Темсиролимус

Темсиролимус — селективный ингибитор мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Его основной метаболит сиролимус обладает такой же активностью и вносит вклад в эффект.

Механизм действия

• Связывание с FKBP-12: темсиролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, а комплекс белка с препаратом связывается с mTOR, киназой, регулирующей деление клеток, и ингибирует её. В высоких концентрациях in vitro он может ингибировать mTOR и без FKBP-12.
• Остановка клеточного цикла: ингибирование mTOR задерживает опухолевые клетки в фазе G1 при наномолярных концентрациях и останавливает рост при микромолярных, избирательно нарушая трансляцию белков клеточного цикла, таких как циклины D-типа, c-myc и орнитиндекарбоксилаза. При этом блокируется фосфорилирование факторов трансляции 4E-BP1 и S6K, расположенных ниже mTOR в сигнальном пути PI3-киназы/AKT.
• Путь гипоксии: mTOR также регулирует трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией, HIF-1 и HIF-2 альфа, а через них — фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Более низкие уровни HIF и VEGF в опухоли или в её окружении могут нарушать развитие сосудов и усиливать противоопухолевый эффект; в клеточных линиях почечно-клеточного рака темсиролимус снижал HIF-1, HIF-2 альфа и VEGF.

Фармакокинетика

• Экспозиция: после однократного внутривенного введения 25 мг у пациентов со злокачественными опухолями средняя Cmax в цельной крови составила 585 нг/мл, а средняя AUC — 1 627 нг·ч/мл. При введении 175 мг еженедельно в течение 3 недель с последующим введением 75 мг еженедельно расчётная Cmax в цельной крови в конце инфузии составила 2 457 нг/мл на 1-й неделе и 2 574 нг/мл на 3-й неделе.
• Распределение: концентрации в крови снижаются в несколько фаз, а распределение отражает преимущественное связывание с FKBP-12 в клетках крови. После введения 25 мг средний объём распределения в равновесном состоянии в цельной крови составил 172 л. Около 87% связывается с белками плазмы in vitro.
• Метаболизм: преимущественно с участием CYP3A4 в печени. Сиролимус — основной метаболит у человека; его AUC после введения 25 мг в 2,7 раза превышает AUC темсиролимуса, поскольку период его полувыведения дольше. Другие пути, наблюдавшиеся in vitro, — гидроксилирование, восстановление и деметилирование.
• Выведение: средний системный клиренс из цельной крови составил 11,4 л/ч; средние периоды полувыведения составили 17,7 часа для темсиролимуса и 73,3 часа для сиролимуса. Около 78% радиоактивно меченной дозы было обнаружено в кале и 4,6% — в моче. Сульфатирование и глюкуронидирование не являются основными путями выведения.
• Печёночная недостаточность: уровни темсиролимуса и сиролимуса были выше у пациентов с повышенной АСТ или билирубином.

• Почечно-клеточный рак (ПКР): лечение первой линии у взрослых пациентов с распространённым ПКР, у которых имеется не менее трёх из шести прогностических факторов риска.
• Мантийноклеточная лимфома (МКЛ): лечение взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной МКЛ.

• Гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (включая сиролимус), полисорбату 80 или любому из вспомогательных веществ.
• Применение у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, имеющих умеренное или тяжёлое нарушение функции печени.

Наиболее серьёзными реакциями в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции (включая некоторые жизнеугрожающие и редко смертельные), гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе, инфекции, интерстициальное заболевание лёгких (пневмонит), гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника, осложнения заживления ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению) и тромбоэмболия лёгочной артерии. К реакциям, развившимся не менее чем у 20% пациентов в регистрационных исследованиях, относятся анемия, тошнота, сыпь, снижение аппетита, отёки, астения, утомляемость, тромбоцитопения, диарея, лихорадка, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, дисгевзия, зуд, кашель, инфекция, пневмония и одышка. Реакции зависят от дозы, а инфекции и тромбоцитопения 3-й или 4-й степени чаще развивались при начальной дозе 175 мг при МКЛ, чем при дозе 75 мг или при обычной химиотерапии.

Очень частые (≥1/10): бактериальные и вирусные инфекции (например, целлюлит, опоясывающий герпес, герпес полости рта, грипп, бронхит, абсцесс, инфекция раны), пневмония; нейтропения, тромбоцитопения, анемия; гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, гипокалиемия; бессонница; дисгевзия, головная боль; одышка, носовое кровотечение, кашель; тошнота, диарея, стоматит, рвота, запор, боль в животе; сыпь, зуд, сухость кожи; артралгия, боль в спине; утомляемость, отёки, астения, воспаление слизистых оболочек, лихорадка, боль, озноб, боль в груди; повышение уровня креатинина в сыворотке.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис (включая септический шок), кандидоз и другие грибковые инфекции, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит, ринит, фолликулит; лейкопения, лимфопения; аллергические реакции или реакции гиперчувствительности; сахарный диабет, обезвоживание, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия; депрессия, тревога; головокружение, парестезия, сонливость, агевзия; конъюнктивит; венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен), тромбофлебит, артериальная гипертензия; интерстициальное заболевание лёгких, плевральный выпот; желудочно-кишечное кровотечение, гастрит, дисфагия, вздутие живота, афтозный стоматит, боль во рту, гингивит; дерматит, эксфолиативная сыпь, акне, поражения ногтей, экхимозы, петехии; миалгия; почечная недостаточность; повышение активности аспартат- и аланинаминотрансфераз.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): ларингит; внутричерепное кровоизлияние; кровоизлияние в глаз; перикардиальный выпот; тромбоэмболия лёгочной артерии; перфорация кишечника (в том числе двенадцатиперстной кишки); нарушение заживления ран.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (в постмаркетинговом периоде; некоторые случаи со смертельным исходом).

Частота неизвестна: реакции типа ангионевротического отёка (отмечены у некоторых пациентов, которые одновременно принимали ингибитор АПФ); синдром Стивенса — Джонсона; рабдомиолиз (в постмаркетинговом периоде).

У некоторых пациентов, получавших темсиролимус вместе с интерфероном альфа, наблюдалась катаракта. У пожилых пациентов могут чаще развиваться отёки, диарея, пневмония и, при МКЛ, плевральный выпот, тревога, депрессия, бессонница, одышка, лейкопения, лимфопения, миалгия, артралгия, потеря вкуса, головокружение, инфекция верхних дыхательных путей, мукозит и ринит.

• Сунитиниб: комбинация вызывала дозолимитирующую токсичность (эритематозная макулопапулёзная сыпь 3-й или 4-й степени, а также подагра или целлюлит, потребовавшие госпитализации) у 2 из 3 пациентов в первой когорте исследования фазы 1. Перед рассмотрением этой комбинации обратитесь к SmPC.
• Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов (например, рамиприл, амлодипин): повышенная частота ангионевротического отёка, включая отсроченные реакции через два месяца после начала лечения; применять с осторожностью.
• Индукторы CYP3A4/5 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой): рифампицин снижал Cmax сиролимуса на 65%, а AUC — на 56%. При ПКР следует избегать непрерывного применения дольше 5–7 дней; при МКЛ из-за более высокой дозы следует избегать совместного применения.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (нелфинавир, ритонавир, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, нефазодон): кетоконазол повышал AUC сиролимуса в 3,1 раза, а суммарную AUC темсиролимуса и сиролимуса — в 2,3 раза. Следует избегать этой комбинации.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, кларитромицин, эритромицин, апрепитант, амиодарон): применять только с осторожностью при дозе 25 мг и избегать при дозах выше 25 мг.
• Ингибиторы P-гликопротеина: каннабидиол, ингибитор P-gp, повышал воздействие другого ингибитора mTOR примерно в 2,5 раза; следует наблюдать за побочными эффектами и при необходимости корректировать дозу темсиролимуса. При применении других ингибиторов P-gp может потребоваться коррекция дозы.
• Субстраты P-гликопротеина (например, дигоксин, винкристин, колхицин, дабигатран, леналидомид, паклитаксел): темсиролимус ингибирует P-gp in vitro; следует тщательно наблюдать за нежелательными явлениями совместно применяемого препарата.
• Субстраты CYP3A4/5: при дозе 175 мг вероятно ингибирование CYP3A4/5, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизируемых преимущественно CYP3A4/5. Клинически значимого влияния на субстраты CYP2D6 не ожидается.
• Амфифильные средства (например, амиодарон, статины): совместное применение может повышать риск амфифильной лёгочной токсичности.
• Вакцины: см. «Вакцинация» ниже; живых вакцин следует избегать.
• Пища: избегать грейпфрута и зверобоя, которые изменяют метаболизм CYP3A4.

Torisel должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов. Он предназначен только для внутривенного применения в виде инфузии. Флакон с концентратом сначала разводят 1,8 мл прилагаемого растворителя, получая 10 мг/мл; необходимое количество этой смеси набирают и быстро вводят в раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%) (подробности приготовления приведены в разделе 6.6 SmPC). Лечение продолжают, пока у пациента не прекратится клиническая польза или не возникнет неприемлемая токсичность.

Премедикация

Пациенты должны получать внутривенно дифенгидрамин от 25 мг до 50 мг (или аналогичный антигистаминный препарат) примерно за 30 минут до начала каждой дозы темсиролимуса.

Рекомендуемая доза

• Почечно-клеточный рак: 25 мг внутривенно в виде инфузии длительностью от 30 до 60 минут один раз в неделю.
• Мантийноклеточная лимфома: 175 мг в виде инфузии длительностью от 30 до 60 минут один раз в неделю в течение 3 недель, затем по 75 мг еженедельно. Начальная доза 175 мг сопровождалась многими нежелательными явлениями и у большинства пациентов потребовала снижения дозы или задержки введения; вклад этих начальных доз в эффективность неизвестен.

Коррекция дозы

• ПКР: если предполагаемую реакцию невозможно контролировать задержкой введения, дозу снижают шагами по 5 мг/неделю.
• МКЛ: дозу снижают в соответствии с таблицей уровней доз. От начальной дозы 175 мг уровень −1 составляет 75 мг, а уровень −2 — 50 мг; от продолжающейся дозы 75 мг уровень −1 составляет 50 мг, а уровень −2 — 25 мг. В исследовании при МКЛ допускалось до двух снижений дозы на пациента.
• Показатели крови: введение приостанавливают, пока число нейтрофилов или тромбоцитов ниже пороговых значений, приведённых в таблице в SmPC, а после восстановления показателей препарат вводят в дозе следующего более низкого уровня; если новый уровень не удаётся поддерживать, после восстановления показателей используют следующую более низкую дозу.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальной коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции дозы не требуется; при тяжёлой недостаточности применять с осторожностью.
• Печёночная недостаточность: применять с осторожностью. При ПКР коррекции не требуется при лёгкой и умеренной недостаточности. При ПКР с тяжёлой недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы при любом отклонении АСТ или класс C по Чайлду — Пью) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в неделю для пациентов, у которых исходное число тромбоцитов соответствует пороговому значению, указанному в SmPC. При МКЛ коррекции не требуется при лёгкой недостаточности, а при умеренной или тяжёлой недостаточности темсиролимус применять нельзя.
• Дети и подростки: значимого применения при ПКР и МКЛ нет, и применение не рекомендуется. Его не следует применять при нейробластоме, рабдомиосаркоме или глиоме высокой степени злокачественности из-за сомнений в эффективности.

Зависимость от дозы

Частота и тяжесть нежелательных явлений зависят от дозы. За пациентами, получающими еженедельную начальную дозу 175 мг при МКЛ, необходимо тщательно наблюдать, чтобы решить вопрос о снижении дозы или задержке введения.

Реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции

• Такие реакции, как приливы, боль в груди, одышка, артериальная гипотензия, апноэ, потеря сознания, гиперчувствительность и анафилаксия, могут развиваться очень рано при первой инфузии, но также и при последующих. За пациентами следует наблюдать в начале каждой инфузии, имея под рукой средства поддерживающей терапии. У всех пациентов с тяжёлыми реакциями инфузию прерывают и проводят соответствующее лечение; после тяжёлой или жизнеугрожающей реакции перед продолжением лечения повторно оценивают пользу и риск.
• Если реакция возникает несмотря на премедикацию, инфузию необходимо прекратить и наблюдать за пациентом не менее 30–60 минут. По усмотрению врача инфузию можно затем возобновить, введя примерно за 30 минут до этого антагонист H1-рецепторов (дифенгидрамин или аналогичный препарат) и антагонист H2-рецепторов (например, внутривенно фамотидин 20 мг). Можно рассмотреть применение кортикостероидов, хотя их эффективность в данном случае не установлена. Затем инфузию возобновляют медленнее (до 60 минут) и завершают в течение шести часов после первого добавления темсиролимуса в раствор натрия хлорида.
• Применять с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к антигистаминному препарату или у тех, кто не может его получать.

Гипергликемия

Уровень глюкозы в крови может повышаться как у пациентов с диабетом, так и без него (гипергликемия отмечена у 26% пациентов с ПКР и у 11% пациентов с МКЛ в исследованиях), и может потребоваться начать или усилить терапию инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами. Пациенты должны сообщать о чрезмерной жажде и о любом увеличении объёма или частоты мочеиспускания.

Инфекции

У пациентов может быть иммуносупрессия, поэтому за ними следует наблюдать для выявления инфекций, включая оппортунистические. Инфекции были существенно чаще при дозе 175 мг еженедельно при МКЛ. Сообщалось о пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (ПЦП), в некоторых случаях со смертельным исходом, часто у пациентов, одновременно получавших кортикостероиды или другие иммунодепрессанты; при необходимости применения этих препаратов следует рассмотреть профилактику ПЦП.

Интерстициальное заболевание лёгких

Отмечался неспецифический интерстициальный пневмонит, включая случаи со смертельным исходом. Перед началом лечения рекомендуется исходная КТ или рентгенография грудной клетки, а пациенты должны незамедлительно сообщать о новых или усиливающихся респираторных симптомах. Применение темсиролимуса можно приостановить до улучшения симптомов и рентгенологических данных; следует учитывать оппортунистические инфекции, такие как ПЦП, и могут применяться кортикостероиды и/или антибиотики.

Липиды, заживление ран и злокачественные новообразования

• Гиперлипидемия: повышаются уровни триглицеридов и холестерина в сыворотке; их следует определять до и во время лечения, и может потребоваться гиполипидемическая терапия. Эта связь может предрасполагать к инфаркту миокарда.
• Заживление ран: с темсиролимусом связано нарушение заживления ран, поэтому в периоперационном периоде необходима осторожность.
• Злокачественные новообразования: иммуносупрессия может приводить к лимфоме и другим злокачественным новообразованиям, особенно кожи. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Показатели крови, кровотечения, почки и печень

• Показатели крови: при МКЛ наблюдались тромбоцитопения и нейтропения 3-й и 4-й степени. Полный анализ крови рекомендуется до начала лечения и периодически в дальнейшем. Тромбоцитопения повышает риск кровотечений (включая носовые), а у пациентов с исходной нейтропенией может развиться фебрильная нейтропения.
• Внутримозговое кровоизлияние: у пациентов с опухолями ЦНС (первичными или метастатическими) или получающих антикоагулянты может быть повышен риск внутримозгового кровоизлияния, включая случаи со смертельным исходом.
• Почечная недостаточность: выведение почками незначительно, и препарат не изучался при гемодиализе, но почечная недостаточность (включая случаи со смертельным исходом) развивалась у пациентов с распространённым ПКР или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.
• Печень: АСТ и билирубин следует определять перед началом лечения и периодически в дальнейшем. Темсиролимус выводится преимущественно печенью, и у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени чаще возникали случаи со смертельным исходом, хотя причинно-следственную связь исключить нельзя.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцины, поэтому вакцинация во время лечения может быть менее эффективной. Следует избегать живых вакцин; примерами являются вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, оральная полиомиелитная вакцина, БЦЖ, вакцины против жёлтой лихорадки, ветряной оспы и брюшнотифозная вакцина TY21a.

Вспомогательные вещества: этанол и пропиленгликоль

• Этанол: после первого разведения смесь содержит 35% по объёму этанола, до 0,693 г на дозу 25 мг; доза 175 мг при МКЛ может содержать до 4,85 г (что эквивалентно примерно 122 мл пива или 49 мл вина). Для взрослого массой 70 кг это повысит концентрацию алкоголя в крови примерно на 11,5 мг/100 мл. У взрослых и подростков эффект маловероятен, но у новорождённых и маленьких детей он может вызывать сонливость. Необходима осторожность у беременных или кормящих грудью женщин, у людей с алкоголизмом и в группах высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Он может изменять действие других лекарственных препаратов и может нарушать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
• Пропиленгликоль: доза 175 мг у взрослого массой 70 кг даёт около 50,33 мг/кг/сут. Медицинское наблюдение, включая определение осмолярного и/или анионного интервала, необходимо у пациентов с нарушением функции почек или печени, получающих 50 мг/кг/сут или более. Длительное применение или применение с другими субстратами алкогольдегидрогеназы, такими как этанол, повышает риск накопления и токсичности.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных о применении у беременных женщин нет. У крыс и кроликов темсиролимус вызывал эмбриофетальную токсичность (гибель, сниженная масса плода с замедленным окостенением), а у кроликов — омфалоцеле. Его нельзя применять во время беременности, если польза для матери не оправдывает риск для эмбриона. Следует также учитывать содержание этанола. Пропиленгликоль может проникать к плоду, и введение 50 мг/кг/сут или более беременным женщинам следует рассматривать только в каждом отдельном случае.
• Контрацепция: женщин детородного возраста необходимо предупредить, чтобы они не беременели во время применения Torisel. Мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать медицински приемлемую контрацепцию во время лечения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли темсиролимус в грудное молоко, но сиролимус проникает в молоко крыс. Грудное вскармливание следует прекратить на время терапии.
• Фертильность: у самцов крыс сообщалось о снижении фертильности и частично обратимом уменьшении числа сперматозоидов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Темсиролимус не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При дозе 175 мг при МКЛ содержание этанола может нарушать эту способность.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флаконы в наружной картонной упаковке для защиты от света. Поэтому Torisel поставляется и хранится в условиях холодовой цепи до момента применения. После разведения соблюдайте сроки использования, указанные в разделе «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 4 года.
• После первого разведения концентрата 1,8 мл прилагаемого растворителя: 24 часа при хранении при температуре ниже 25 °C в защищённом от света месте.
• После последующего разведения раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%): 6 часов при хранении при температуре ниже 25 °C в защищённом от света месте.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B), и вводится под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Torisel вводят в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в условиях холодовой цепи при температуре 2–8 °C.