Temsirolimus

Temsirolimus es un inhibidor selectivo de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). Su principal metabolito, sirolimus, tiene la misma potencia y contribuye al efecto.

Mecanismo de acción

• Unión a FKBP-12: temsirolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, y el complejo proteína–fármaco se une a mTOR, la quinasa que controla la división celular, y la inhibe. A concentraciones altas in vitro también puede inhibir mTOR sin FKBP-12.
• Detención del ciclo celular: la inhibición de mTOR retrasa las células tumorales en G1 a concentraciones nanomolares y detiene el crecimiento a concentraciones micromolares, al alterar selectivamente la traducción de proteínas del ciclo celular como las ciclinas de tipo D, c-myc y la ornitina descarboxilasa. Bloquea la fosforilación de los factores de traducción 4E-BP1 y S6K, que se encuentran por debajo de mTOR en la vía de la PI3 quinasa/AKT.
• Vía de la hipoxia: mTOR también regula la traducción de los factores inducibles por hipoxia HIF-1 y HIF-2 alfa y, a través de ellos, del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Unos niveles menores de HIF y de VEGF en el tumor o en su entorno pueden alterar el desarrollo de los vasos y sumarse al efecto antitumoral; en líneas celulares de carcinoma de células renales, temsirolimus redujo HIF-1, HIF-2 alfa y VEGF.

Farmacocinética

• Exposición: tras una dosis intravenosa única de 25 mg en pacientes con cáncer, la Cmax media en sangre total fue de 585 ng/ml y el AUC medio de 1.627 ng·h/ml. Con 175 mg semanales durante 3 semanas seguidos de 75 mg semanales, la Cmax estimada en sangre total al final de la perfusión fue de 2.457 ng/ml en la semana 1 y de 2.574 ng/ml en la semana 3.
• Distribución: las concentraciones en sangre disminuyen en varias fases, y la distribución refleja la unión preferente a FKBP-12 en las células sanguíneas. Tras una dosis de 25 mg, el volumen de distribución medio en estado estacionario en sangre total fue de 172 l. Aproximadamente el 87 % se une a las proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: principalmente a través de CYP3A4 en el hígado. Sirolimus es el principal metabolito en humanos, con un AUC 2,7 veces mayor que la de temsirolimus tras una dosis de 25 mg porque su semivida es más larga. Otras vías observadas in vitro son la hidroxilación, la reducción y la desmetilación.
• Eliminación: el aclaramiento sistémico medio desde sangre total fue de 11,4 l/h; las semividas medias fueron de 17,7 horas para temsirolimus y de 73,3 horas para sirolimus. Aproximadamente el 78 % de una dosis radiomarcada se recuperó en las heces y el 4,6 % en la orina. La sulfatación y la glucuronidación no son vías de eliminación importantes.
• Insuficiencia hepática: los niveles de temsirolimus y sirolimus fueron más altos en pacientes con AST o bilirrubina elevadas.

• Carcinoma de células renales (CCR): tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CCR avanzado que presenten al menos tres de seis factores pronósticos de riesgo.
• Linfoma de células del manto (LCM): tratamiento de pacientes adultos con LCM en recaída y/o refractario.

• Hipersensibilidad a temsirolimus, a sus metabolitos (incluido sirolimus), a polisorbato 80 o a alguno de los excipientes.
• Uso en pacientes con linfoma de células del manto que presenten insuficiencia hepática moderada o grave.

Las reacciones más graves en los ensayos clínicos fueron las reacciones de hipersensibilidad y a la perfusión (incluidas algunas potencialmente mortales y, raramente, mortales), la hiperglucemia y la intolerancia a la glucosa, las infecciones, la enfermedad pulmonar intersticial (neumonitis), la hiperlipemia, la hemorragia intracraneal, la insuficiencia renal, la perforación intestinal, las complicaciones en la cicatrización de heridas, la trombocitopenia, la neutropenia (incluida la neutropenia febril) y la embolia pulmonar. Entre las reacciones que se produjeron en al menos el 20 % de los pacientes en los estudios de registro figuran anemia, náuseas, erupción cutánea, disminución del apetito, edema, astenia, fatiga, trombocitopenia, diarrea, pirexia, epistaxis, inflamación de las mucosas, estomatitis, vómitos, hiperglucemia, hipercolesterolemia, disgeusia, prurito, tos, infección, neumonía y disnea. Las reacciones dependen de la dosis, y las infecciones y la trombocitopenia de grado 3 o 4 fueron más frecuentes con la dosis inicial de 175 mg en el LCM que con 75 mg o con la quimioterapia convencional.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones bacterianas y víricas (por ejemplo celulitis, herpes zóster, herpes oral, gripe, bronquitis, absceso, infección de la herida), neumonía; neutropenia, trombocitopenia, anemia; hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disminución del apetito, hipopotasemia; insomnio; disgeusia, cefalea; disnea, epistaxis, tos; náuseas, diarrea, estomatitis, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal; erupción cutánea, prurito, piel seca; artralgia, dolor de espalda; fatiga, edema, astenia, inflamación de las mucosas, pirexia, dolor, escalofríos, dolor torácico; aumento de la creatinina sérica.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis (incluido el shock séptico), candidiasis y otras infecciones fúngicas, infección del tracto urinario, infección de las vías respiratorias altas, faringitis, sinusitis, rinitis, foliculitis; leucopenia, linfopenia; reacciones alérgicas o de hipersensibilidad; diabetes mellitus, deshidratación, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperlipemia; depresión, ansiedad; mareo, parestesia, somnolencia, ageusia; conjuntivitis; tromboembolia venosa (incluida la trombosis venosa profunda), tromboflebitis, hipertensión; enfermedad pulmonar intersticial, derrame pleural; hemorragia gastrointestinal, gastritis, disfagia, distensión abdominal, estomatitis aftosa, dolor bucal, gingivitis; dermatitis, erupción exfoliativa, acné, trastornos de las uñas, equimosis, petequias; mialgia; insuficiencia renal; aumento de las aspartato y alanina aminotransferasas.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): laringitis; hemorragia intracraneal; hemorragia ocular; derrame pericárdico; embolia pulmonar; perforación intestinal (incluida la duodenal); alteración de la cicatrización de heridas.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): neumonía por Pneumocystis jirovecii (poscomercialización; algunos casos mortales).

Frecuencia no conocida: reacciones de tipo edema angioneurótico (notificadas en algunos pacientes que también tomaban un inhibidor de la ECA); síndrome de Stevens-Johnson; rabdomiólisis (poscomercialización).

Se han observado cataratas en algunos pacientes que recibieron temsirolimus con interferón alfa. Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor probabilidad de presentar edema, diarrea, neumonía y, en el LCM, derrame pleural, ansiedad, depresión, insomnio, disnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, pérdida del gusto, mareo, infección de las vías respiratorias altas, mucositis y rinitis.

• Sunitinib: la combinación causó toxicidad limitante de la dosis (erupción maculopapular eritematosa de grado 3 o 4, y gota o celulitis que requirieron hospitalización) en 2 de 3 pacientes de la primera cohorte de un estudio de fase 1. Consulte la ficha técnica antes de considerar la combinación.
• Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo ramipril, amlodipino): mayor incidencia de edema angioneurótico, incluidas reacciones tardías dos meses después del inicio; usar con precaución.
• Inductores de CYP3A4/5 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): la rifampicina redujo la Cmax de sirolimus en un 65 % y el AUC en un 56 %. En el CCR debe evitarse el uso continuado más allá de 5–7 días; en el LCM, debido a la dosis más alta, debe evitarse la administración conjunta.
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, nefazodona): ketoconazol aumentó el AUC de sirolimus 3,1 veces y el AUC combinado de temsirolimus y sirolimus 2,3 veces. Evitar la combinación.
• Inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo diltiazem, verapamilo, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarona): usar solo con precaución a 25 mg y evitar a dosis superiores a 25 mg.
• Inhibidores de la glucoproteína P: cannabidiol, un inhibidor de la P-gp, aumentó la exposición a otro inhibidor de mTOR aproximadamente 2,5 veces; vigile los efectos secundarios y ajuste la dosis de temsirolimus según sea necesario. Puede ser necesario ajustar la dosis con otros inhibidores de la P-gp.
• Sustratos de la glucoproteína P (por ejemplo digoxina, vincristina, colchicina, dabigatrán, lenalidomida, paclitaxel): temsirolimus inhibe la P-gp in vitro; vigile de cerca los acontecimientos adversos del medicamento administrado conjuntamente.
• Sustratos de CYP3A4/5: a la dosis de 175 mg es probable la inhibición de CYP3A4/5, por lo que hay que tener cuidado con los medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4/5 que tengan un índice terapéutico estrecho. No se espera ningún efecto clínicamente significativo sobre los sustratos de CYP2D6.
• Agentes anfifílicos (por ejemplo amiodarona, estatinas): el uso combinado podría aumentar el riesgo de toxicidad pulmonar anfifílica.
• Vacunas: véase Vacunaciones más adelante; deben evitarse las vacunas vivas.
• Alimentos: evitar el pomelo y la hierba de San Juan, que modifican el metabolismo de CYP3A4.

Torisel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Es solo para uso intravenoso, en perfusión. El vial de concentrado se diluye primero con 1,8 ml del disolvente suministrado para obtener 10 mg/ml; la cantidad necesaria de esta mezcla se extrae y se inyecta rápidamente en solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) (los detalles de la preparación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica). El tratamiento continúa hasta que el paciente deje de obtener beneficio clínico o se produzca una toxicidad inaceptable.

Premedicación

Los pacientes deben recibir difenhidramina intravenosa de 25 mg a 50 mg (o un antihistamínico similar) aproximadamente 30 minutos antes del inicio de cada dosis de temsirolimus.

Dosis recomendada

• Carcinoma de células renales: 25 mg mediante perfusión intravenosa de 30 a 60 minutos una vez por semana.
• Linfoma de células del manto: 175 mg en perfusión de 30 a 60 minutos una vez por semana durante 3 semanas, seguidos de 75 mg semanales. La dosis inicial de 175 mg se asoció con muchos acontecimientos adversos y requirió reducciones o retrasos de la dosis en la mayoría de los pacientes; se desconoce la contribución de estas dosis iniciales a la eficacia.

Ajustes de la dosis

• CCR: si una reacción sospechada no puede controlarse con retrasos de la dosis, reducir en decrementos de 5 mg/semana.
• LCM: reducir según la tabla de niveles de dosis. A partir de la dosis inicial de 175 mg, el nivel −1 es 75 mg y el nivel −2 es 50 mg; a partir de la dosis de continuación de 75 mg, el nivel −1 es 50 mg y el nivel −2 es 25 mg. En el ensayo del LCM se permitieron hasta dos reducciones por paciente.
• Recuentos sanguíneos: la dosis se suspende mientras los recuentos de neutrófilos o de plaquetas estén por debajo de los umbrales de la tabla de la ficha técnica y, una vez que los recuentos se recuperan, se administra en el siguiente nivel de dosis inferior; si no puede mantenerse el nuevo nivel, se utiliza la siguiente dosis inferior tras la recuperación de los recuentos.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: ningún ajuste específico de la dosis.
• Insuficiencia renal: ningún ajuste de la dosis; usar con precaución en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: usar con precaución. Ningún ajuste en el CCR con insuficiencia leve a moderada. En el CCR con insuficiencia grave (bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior de la normalidad con cualquier alteración de la AST, o Child-Pugh C), la dosis recomendada es de 10 mg una vez por semana, para los pacientes cuyo recuento basal de plaquetas cumpla el umbral indicado en la ficha técnica. En el LCM, ningún ajuste en la insuficiencia leve, y temsirolimus no debe utilizarse en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: sin uso relevante en el CCR y el LCM, y no se recomienda. No debe utilizarse en neuroblastoma, rabdomiosarcoma o glioma de alto grado por dudas sobre la eficacia.

Dependencia de la dosis

La incidencia y la gravedad de los acontecimientos adversos dependen de la dosis. Los pacientes con la dosis inicial semanal de 175 mg para el LCM deben ser seguidos de cerca para decidir las reducciones o los retrasos de la dosis.

Hipersensibilidad y reacciones a la perfusión

• Pueden aparecer reacciones como rubefacción, dolor torácico, disnea, hipotensión, apnea, pérdida de conciencia, hipersensibilidad y anafilaxia muy pronto en la primera perfusión, pero también con las siguientes. Los pacientes deben ser vigilados al inicio de cada perfusión, con tratamiento de soporte disponible. La perfusión se interrumpe en todos los pacientes con reacciones graves y se administra el tratamiento apropiado; el beneficio y el riesgo se reevalúan antes de continuar tras una reacción grave o potencialmente mortal.
• Si se produce una reacción a pesar de la premedicación, debe detenerse la perfusión y observar al paciente durante al menos 30 a 60 minutos. A criterio del médico, puede reanudarse a continuación tras administrar, unos 30 minutos antes, un antagonista H1 (difenhidramina o similar) y un antagonista H2 (por ejemplo famotidina intravenosa de 20 mg). Pueden considerarse corticosteroides, aunque su eficacia en este caso no está establecida. La perfusión se reanuda entonces más lentamente (hasta 60 minutos) y se termina en las seis horas siguientes a la primera adición de temsirolimus a la solución de cloruro de sodio.
• Usar con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida al antihistamínico o que no puedan recibirlo.

Hiperglucemia

La glucemia puede aumentar en pacientes diabéticos y no diabéticos (se notificó hiperglucemia en el 26 % de los pacientes de los ensayos con CCR y en el 11 % de los pacientes con LCM), y puede ser necesario iniciar o aumentar el tratamiento con insulina o con hipoglucemiantes orales. Los pacientes deben comunicar una sed excesiva o cualquier aumento del volumen o de la frecuencia de la micción.

Infecciones

Los pacientes pueden estar inmunodeprimidos y deben vigilarse por si aparecen infecciones, incluidas las oportunistas. Las infecciones fueron sustancialmente más frecuentes con 175 mg semanales en el LCM. Se ha notificado neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP), algunos casos mortales, a menudo en pacientes que también recibían corticosteroides u otros inmunosupresores; debe considerarse la profilaxis de la PCP cuando sean necesarios.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se ha producido neumonitis intersticial inespecífica, incluidos casos mortales. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda una TC torácica o una radiografía basal, y los pacientes deben comunicar sin demora síntomas respiratorios nuevos o que empeoren. Puede suspenderse temsirolimus hasta que mejoren los síntomas y los hallazgos radiográficos; deben considerarse las infecciones oportunistas como la PCP, y pueden utilizarse corticosteroides y/o antibióticos.

Lípidos, cicatrización de heridas y neoplasias malignas

• Hiperlipemia: aumentan los triglicéridos y el colesterol séricos; deben analizarse antes y durante el tratamiento, y puede ser necesario un tratamiento hipolipemiante. La asociación puede predisponer al infarto de miocardio.
• Cicatrización de heridas: se ha asociado una cicatrización anormal de las heridas con temsirolimus, por lo que se necesita precaución en el periodo perioperatorio.
• Neoplasias malignas: la inmunosupresión puede dar lugar a linfoma y otras neoplasias malignas, en particular de la piel. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV con ropa protectora y protector solar de factor alto.

Recuentos sanguíneos, hemorragias, riñón e hígado

• Recuentos sanguíneos: se observaron trombocitopenia y neutropenia de grado 3 y 4 en el LCM. Se recomienda un hemograma completo antes de empezar y periódicamente después. La trombocitopenia aumenta el riesgo de hemorragia (incluida la epistaxis), y los pacientes con neutropenia basal pueden desarrollar neutropenia febril.
• Hemorragia intracerebral: los pacientes con tumores del SNC (primarios o metastásicos) o que reciben anticoagulantes pueden tener mayor riesgo de hemorragia intracerebral, incluidos casos mortales.
• Insuficiencia renal: la eliminación renal es insignificante y el fármaco no se ha estudiado en hemodiálisis, pero se ha producido insuficiencia renal (incluidos desenlaces mortales) en pacientes con CCR avanzado o con insuficiencia renal preexistente.
• Hígado: deben medirse la AST y la bilirrubina antes de empezar y periódicamente después. Temsirolimus se elimina principalmente por el hígado, y se produjeron más acontecimientos mortales en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, aunque no se puede excluir una relación causal.

Vacunaciones

Los inmunosupresores pueden afectar a las respuestas a las vacunas, por lo que la vacunación durante el tratamiento puede ser menos eficaz. Deben evitarse las vacunas vivas; son ejemplos las del sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis oral, el BCG, la fiebre amarilla, la varicela y la vacuna contra la fiebre tifoidea TY21a.

Excipientes: etanol y propilenglicol

• Etanol: tras la primera dilución, la mezcla contiene un 35 % en volumen de etanol, hasta 0,693 g por dosis de 25 mg; la dosis de 175 mg para el LCM puede aportar hasta 4,85 g (equivalente a unos 122 ml de cerveza o 49 ml de vino). En un adulto de 70 kg esto elevaría el alcohol en sangre en unos 11,5 mg/100 ml. No es probable que tenga un efecto en adultos y adolescentes, pero puede causar somnolencia en recién nacidos y niños pequeños. Se debe tener cuidado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, en personas con alcoholismo y en grupos de alto riesgo, como los pacientes con enfermedad hepática o epilepsia. Puede alterar los efectos de otros medicamentos y puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
• Propilenglicol: la dosis de 175 mg en un adulto de 70 kg proporciona unos 50,33 mg/kg/día. Se necesita vigilancia médica, incluida la determinación del gap osmolar y/o aniónico, en pacientes con la función renal o hepática alterada que reciban 50 mg/kg/día o más. El uso prolongado, o el uso con otros sustratos de la alcohol deshidrogenasa como el etanol, aumenta el riesgo de acumulación y toxicidad.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos adecuados en mujeres embarazadas. En ratas y conejos, temsirolimus causó toxicidad embriofetal (muerte, peso fetal reducido con osificación retrasada) y, en conejos, onfalocele. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre justifique el riesgo para el embrión. También debe tenerse en cuenta el contenido de etanol. El propilenglicol puede llegar al feto, y la administración de 50 mg/kg/día o más a mujeres embarazadas solo debe considerarse caso por caso.
• Anticoncepción: debe advertirse a las mujeres en edad fértil que no se queden embarazadas mientras utilicen Torisel. Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si temsirolimus pasa a la leche materna, pero sirolimus pasa a la leche de las ratas. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: en ratas macho se notificaron una disminución de la fertilidad y reducciones parcialmente reversibles del recuento de espermatozoides.

Efectos sobre la conducción

Temsirolimus no tiene influencia o la tiene insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Con la dosis de 175 mg para el LCM, el contenido de etanol puede afectar a esta capacidad.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. Por ello, Torisel se suministra y se mantiene en condiciones de cadena de frío hasta su uso. Tras la dilución, respetar los tiempos de uso indicados en Período de validez.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Tras la primera dilución del concentrado con 1,8 ml del disolvente suministrado: 24 horas conservado a menos de 25 °C y protegido de la luz.
• Tras una dilución posterior con solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %): 6 horas conservado a menos de 25 °C y protegido de la luz.

Con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), y administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Torisel se perfunde en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con transporte en cadena de frío a 2–8 °C.