Temsyrolimus

Temsyrolimus jest wybiórczym inhibitorem celu rapamycyny u ssaków (mTOR). Jego główny metabolit, syrolimus, jest równie silny i przyczynia się do działania.

Mechanizm działania

• Wiązanie z FKBP-12: temsyrolimus wiąże się z wewnątrzkomórkowym białkiem FKBP-12, a kompleks białko–lek wiąże i hamuje mTOR, kinazę kontrolującą podział komórek. W dużych stężeniach in vitro może także hamować mTOR bez udziału FKBP-12.
• Zatrzymanie cyklu komórkowego: hamowanie mTOR opóźnia komórki nowotworowe w fazie G1 przy stężeniach nanomolarnych i zatrzymuje wzrost przy stężeniach mikromolarnych, poprzez wybiórcze zaburzanie translacji białek cyklu komórkowego, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa. Blokuje to fosforylację czynników translacyjnych 4E-BP1 i S6K, które znajdują się poniżej mTOR w szlaku kinazy PI3/AKT.
• Szlak niedotlenienia: mTOR reguluje także translację czynników indukowanych niedotlenieniem HIF-1 i HIF-2 alfa, a za ich pośrednictwem czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Niższe stężenia HIF i VEGF w guzie lub jego otoczeniu mogą zaburzać rozwój naczyń i nasilać działanie przeciwnowotworowe; w liniach komórkowych raka nerkowokomórkowego temsyrolimus zmniejszał HIF-1, HIF-2 alfa i VEGF.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: po jednorazowej dawce dożylnej 25 mg u pacjentów z rakiem średnia Cmax we krwi pełnej wynosiła 585 ng/ml, a średnie AUC 1627 ng·h/ml. Przy dawce 175 mg raz w tygodniu przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg raz w tygodniu, szacowana Cmax we krwi pełnej na końcu wlewu wynosiła 2457 ng/ml w tygodniu 1 i 2574 ng/ml w tygodniu 3.
• Dystrybucja: stężenia we krwi zmniejszają się w kilku fazach, a dystrybucja odzwierciedla preferencyjne wiązanie z FKBP-12 w komórkach krwi. Po dawce 25 mg średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej wynosiła 172 l. Około 87% wiąże się z białkami osocza in vitro.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4 w wątrobie. Syrolimus jest głównym metabolitem u ludzi, a jego AUC po dawce 25 mg jest 2,7 razy większe niż AUC temsyrolimusu, ponieważ jego okres półtrwania jest dłuższy. Inne szlaki obserwowane in vitro to hydroksylacja, redukcja i demetylacja.
• Eliminacja: średni klirens ogólnoustrojowy z krwi pełnej wynosił 11,4 l/h; średnie okresy półtrwania wynosiły 17,7 godziny dla temsyrolimusu i 73,3 godziny dla syrolimusu. Około 78% dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w kale, a 4,6% w moczu. Siarczanowanie i glukuronidacja nie są głównymi szlakami eliminacji.
• Zaburzenia czynności wątroby: stężenia temsyrolimusu i syrolimusu były większe u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub stężeniem bilirubiny.

• Rak nerkowokomórkowy (RCC): leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym RCC, u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka.
• Chłoniak z komórek płaszcza (MCL): leczenie dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym MCL.

• Nadwrażliwość na temsyrolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Stosowanie u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, u których występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Najcięższymi reakcjami w badaniach klinicznych były reakcje nadwrażliwości i reakcje związane z wlewem (w tym niektóre zagrażające życiu i rzadko śmiertelne), hiperglikemia i nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowa choroba płuc (pneumonitis), hiperlipidemia, krwotok śródczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelita, powikłania w gojeniu się ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym neutropenia z gorączką) i zatorowość płucna. Reakcje występujące u co najmniej 20% pacjentów w badaniach rejestracyjnych obejmują niedokrwistość, nudności, wysypkę, zmniejszenie apetytu, obrzęki, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc i duszność. Reakcje zależą od dawki, a zakażenia i małopłytkowość stopnia 3. lub 4. występowały częściej przy dawce początkowej 175 mg w MCL niż przy dawce 75 mg lub przy konwencjonalnej chemioterapii.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia bakteryjne i wirusowe (na przykład zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka jamy ustnej, grypa, zapalenie oskrzeli, ropień, zakażenie rany), zapalenie płuc; neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość; hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia; bezsenność; zaburzenia smaku, ból głowy; duszność, krwawienie z nosa, kaszel; nudności, biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, zaparcia, ból brzucha; wysypka, świąd, suchość skóry; ból stawów, ból pleców; zmęczenie, obrzęki, astenia, zapalenie błon śluzowych, gorączka, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej; zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica (w tym wstrząs septyczny), kandydoza i inne zakażenia grzybicze, zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie mieszków włosowych; leukopenia, limfopenia; reakcje alergiczne lub nadwrażliwości; cukrzyca, odwodnienie, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia; depresja, lęk; zawroty głowy, parestezje, senność, agezja; zapalenie spojówek; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zakrzepica żył głębokich), zakrzepowe zapalenie żył, nadciśnienie tętnicze; śródmiąższowa choroba płuc, wysięk w opłucnej; krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie żołądka, zaburzenia połykania, wzdęcie brzucha, aftowe zapalenie jamy ustnej, ból w jamie ustnej, zapalenie dziąseł; zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, trądzik, zaburzenia dotyczące paznokci, wylewy krwawe podskórne, wybroczyny punktowe; ból mięśni; niewydolność nerek; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie krtani; krwotok śródczaszkowy; krwawienie do oka; wysięk w worku osierdziowym; zatorowość płucna; perforacja jelita (w tym dwunastnicy); zaburzenia gojenia się ran.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (po wprowadzeniu produktu do obrotu; niektóre przypadki zakończone zgonem).

Częstość nieznana: reakcje typu obrzęku naczynioruchowego (zgłaszane u niektórych pacjentów przyjmujących również inhibitor ACE); zespół Stevensa-Johnsona; rabdomioliza (po wprowadzeniu produktu do obrotu).

U niektórych pacjentów, którzy otrzymywali temsyrolimus z interferonem alfa, obserwowano zaćmę. U pacjentów w podeszłym wieku mogą częściej występować obrzęki, biegunka, zapalenie płuc oraz, w MCL, wysięk w opłucnej, lęk, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych i nieżyt nosa.

• Sunitynib: skojarzenie powodowało toksyczność ograniczającą dawkę (rumieniowa wysypka plamisto-grudkowa stopnia 3. lub 4. oraz dna moczanowa lub zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) u 2 z 3 pacjentów w pierwszej kohorcie badania fazy 1. Przed rozważeniem skojarzenia należy zapoznać się z SmPC.
• Inhibitory ACE i antagoniści kanałów wapniowych (na przykład ramipryl, amlodypina): zwiększona częstość występowania obrzęku naczynioruchowego, w tym reakcji opóźnionych występujących dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia; stosować ostrożnie.
• Induktory CYP3A4/5 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszała Cmax syrolimusu o 65%, a AUC o 56%. W RCC należy unikać ciągłego stosowania przez dłużej niż 5–7 dni; w MCL, z powodu większej dawki, należy unikać jednoczesnego podawania.
• Silne inhibitory CYP3A4 (nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon): ketokonazol zwiększał AUC syrolimusu 3,1-krotnie, a łączne AUC temsyrolimusu i syrolimusu 2,3-krotnie. Należy unikać tego skojarzenia.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (na przykład diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron): stosować tylko ostrożnie w dawce 25 mg i unikać w dawkach większych niż 25 mg.
• Inhibitory glikoproteiny P: kannabidiol, inhibitor P-gp, zwiększał ekspozycję na inny inhibitor mTOR około 2,5-krotnie; należy monitorować działania niepożądane i w razie potrzeby dostosować dawkę temsyrolimusu. W przypadku innych inhibitorów P-gp może być konieczne dostosowanie dawki.
• Substraty glikoproteiny P (na przykład digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid, paklitaksel): temsyrolimus hamuje P-gp in vitro; należy ściśle monitorować zdarzenia niepożądane związane z jednocześnie podawanym lekiem.
• Substraty CYP3A4/5: przy dawce 175 mg prawdopodobne jest hamowanie CYP3A4/5, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leków metabolizowanych głównie przez CYP3A4/5, które mają wąski indeks terapeutyczny. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na substraty CYP2D6.
• Leki amfifilowe (na przykład amiodaron, statyny): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko amfifilowej toksyczności płucnej.
• Szczepionki: patrz Szczepienia poniżej; należy unikać szczepionek żywych.
• Pokarm: należy unikać grejpfruta i ziela dziurawca, które zmieniają metabolizm CYP3A4.

Torisel musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego, we wlewie. Fiolkę koncentratu najpierw rozcieńcza się 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika, uzyskując stężenie 10 mg/ml; wymaganą ilość tej mieszaniny pobiera się i szybko wstrzykuje do roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (szczegóły przygotowania podano w punkcie 6.6 SmPC). Leczenie jest kontynuowane do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyść kliniczną lub wystąpi niedopuszczalna toksyczność.

Premedykacja

Pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce od 25 mg do 50 mg (lub podobny lek przeciwhistaminowy) około 30 minut przed rozpoczęciem każdej dawki temsyrolimusu.

Zalecana dawka

• Rak nerkowokomórkowy: 25 mg we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu.
• Chłoniak z komórek płaszcza: 175 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg co tydzień. Dawka początkowa 175 mg wiązała się z wieloma zdarzeniami niepożądanymi i u większości pacjentów wymagała zmniejszenia dawki lub opóźnienia jej podania; wpływ tych dawek początkowych na skuteczność nie jest znany.

Modyfikacje dawki

• RCC: jeśli podejrzewanej reakcji nie można opanować opóźnieniem podania dawki, należy zmniejszać dawkę o 5 mg/tydzień.
• MCL: zmniejszać zgodnie z tabelą poziomów dawki. Od dawki początkowej 175 mg poziom −1 wynosi 75 mg, a poziom −2 wynosi 50 mg; od kontynuowanej dawki 75 mg poziom −1 wynosi 50 mg, a poziom −2 wynosi 25 mg. W badaniu w MCL dopuszczano do dwóch zmniejszeń dawki u jednego pacjenta.
• Morfologia krwi: dawkę wstrzymuje się, dopóki liczba neutrofilów lub płytek krwi jest poniżej wartości progowych podanych w tabeli w SmPC, a po powrocie liczby komórek do normy podaje się ją na następnym niższym poziomie dawki; jeśli nowego poziomu nie można utrzymać, po powrocie liczby komórek do normy stosuje się następną niższą dawkę.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnego dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: brak dostosowania dawki; w ciężkich zaburzeniach stosować ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie. Brak dostosowania w RCC przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. W RCC przy ciężkich zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy z jakimkolwiek odchyleniem AspAT lub klasa C w skali Child-Pugh) zalecana dawka wynosi 10 mg raz w tygodniu, dla pacjentów, u których wyjściowa liczba płytek krwi spełnia wartość progową podaną w SmPC. W MCL brak dostosowania przy łagodnych zaburzeniach, a temsyrolimusu nie wolno stosować przy zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich.
• Dzieci i młodzież: brak istotnego zastosowania w RCC i MCL, i nie jest zalecany. Nie należy go stosować w nerwiaku zarodkowym, mięsaku prążkowanokomórkowym lub glejaku wysokiego stopnia złośliwości z powodu wątpliwości dotyczących skuteczności.

Zależność od dawki

Częstość i nasilenie zdarzeń niepożądanych zależą od dawki. Pacjentów otrzymujących tygodniową dawkę początkową 175 mg w MCL należy uważnie obserwować w celu podjęcia decyzji o zmniejszeniu dawki lub opóźnieniu jej podania.

Nadwrażliwość i reakcje związane z wlewem

• Reakcje takie jak uderzenia gorąca, ból w klatce piersiowej, duszność, niedociśnienie, bezdech, utrata przytomności, nadwrażliwość i anafilaksja mogą wystąpić bardzo wcześnie podczas pierwszego wlewu, ale także podczas kolejnych. Pacjentów należy obserwować na początku każdego wlewu, mając do dyspozycji leczenie wspomagające. U wszystkich pacjentów z ciężkimi reakcjami wlew jest przerywany i stosuje się odpowiednie leczenie; przed kontynuacją po ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji ponownie ocenia się korzyści i ryzyko.
• Jeśli reakcja wystąpi pomimo premedykacji, wlew należy przerwać, a pacjenta obserwować przez co najmniej 30 do 60 minut. Według uznania lekarza wlew można następnie wznowić po podaniu około 30 minut wcześniej antagonisty receptorów H1 (difenhydramina lub podobny lek) i antagonisty receptorów H2 (na przykład famotydyna dożylnie 20 mg). Można rozważyć kortykosteroidy, chociaż ich skuteczność w tym przypadku nie została ustalona. Wlew wznawia się wówczas wolniej (do 60 minut) i kończy w ciągu sześciu godzin od pierwszego dodania temsyrolimusu do roztworu chlorku sodu.
• Stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na lek przeciwhistaminowy lub u tych, którzy nie mogą go otrzymać.

Hiperglikemia

Stężenie glukozy we krwi może się zwiększać zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez niej (hiperglikemię zgłoszono u 26% pacjentów z RCC i 11% pacjentów z MCL w badaniach), i może być konieczne rozpoczęcie lub zwiększenie leczenia insuliną lub doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy. Pacjenci powinni zgłaszać nadmierne pragnienie lub jakiekolwiek zwiększenie objętości lub częstości oddawania moczu.

Zakażenia

Pacjenci mogą mieć obniżoną odporność i należy ich obserwować pod kątem zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia występowały znacznie częściej przy dawce 175 mg raz w tygodniu w MCL. Zgłaszano zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PCP), w niektórych przypadkach zakończone zgonem, często u pacjentów otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne; należy rozważyć profilaktykę PCP, gdy leki te są konieczne.

Śródmiąższowa choroba płuc

Wystąpiło niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (pneumonitis), w tym przypadki śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie wyjściowej tomografii komputerowej klatki piersiowej lub zdjęcia rentgenowskiego, a pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać nowe lub nasilające się objawy ze strony układu oddechowego. Temsyrolimus można wstrzymać do czasu poprawy objawów i wyników badań radiologicznych; należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak PCP, i można zastosować kortykosteroidy i (lub) antybiotyki.

Lipidy, gojenie się ran i nowotwory złośliwe

• Hiperlipidemia: stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy zwiększa się; należy je oznaczać przed leczeniem i w jego trakcie, a może być konieczne leczenie obniżające stężenie lipidów. To powiązanie może predysponować do zawału serca.
• Gojenie się ran: nieprawidłowe gojenie się ran było związane ze stosowaniem temsyrolimusu, dlatego w okresie okołooperacyjnym konieczna jest ostrożność.
• Nowotwory złośliwe: immunosupresja może prowadzić do chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Należy ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, stosując odzież ochronną i kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony.

Morfologia krwi, krwawienia, nerki i wątroba

• Morfologia krwi: w MCL obserwowano małopłytkowość i neutropenię stopnia 3. i 4. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie. Małopłytkowość zwiększa ryzyko krwawienia (w tym krwawienia z nosa), a u pacjentów z neutropenią wyjściową może rozwinąć się neutropenia z gorączką.
• Krwawienie śródmózgowe: u pacjentów z nowotworami OUN (pierwotnymi lub przerzutowymi) lub przyjmujących leki przeciwzakrzepowe może występować zwiększone ryzyko krwawienia śródmózgowego, w tym przypadków śmiertelnych.
• Niewydolność nerek: eliminacja przez nerki jest znikoma, a lek nie był badany u pacjentów hemodializowanych, ale niewydolność nerek (w tym przypadki zakończone zgonem) wystąpiła u pacjentów z zaawansowanym RCC lub z wcześniej istniejącą niewydolnością nerek.
• Wątroba: AspAT i bilirubinę należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie. Temsyrolimus jest usuwany głównie przez wątrobę, a u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występowało więcej zdarzeń zakończonych zgonem, chociaż nie można wykluczyć związku przyczynowego.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienie w trakcie leczenia może być mniej skuteczne. Należy unikać szczepionek żywych; przykładami są szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG, szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionka przeciw durowi brzusznemu TY21a.

Substancje pomocnicze: etanol i glikol propylenowy

• Etanol: po pierwszym rozcieńczeniu mieszanina zawiera 35% objętości etanolu, do 0,693 g na dawkę 25 mg; dawka 175 mg w MCL może dostarczyć do 4,85 g (co odpowiada około 122 ml piwa lub 49 ml wina). U dorosłego o masie ciała 70 kg zwiększyłoby to stężenie alkoholu we krwi o około 11,5 mg/100 ml. Wpływ taki nie jest prawdopodobny u dorosłych i młodzieży, ale może powodować senność u noworodków i małych dzieci. Konieczna jest ostrożność u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, u osób z alkoholizmem oraz w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Może zmieniać działanie innych leków i może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
• Glikol propylenowy: dawka 175 mg u dorosłego o masie ciała 70 kg daje około 50,33 mg/kg/dobę. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby, którzy otrzymują 50 mg/kg/dobę lub więcej, konieczny jest nadzór medyczny, w tym kontrola luki osmolowej i (lub) anionowej. Długotrwałe stosowanie lub stosowanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, zwiększa ryzyko kumulacji i toksyczności.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. U szczurów i królików temsyrolimus powodował toksyczność zarodkowo-płodową (śmierć, zmniejszoną masę płodów z opóźnionym kostnieniem), a u królików przepuklinę pępowinową. Nie wolno go stosować w ciąży, chyba że korzyść dla matki uzasadnia ryzyko dla zarodka. Należy również uwzględnić zawartość etanolu. Glikol propylenowy może przenikać do płodu, a podawanie 50 mg/kg/dobę lub więcej kobietom w ciąży należy rozważać wyłącznie indywidualnie.
• Antykoncepcja: kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę w czasie stosowania produktu Torisel. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, powinni stosować w trakcie leczenia medycznie akceptowaną antykoncepcję.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy temsyrolimus przenika do mleka ludzkiego, ale syrolimus przenika do mleka szczurów. W trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: u samców szczurów zgłaszano zmniejszoną płodność i częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Temsyrolimus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy dawce 175 mg w MCL zawartość etanolu może zaburzać tę zdolność.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Torisel jest zatem dostarczany i przechowywany w warunkach łańcucha chłodniczego do momentu użycia. Po rozcieńczeniu należy przestrzegać czasów stosowania podanych w punkcie Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 4 lata.
• Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika: 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze poniżej 25 °C i z ochroną przed światłem.
• Po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań: 6 godzin przy przechowywaniu w temperaturze poniżej 25 °C i z ochroną przed światłem.

Wyłącznie na receptę (Rx), z zastrzeżonym przepisywaniem przez lekarza (Aneks II B), i podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Torisel jest podawany we wlewie w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.