daarvóór een H1-antagonist (difenhydramine of soortgelijk) en een H2-antagonist (bijvoorbeeld intraveneus famotidine 20 mg) zijn gegeven. Corticosteroïden kunnen worden overwogen, hoewel de werkzaamheid ervan hier niet is aangetoond. De infusie wordt vervolgens langzamer hervat (tot 60 minuten) en afgerond binnen zes uur na de eerste toevoeging van temsirolimus aan de natriumchlorideoplossing.
• Met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het antihistaminicum of die het niet kunnen krijgen.

Hyperglykemie

De bloedglucose kan stijgen bij diabetische en niet-diabetische patiënten (hyperglykemie werd gemeld bij 26% van de RCC-patiënten en 11% van de MCL-patiënten in de studies), en het kan nodig zijn om insuline of orale bloedglucoseverlagende behandeling te starten of te verhogen. Patiënten dienen buitensporige dorst of een toename van het volume of de frequentie van het plassen te melden.

Infecties

Patiënten kunnen immuungesuppresseerd zijn en moeten worden gecontroleerd op infecties, waaronder opportunistische infecties. Infecties kwamen aanzienlijk vaker voor bij 175 mg per week bij MCL. Pneumonie door Pneumocystis jirovecii (PCP), enkele gevallen fataal, is gemeld, vaak bij patiënten die ook corticosteroïden of andere immunosuppressiva kregen; PCP-profylaxe dient te worden overwogen wanneer deze nodig zijn.

Interstitiële longziekte

Niet-specifieke interstitiële pneumonitis, waaronder fatale gevallen, is opgetreden. Een CT-scan of röntgenfoto van de thorax als uitgangswaarde wordt aanbevolen vóór aanvang, en patiënten dienen nieuwe of verergerende ademhalingsklachten onmiddellijk te melden. Temsirolimus kan worden uitgesteld totdat de symptomen en de röntgenbevindingen verbeteren; opportunistische infecties zoals PCP dienen te worden overwogen, en er kunnen corticosteroïden en/of antibiotica worden gebruikt.

Lipiden, wondgenezing en maligniteit

• Hyperlipidemie: serumtriglyceriden en -cholesterol stijgen; deze moeten vóór en tijdens de behandeling worden gecontroleerd, en lipidenverlagende behandeling kan nodig zijn. Het verband kan predisponeren voor myocardinfarct.
• Wondgenezing: abnormale wondgenezing is in verband gebracht met temsirolimus, dus voorzichtigheid is geboden in de periode rond een operatie.
• Maligniteit: immunosuppressie kan leiden tot lymfoom en andere maligniteiten, met name van de huid. Blootstelling aan zonlicht en UV-straling moet worden beperkt met beschermende kleding en een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor.

Bloedbeeld, bloedingen, nieren en lever

• Bloedbeeld: trombocytopenie en neutropenie van graad 3 en 4 werden gezien bij MCL. Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen vóór aanvang en daarna periodiek. Trombocytopenie verhoogt het risico op bloedingen (waaronder epistaxis), en patiënten met neutropenie bij aanvang kunnen febriele neutropenie ontwikkelen.
• Intracerebrale bloeding: patiënten met CZS-tumoren (primair of gemetastaseerd) of die antistollingsmiddelen gebruiken, kunnen een verhoogd risico op intracerebrale bloeding hebben, waaronder fatale gevallen.
• Nierfalen: de renale eliminatie is te verwaarlozen en het geneesmiddel is niet onderzocht bij hemodialyse, maar nierfalen (waaronder fatale afloop) is opgetreden bij patiënten met gevorderd RCC of bestaande nierinsufficiëntie.
• Lever: AST en bilirubine moeten vóór aanvang en daarna periodiek worden gemeten. Temsirolimus wordt voornamelijk door de lever geklaard, en er traden meer fatale gebeurtenissen op bij patiënten met een matige en ernstige leverfunctiestoornis, hoewel een oorzakelijk verband niet kan worden uitgesloten.

Vaccinaties

Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccins beïnvloeden, dus vaccinatie tijdens de behandeling kan minder effectief zijn. Levende vaccins moeten worden vermeden; voorbeelden zijn mazelen, bof, rodehond, orale polio, BCG, gele koorts, waterpokken en het tyfusvaccin TY21a.

Hulpstoffen: ethanol en propyleenglycol

• Ethanol: na de eerste verdunning bevat het mengsel 35 volumeprocent ethanol, tot 0,693 g per dosis van 25 mg; de MCL-dosis van 175 mg kan tot 4,85 g bevatten (gelijk aan ongeveer 122 ml bier of 49 ml wijn). Voor een volwassene van 70 kg zou dit de bloedalcoholspiegel met ongeveer 11,5 mg/100 ml verhogen. Het is niet waarschijnlijk dat dit effect heeft bij volwassenen en adolescenten, maar het kan somnolentie veroorzaken bij pasgeborenen en jonge kinderen. Voorzichtigheid is geboden bij zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, mensen met alcoholisme en hoogrisicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie. Het kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen en kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen verminderen.
• Propyleenglycol: de dosis van 175 mg geeft bij een volwassene van 70 kg ongeveer 50,33 mg/kg/dag. Medische controle, waaronder de osmolaire en/of anion gap, is nodig bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie die 50 mg/kg/dag of meer krijgen. Langdurig gebruik, of gebruik samen met andere substraten van alcoholdehydrogenase zoals ethanol, verhoogt het risico op accumulatie en toxiciteit.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens over zwangere vrouwen. Bij ratten en konijnen veroorzaakte temsirolimus embryo-foetale toxiciteit (sterfte, verlaagd foetaal gewicht met vertraagde ossificatie), en bij konijnen omfalokèle. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het voordeel voor de moeder het risico voor het embryo rechtvaardigt. Ook met het ethanolgehalte moet rekening worden gehouden. Propyleenglycol kan de foetus bereiken, en toediening van 50 mg/kg/dag of meer aan zwangere vrouwen mag alleen per geval worden overwogen.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens het gebruik van Torisel. Mannen met partners die zwanger kunnen worden, dienen tijdens de behandeling medisch aanvaardbare anticonceptie te gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of temsirolimus in de moedermelk terechtkomt, maar sirolimus gaat over in de melk van ratten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: bij mannelijke ratten werden een verminderde vruchtbaarheid en gedeeltelijk omkeerbare verlagingen van het aantal spermatozoïden gemeld.

Effect op de rijvaardigheid

Temsirolimus heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij de MCL-dosis van 175 mg kan het ethanolgehalte dit vermogen verminderen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet bevriezen. De flacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Torisel wordt daarom tot het gebruik onder koudeketenomstandigheden geleverd en bewaard. Houd na verdunning de gebruikstijden aan die onder Houdbaarheid worden vermeld.

• Ongeopende flacon: 4 jaar.
• Na de eerste verdunning van het concentraat met 1,8 ml van het bijgeleverde oplosmiddel: 24 uur bij bewaring beneden 25 °C en beschermd tegen licht.
• Na verdere verdunning met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie: 6 uur bij bewaring beneden 25 °C en beschermd tegen licht.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), en toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in antineoplastische geneesmiddelen. Torisel wordt in het ziekenhuis geïnfundeerd, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.