Temsirolimus

Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR). Son principal métabolite, le sirolimus, est tout aussi puissant et contribue à l’effet.

Mécanisme d’action

• Liaison à FKBP-12 : le temsirolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12, et le complexe protéine–médicament se lie à mTOR, la kinase qui contrôle la division cellulaire, et l’inhibe. À fortes concentrations in vitro, il peut aussi inhiber mTOR sans FKBP-12.
• Arrêt du cycle cellulaire : l’inhibition de mTOR retarde les cellules tumorales en phase G1 à des concentrations nanomolaires et arrête la croissance à des concentrations micromolaires, en perturbant sélectivement la traduction de protéines du cycle cellulaire telles que les cyclines de type D, c-myc et l’ornithine décarboxylase. Elle bloque la phosphorylation des facteurs de traduction 4E-BP1 et S6K, situés en aval de mTOR dans la voie de la PI3 kinase/AKT.
• Voie de l’hypoxie : mTOR régule aussi la traduction des facteurs inductibles par l’hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha et, par leur intermédiaire, le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Des taux plus faibles de HIF et de VEGF dans la tumeur ou son environnement peuvent altérer le développement des vaisseaux et s’ajouter à l’effet antitumoral ; dans des lignées cellulaires de carcinome à cellules rénales, le temsirolimus a réduit HIF-1, HIF-2 alpha et le VEGF.

Pharmacocinétique

• Exposition : après une dose intraveineuse unique de 25 mg chez des patients atteints de cancer, la Cmax moyenne dans le sang total était de 585 ng/ml et l’ASC moyenne de 1 627 ng·h/ml. Avec 175 mg par semaine pendant 3 semaines, suivis de 75 mg par semaine, la Cmax estimée dans le sang total à la fin de la perfusion était de 2 457 ng/ml la semaine 1 et de 2 574 ng/ml la semaine 3.
• Distribution : les concentrations sanguines diminuent en plusieurs phases, et la distribution reflète une liaison préférentielle à FKBP-12 dans les cellules sanguines. Après une dose de 25 mg, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre dans le sang total était de 172 L. Environ 87 % sont liés aux protéines plasmatiques in vitro.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 dans le foie. Le sirolimus est le principal métabolite chez l’homme, avec une ASC 2,7 fois supérieure à celle du temsirolimus après une dose de 25 mg, car sa demi-vie est plus longue. Les autres voies observées in vitro sont l’hydroxylation, la réduction et la déméthylation.
• Élimination : la clairance systémique moyenne à partir du sang total était de 11,4 L/h ; les demi-vies moyennes étaient de 17,7 heures pour le temsirolimus et de 73,3 heures pour le sirolimus. Environ 78 % d’une dose radiomarquée ont été retrouvés dans les fèces et 4,6 % dans les urines. La sulfatation et la glucuronoconjugaison ne sont pas des voies d’élimination majeures.
• Insuffisance hépatique : les taux de temsirolimus et de sirolimus étaient plus élevés chez les patients présentant une ASAT ou une bilirubine élevée.

• Carcinome à cellules rénales (CCR) : traitement de première intention des patients adultes atteints d’un CCR avancé présentant au moins trois des six facteurs de risque pronostiques.
• Lymphome à cellules du manteau (LCM) : traitement des patients adultes atteints d’un LCM en rechute et/ou réfractaire.

• Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (y compris le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l’un des excipients.
• Utilisation chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Les réactions les plus graves dans les essais cliniques ont été les réactions d’hypersensibilité et les réactions liées à la perfusion (dont certaines mettant en jeu le pronostic vital et, rarement, d’issue fatale), l’hyperglycémie et l’intolérance au glucose, les infections, la pneumopathie interstitielle (pneumonite), l’hyperlipidémie, l’hémorragie intracrânienne, l’insuffisance rénale, la perforation intestinale, les complications de cicatrisation, la thrombopénie, la neutropénie (y compris la neutropénie fébrile) et l’embolie pulmonaire. Les réactions survenues chez au moins 20 % des patients dans les études d’enregistrement comprennent l’anémie, les nausées, l’éruption cutanée, la diminution de l’appétit, l’œdème, l’asthénie, la fatigue, la thrombopénie, la diarrhée, la fièvre, l’épistaxis, l’inflammation des muqueuses, la stomatite, les vomissements, l’hyperglycémie, l’hypercholestérolémie, la dysgueusie, le prurit, la toux, l’infection, la pneumonie et la dyspnée. Les réactions dépendent de la dose, et les infections et la thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été plus fréquentes avec la dose initiale de 175 mg dans le LCM qu’avec 75 mg ou avec la chimiothérapie conventionnelle.

Très fréquents (≥1/10) : infections bactériennes et virales (par exemple cellulite, zona, herpès buccal, grippe, bronchite, abcès, infection de plaie), pneumonie ; neutropénie, thrombopénie, anémie ; hyperglycémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, diminution de l’appétit, hypokaliémie ; insomnie ; dysgueusie, céphalées ; dyspnée, épistaxis, toux ; nausées, diarrhée, stomatite, vomissements, constipation, douleur abdominale ; éruption cutanée, prurit, sécheresse cutanée ; arthralgie, dorsalgie ; fatigue, œdème, asthénie, inflammation des muqueuses, fièvre, douleur, frissons, douleur thoracique ; augmentation de la créatinine sérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis (y compris choc septique), candidose et autres infections fongiques, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite, rhinite, folliculite ; leucopénie, lymphopénie ; réactions allergiques ou d’hypersensibilité ; diabète sucré, déshydratation, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperlipidémie ; dépression, anxiété ; sensations vertigineuses, paresthésie, somnolence, agueusie ; conjonctivite ; thromboembolie veineuse (y compris thrombose veineuse profonde), thrombophlébite, hypertension ; pneumopathie interstitielle, épanchement pleural ; hémorragie gastro-intestinale, gastrite, dysphagie, distension abdominale, stomatite aphteuse, douleur buccale, gingivite ; dermatite, éruption exfoliative, acné, atteintes des ongles, ecchymoses, pétéchies ; myalgie ; insuffisance rénale ; augmentation de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : laryngite ; hémorragie intracrânienne ; hémorragie oculaire ; épanchement péricardique ; embolie pulmonaire ; perforation intestinale (y compris duodénale) ; retard de cicatrisation.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pneumonie à Pneumocystis jirovecii (après commercialisation ; certains cas d’issue fatale).

Fréquence indéterminée : réactions de type œdème angioneurotique (rapportées chez certains patients prenant également un inhibiteur de l’ECA) ; syndrome de Stevens-Johnson ; rhabdomyolyse (après commercialisation).

Des cataractes ont été observées chez certains patients ayant reçu du temsirolimus avec de l’interféron alpha. Les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter un œdème, une diarrhée, une pneumonie et, dans le LCM, un épanchement pleural, de l’anxiété, une dépression, une insomnie, une dyspnée, une leucopénie, une lymphopénie, une myalgie, une arthralgie, une perte du goût, des sensations vertigineuses, une infection des voies respiratoires supérieures, une mucite et une rhinite.

• Sunitinib : l’association a provoqué une toxicité dose-limitante (éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3 ou 4, et goutte ou cellulite nécessitant une hospitalisation) chez 2 des 3 patients de la première cohorte d’une étude de phase 1. Consulter le RCP avant d’envisager l’association.
• Inhibiteurs de l’ECA et inhibiteurs calciques (par exemple ramipril, amlodipine) : augmentation de l’incidence de l’œdème angioneurotique, y compris de réactions retardées deux mois après le début du traitement ; utiliser avec prudence.
• Inducteurs du CYP3A4/5 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine a réduit la Cmax du sirolimus de 65 % et l’ASC de 56 %. Dans le CCR, l’utilisation continue au-delà de 5–7 jours doit être évitée ; dans le LCM, en raison de la dose plus élevée, l’administration concomitante doit être évitée.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (nelfinavir, ritonavir, itraconazole, kétoconazole, voriconazole, néfazodone) : le kétoconazole a multiplié l’ASC du sirolimus par 3,1 et l’ASC combinée du temsirolimus et du sirolimus par 2,3. Éviter l’association.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple diltiazem, vérapamil, clarithromycine, érythromycine, aprépitant, amiodarone) : à utiliser avec prudence uniquement à 25 mg, et à éviter à des doses supérieures à 25 mg.
• Inhibiteurs de la glycoprotéine P : le cannabidiol, un inhibiteur de la P-gp, a multiplié par environ 2,5 l’exposition à un autre inhibiteur de mTOR ; surveiller les effets indésirables et ajuster la dose de temsirolimus si nécessaire. Un ajustement de la dose peut être nécessaire avec d’autres inhibiteurs de la P-gp.
• Substrats de la glycoprotéine P (par exemple digoxine, vincristine, colchicine, dabigatran, lénalidomide, paclitaxel) : le temsirolimus inhibe la P-gp in vitro ; surveiller étroitement les événements indésirables du médicament administré en association.
• Substrats du CYP3A4/5 : à la dose de 175 mg, une inhibition du CYP3A4/5 est probable ; il convient donc d’être prudent avec les médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4/5 qui ont un index thérapeutique étroit. Aucun effet cliniquement significatif n’est attendu sur les substrats du CYP2D6.
• Agents amphiphiles (par exemple amiodarone, statines) : l’utilisation combinée pourrait augmenter le risque de toxicité pulmonaire amphiphile.
• Vaccins : voir Vaccinations ci-dessous ; les vaccins vivants doivent être évités.
• Alimentation : éviter le pamplemousse et le millepertuis, qui modifient le métabolisme par le CYP3A4.

Torisel doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il est réservé à la voie intraveineuse, en perfusion. Le flacon de solution à diluer est d’abord dilué avec 1,8 ml du solvant fourni pour obtenir 10 mg/ml ; la quantité nécessaire de ce mélange est prélevée et injectée rapidement dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (les détails de préparation figurent à la rubrique 6.6 du RCP). Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que le patient ne tire plus de bénéfice clinique ou qu’une toxicité inacceptable survienne.

Prémédication

Les patients doivent recevoir de la diphénhydramine par voie intraveineuse, 25 mg à 50 mg (ou un antihistaminique similaire), environ 30 minutes avant le début de chaque dose de temsirolimus.

Dose recommandée

• Carcinome à cellules rénales : 25 mg en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes, une fois par semaine.
• Lymphome à cellules du manteau : 175 mg en perfusion de 30 à 60 minutes, une fois par semaine pendant 3 semaines, puis 75 mg par semaine. La dose initiale de 175 mg a été associée à de nombreux événements indésirables et a nécessité des réductions ou des retards de dose chez la plupart des patients ; la contribution de ces doses initiales à l’efficacité n’est pas connue.

Ajustements de dose

• CCR : si une réaction suspectée ne peut pas être maîtrisée par des retards de dose, réduire par paliers de 5 mg/semaine.
• LCM : réduire selon le tableau des niveaux de dose. À partir de la dose initiale de 175 mg, le niveau −1 est de 75 mg et le niveau −2 de 50 mg ; à partir de la dose d’entretien de 75 mg, le niveau −1 est de 50 mg et le niveau −2 de 25 mg. Dans l’essai sur le LCM, jusqu’à deux réductions par patient étaient autorisées.
• Numération sanguine : la dose est suspendue tant que les numérations de neutrophiles ou de plaquettes sont inférieures aux seuils du tableau du RCP, et une fois les numérations rétablies, elle est administrée au niveau de dose inférieur suivant ; si le nouveau niveau ne peut pas être maintenu, la dose inférieure suivante est utilisée après le rétablissement des numérations.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement spécifique de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose ; utiliser avec prudence en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : utiliser avec prudence. Aucun ajustement dans le CCR en cas d’insuffisance légère à modérée. Dans le CCR avec insuffisance sévère (bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale avec toute anomalie de l’ASAT, ou Child-Pugh C), la dose recommandée est de 10 mg une fois par semaine, pour les patients dont la numération plaquettaire initiale atteint le seuil indiqué dans le RCP. Dans le LCM, aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, et le temsirolimus ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : pas d’utilisation justifiée dans le CCR et le LCM, et non recommandé. Il ne doit pas être utilisé dans le neuroblastome, le rhabdomyosarcome ou le gliome de haut grade en raison de préoccupations d’efficacité.

Dépendance à la dose

L’incidence et la gravité des événements indésirables dépendent de la dose. Les patients recevant la dose initiale hebdomadaire de 175 mg dans le LCM doivent être suivis de près afin de décider des réductions ou des retards de dose.

Hypersensibilité et réactions liées à la perfusion

• Des réactions telles que bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de connaissance, hypersensibilité et anaphylaxie peuvent survenir très tôt lors de la première perfusion, mais aussi lors des suivantes. Les patients doivent être surveillés dès le début de chaque perfusion, avec des soins de support disponibles. La perfusion est interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères et un traitement approprié est instauré ; le rapport bénéfice/risque est réévalué avant de poursuivre après une réaction sévère ou mettant en jeu le pronostic vital.
• Si une réaction survient malgré la prémédication, la perfusion doit être arrêtée et le patient observé pendant au moins 30 à 60 minutes. À la discrétion du médecin, elle peut ensuite être reprise après l’administration, environ 30 minutes auparavant, d’un antagoniste H1 (diphénhydramine ou similaire) et d’un antagoniste H2 (par exemple famotidine intraveineuse 20 mg). Les corticoïdes peuvent être envisagés, bien que leur efficacité dans ce cas ne soit pas établie. La perfusion est alors reprise plus lentement (jusqu’à 60 minutes) et terminée dans les six heures suivant le premier ajout de temsirolimus à la solution de chlorure de sodium.
• Utiliser avec prudence chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’antihistaminique ou qui ne peuvent pas le recevoir.

Hyperglycémie

La glycémie peut augmenter chez les patients diabétiques et non diabétiques (une hyperglycémie a été rapportée chez 26 % des patients des essais dans le CCR et chez 11 % de ceux des essais dans le LCM), et il peut être nécessaire de débuter ou d’intensifier un traitement par insuline ou par antidiabétique oral. Les patients doivent signaler une soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.

Infections

Les patients peuvent être immunodéprimés et doivent être surveillés pour détecter des infections, y compris des infections opportunistes. Les infections étaient nettement plus fréquentes avec 175 mg par semaine dans le LCM. Des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés, souvent chez des patients recevant également des corticoïdes ou d’autres immunosuppresseurs ; une prophylaxie de la PCP doit être envisagée lorsque ceux-ci sont nécessaires.

Pneumopathie interstitielle

Une pneumonite interstitielle non spécifique, y compris des cas d’issue fatale, est survenue. Un scanner thoracique ou une radiographie initiale est recommandé avant le début du traitement, et les patients doivent signaler rapidement des symptômes respiratoires nouveaux ou qui s’aggravent. Le temsirolimus peut être suspendu jusqu’à l’amélioration des symptômes et des résultats radiographiques ; des infections opportunistes telles que la PCP doivent être envisagées, et des corticoïdes et/ou des antibiotiques peuvent être utilisés.

Lipides, cicatrisation et tumeurs malignes

• Hyperlipidémie : les triglycérides et le cholestérol sériques augmentent ; ils doivent être dosés avant et pendant le traitement, et un traitement hypolipémiant peut être nécessaire. Cette association peut prédisposer à l’infarctus du myocarde.
• Cicatrisation : une cicatrisation anormale a été associée au temsirolimus ; la prudence est donc nécessaire en période périopératoire.
• Tumeurs malignes : l’immunosuppression peut entraîner un lymphome et d’autres tumeurs malignes, en particulier cutanées. L’exposition au soleil et aux UV doit être limitée par des vêtements protecteurs et un écran solaire à indice de protection élevé.

Numération sanguine, saignements, reins et foie

• Numération sanguine : une thrombopénie et une neutropénie de grade 3 et 4 ont été observées dans le LCM. Une numération formule sanguine complète est recommandée avant le début du traitement puis périodiquement. La thrombopénie augmente le risque de saignement (y compris l’épistaxis), et les patients ayant une neutropénie initiale peuvent développer une neutropénie fébrile.
• Hémorragie intracérébrale : les patients atteints de tumeurs du SNC (primitives ou métastatiques) ou recevant des anticoagulants peuvent présenter un risque accru d’hémorragie intracérébrale, y compris de cas d’issue fatale.
• Insuffisance rénale : l’élimination rénale est négligeable et le médicament n’a pas été étudié chez les patients hémodialysés, mais une insuffisance rénale (y compris d’issue fatale) est survenue chez des patients atteints d’un CCR avancé ou d’une insuffisance rénale préexistante.
• Foie : l’ASAT et la bilirubine doivent être mesurées avant le début du traitement puis périodiquement. Le temsirolimus est éliminé principalement par le foie, et davantage d’événements d’issue fatale sont survenus chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et sévère, bien qu’un lien de causalité ne puisse pas être exclu.

Vaccinations

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse aux vaccins ; la vaccination pendant le traitement peut donc être moins efficace. Les vaccins vivants doivent être évités ; en voici des exemples : rougeole, oreillons, rubéole, poliomyélite orale, BCG, fièvre jaune, varicelle et vaccin typhoïdique TY21a.

Excipients : éthanol et propylène glycol

• Éthanol : après la première dilution, le mélange contient 35 % en volume d’éthanol, jusqu’à 0,693 g par dose de 25 mg ; la dose de 175 mg dans le LCM peut apporter jusqu’à 4,85 g (soit environ 122 ml de bière ou 49 ml de vin). Chez un adulte de 70 kg, cela augmenterait l’alcoolémie d’environ 11,5 mg/100 ml. Il est peu probable qu’il ait un effet chez les adultes et les adolescents, mais il peut provoquer une somnolence chez les nouveau-nés et les jeunes enfants. La prudence est nécessaire chez les femmes enceintes ou allaitantes, chez les personnes alcooliques et dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie. Il peut modifier les effets d’autres médicaments et altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• Propylène glycol : la dose de 175 mg chez un adulte de 70 kg apporte environ 50,33 mg/kg/jour. Une surveillance médicale, comprenant le trou osmolaire et/ou le trou anionique, est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique qui reçoivent 50 mg/kg/jour ou plus. Une utilisation prolongée, ou l’utilisation avec d’autres substrats de l’alcool déshydrogénase tels que l’éthanol, augmente le risque d’accumulation et de toxicité.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte. Chez le rat et le lapin, le temsirolimus a provoqué une toxicité embryo-fœtale (mort, poids fœtal réduit avec retard d’ossification) et, chez le lapin, une omphalocèle. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice pour la mère justifie le risque pour l’embryon. La teneur en éthanol doit également être prise en compte. Le propylène glycol peut atteindre le fœtus, et l’administration de 50 mg/kg/jour ou plus à des femmes enceintes ne doit être envisagée qu’au cas par cas.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles ne doivent pas débuter de grossesse pendant l’utilisation de Torisel. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement acceptable pendant le traitement.
• Allaitement : on ignore si le temsirolimus passe dans le lait maternel, mais le sirolimus passe dans le lait des rates. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : chez les rats mâles, une diminution de la fertilité et des réductions partiellement réversibles du nombre de spermatozoïdes ont été rapportées.

Effet sur la conduite de véhicules

Le temsirolimus n’a pas d’influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Avec la dose de 175 mg dans le LCM, la teneur en éthanol peut altérer cette aptitude.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Torisel est donc fourni et conservé dans des conditions de chaîne du froid jusqu’à son utilisation. Après dilution, respecter les durées d’utilisation indiquées sous Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Après la première dilution de la solution à diluer avec 1,8 ml du solvant fourni : 24 heures lorsqu’elle est conservée à une température inférieure à 25 °C et à l’abri de la lumière.
• Après une nouvelle dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) : 6 heures lorsqu’elle est conservée à une température inférieure à 25 °C et à l’abri de la lumière.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), et administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Torisel est perfusé à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.