Темсиролімус

Темсиролімус — селективний інгібітор мішені рапаміцину у ссавців (mTOR). Його основний метаболіт сиролімус має таку саму активність і сприяє ефекту.

Механізм дії

• Зв’язування з FKBP-12: темсиролімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, а комплекс білка з препаратом зв’язується з mTOR, кіназою, що регулює поділ клітин, і інгібує її. У високих концентраціях in vitro він може інгібувати mTOR і без FKBP-12.
• Зупинка клітинного циклу: інгібування mTOR затримує пухлинні клітини у фазі G1 за наномолярних концентрацій і зупиняє ріст за мікромолярних, вибірково порушуючи трансляцію білків клітинного циклу, таких як цикліни D-типу, c-myc та орнітиндекарбоксилаза. При цьому блокується фосфорилювання факторів трансляції 4E-BP1 і S6K, розташованих нижче за mTOR у сигнальному шляху PI3-кінази/AKT.
• Шлях гіпоксії: mTOR також регулює трансляцію факторів, індукованих гіпоксією, HIF-1 і HIF-2 альфа, а через них — фактора росту ендотелію судин (VEGF). Нижчі рівні HIF і VEGF у пухлині або в її оточенні можуть порушувати розвиток судин і посилювати протипухлинний ефект; у клітинних лініях нирковоклітинного раку темсиролімус знижував HIF-1, HIF-2 альфа та VEGF.

Фармакокінетика

• Експозиція: після одноразового внутрішньовенного введення 25 мг у пацієнтів зі злоякісними пухлинами середня Cmax у цільній крові становила 585 нг/мл, а середня AUC — 1 627 нг·год/мл. При введенні 175 мг щотижня протягом 3 тижнів з наступним введенням 75 мг щотижня розрахункова Cmax у цільній крові наприкінці інфузії становила 2 457 нг/мл на 1-му тижні та 2 574 нг/мл на 3-му тижні.
• Розподіл: концентрації в крові знижуються в кілька фаз, а розподіл відображає переважне зв’язування з FKBP-12 у клітинах крові. Після введення 25 мг середній об’єм розподілу в рівноважному стані в цільній крові становив 172 л. Близько 87% зв’язується з білками плазми in vitro.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4 у печінці. Сиролімус — основний метаболіт у людини; його AUC після введення 25 мг у 2,7 раза перевищує AUC темсиролімусу, оскільки період його напіввиведення довший. Інші шляхи, виявлені in vitro, — гідроксилювання, відновлення та деметилювання.
• Виведення: середній системний кліренс із цільної крові становив 11,4 л/год; середні періоди напіввиведення становили 17,7 години для темсиролімусу та 73,3 години для сиролімусу. Близько 78% радіоактивно міченої дози виявлено в калі та 4,6% — у сечі. Сульфатування та глюкуронування не є основними шляхами виведення.
• Печінкова недостатність: рівні темсиролімусу та сиролімусу були вищими в пацієнтів із підвищеною АСТ або білірубіном.

• Нирковоклітинний рак (НКР): лікування першої лінії у дорослих пацієнтів із поширеним НКР, які мають щонайменше три з шести прогностичних факторів ризику.
• Мантійноклітинна лімфома (МКЛ): лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою та/або рефрактерною МКЛ.

• Гіперчутливість до темсиролімусу, його метаболітів (включно із сиролімусом), полісорбату 80 або будь-якої з допоміжних речовин.
• Застосування в пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою, які мають помірне або тяжке порушення функції печінки.

Найсерйознішими реакціями в клінічних дослідженнях були реакції гіперчутливості та інфузійні реакції (включно з деякими життєзагрозливими та рідко смертельними), гіперглікемія та порушення толерантності до глюкози, інфекції, інтерстиціальна хвороба легень (пневмоніт), гіперліпідемія, внутрішньочерепний крововилив, ниркова недостатність, перфорація кишечника, ускладнення загоєння ран, тромбоцитопенія, нейтропенія (включно з фебрильною нейтропенією) та тромбоемболія легеневої артерії. До реакцій, що виникали щонайменше у 20% пацієнтів у реєстраційних дослідженнях, належать анемія, нудота, висип, зниження апетиту, набряки, астенія, втома, тромбоцитопенія, діарея, гарячка, носова кровотеча, запалення слизових оболонок, стоматит, блювання, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, дисгевзія, свербіж, кашель, інфекція, пневмонія та задишка. Реакції залежать від дози, а інфекції та тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня траплялися частіше при початковій дозі 175 мг при МКЛ, ніж при дозі 75 мг або при звичайній хіміотерапії.

Дуже часті (≥1/10): бактеріальні та вірусні інфекції (наприклад, целюліт, оперізувальний герпес, герпес ротової порожнини, грип, бронхіт, абсцес, інфекція рани), пневмонія; нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, гіпокаліємія; безсоння; дисгевзія, головний біль; задишка, носова кровотеча, кашель; нудота, діарея, стоматит, блювання, запор, біль у животі; висип, свербіж, суха шкіра; артралгія, біль у спині; втома, набряки, астенія, запалення слизових оболонок, гарячка, біль, озноб, біль у грудях; підвищення рівня креатиніну в сироватці крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис (включно із септичним шоком), кандидоз та інші грибкові інфекції, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, фарингіт, синусит, риніт, фолікуліт; лейкопенія, лімфопенія; алергічні реакції або реакції гіперчутливості; цукровий діабет, зневоднення, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперліпідемія; депресія, тривога; запаморочення, парестезія, сонливість, агевзія; кон’юнктивіт; венозна тромбоемболія (включно з тромбозом глибоких вен), тромбофлебіт, артеріальна гіпертензія; інтерстиціальна хвороба легень, плевральний випіт; шлунково-кишкова кровотеча, гастрит, дисфагія, здуття живота, афтозний стоматит, біль у роті, гінгівіт; дерматит, ексфоліативний висип, акне, ураження нігтів, екхімози, петехії; міалгія; ниркова недостатність; підвищення рівня аспартат- та аланінамінотрансфераз.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): ларингіт; внутрішньочерепний крововилив; крововилив в око; перикардіальний випіт; тромбоемболія легеневої артерії; перфорація кишечника (включно з дванадцятипалою кишкою); порушення загоєння ран.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (у післяреєстраційному періоді; деякі випадки зі смертельним наслідком).

Частота невідома: реакції типу ангіоневротичного набряку (повідомлялося у деяких пацієнтів, які також приймали інгібітор АПФ); синдром Стівенса — Джонсона; рабдоміоліз (у післяреєстраційному періоді).

У деяких пацієнтів, які отримували темсиролімус з інтерфероном альфа, спостерігалася катаракта. У літніх пацієнтів частіше можуть виникати набряки, діарея, пневмонія та, при МКЛ, плевральний випіт, тривога, депресія, безсоння, задишка, лейкопенія, лімфопенія, міалгія, артралгія, втрата смаку, запаморочення, інфекція верхніх дихальних шляхів, мукозит і риніт.

• Сунітиніб: комбінація спричиняла дозолімітуючу токсичність (еритематозний макулопапульозний висип 3-го або 4-го ступеня, а також подагра або целюліт, що потребували госпіталізації) у 2 із 3 пацієнтів у першій когорті дослідження фази 1. Перед розглядом цієї комбінації зверніться до SmPC.
• Інгібітори АПФ і блокатори кальцієвих каналів (наприклад, раміприл, амлодипін): підвищена частота ангіоневротичного набряку, включно з відстроченими реакціями через два місяці після початку лікування; застосовувати з обережністю.
• Індуктори CYP3A4/5 (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій): рифампіцин знижував Cmax сиролімусу на 65%, а AUC — на 56%. При НКР слід уникати безперервного застосування довше 5–7 днів; при МКЛ через вищу дозу слід уникати одночасного застосування.
• Сильні інгібітори CYP3A4 (нелфінавір, ритонавір, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, нефазодон): кетоконазол підвищував AUC сиролімусу в 3,1 раза, а сумарну AUC темсиролімусу та сиролімусу — у 2,3 раза. Слід уникати цієї комбінації.
• Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, верапаміл, кларитроміцин, еритроміцин, апрепітант, аміодарон): застосовувати лише з обережністю при дозі 25 мг і уникати при дозах понад 25 мг.
• Інгібітори P-глікопротеїну: канабідіол, інгібітор P-gp, підвищував вплив іншого інгібітора mTOR приблизно в 2,5 раза; слід стежити за побічними ефектами та за потреби коригувати дозу темсиролімусу. При застосуванні інших інгібіторів P-gp може знадобитися корекція дози.
• Субстрати P-глікопротеїну (наприклад, дигоксин, вінкристин, колхіцин, дабігатран, леналідомід, паклітаксел): темсиролімус інгібує P-gp in vitro; слід ретельно стежити за небажаними явищами одночасно застосовуваного препарату.
• Субстрати CYP3A4/5: при дозі 175 мг ймовірне інгібування CYP3A4/5, тому слід дотримуватися обережності з препаратами, що метаболізуються переважно CYP3A4/5 і мають вузький терапевтичний індекс. Клінічно значущого впливу на субстрати CYP2D6 не очікується.
• Амфіфільні засоби (наприклад, аміодарон, статини): одночасне застосування може підвищувати ризик амфіфільної легеневої токсичності.
• Вакцини: див. «Вакцинація» нижче; живих вакцин слід уникати.
• Їжа: уникати грейпфрута та звіробою, які змінюють метаболізм CYP3A4.

Torisel необхідно вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Він призначений лише для внутрішньовенного застосування у вигляді інфузії. Флакон із концентратом спочатку розводять 1,8 мл наданого розчинника для отримання 10 мг/мл; необхідну кількість цієї суміші набирають і швидко вводять у розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9%) (подробиці приготування наведено в розділі 6.6 SmPC). Лікування продовжують, доки в пацієнта не припиниться клінічна користь або не виникне неприйнятна токсичність.

Премедикація

Пацієнти повинні отримувати внутрішньовенно дифенгідрамін у дозі від 25 мг до 50 мг (або подібний антигістамінний препарат) приблизно за 30 хвилин до початку кожної дози темсиролімусу.

Рекомендована доза

• Нирковоклітинний рак: 25 мг внутрішньовенно у вигляді інфузії тривалістю від 30 до 60 хвилин один раз на тиждень.
• Мантійноклітинна лімфома: 175 мг у вигляді інфузії тривалістю від 30 до 60 хвилин один раз на тиждень протягом 3 тижнів, далі по 75 мг щотижня. Початкова доза 175 мг супроводжувалася багатьма небажаними явищами і в більшості пацієнтів потребувала зниження дози або затримки введення; внесок цих початкових доз в ефективність невідомий.

Корекція дози

• НКР: якщо передбачувану реакцію неможливо контролювати затримкою введення, дозу знижують кроками по 5 мг/тиждень.
• МКЛ: дозу знижують відповідно до таблиці рівнів доз. Від початкової дози 175 мг рівень −1 становить 75 мг, а рівень −2 — 50 мг; від дози продовження 75 мг рівень −1 становить 50 мг, а рівень −2 — 25 мг. У дослідженні при МКЛ допускалося до двох знижень дози на одного пацієнта.
• Показники крові: введення призупиняють, доки кількість нейтрофілів або тромбоцитів нижча за порогові значення, наведені в таблиці в SmPC, а після відновлення показників препарат вводять у дозі наступного нижчого рівня; якщо новий рівень неможливо підтримувати, після відновлення показників використовують наступну нижчу дозу.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: специфічної корекції дози не потрібно.
• Ниркова недостатність: корекції дози не потрібно; при тяжкій недостатності застосовувати з обережністю.
• Печінкова недостатність: застосовувати з обережністю. При НКР корекції не потрібно за легкої та помірної недостатності. При НКР із тяжкою недостатністю (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за верхню межу норми за будь-якого відхилення АСТ або клас C за Чайлдом — П’ю) рекомендована доза становить 10 мг один раз на тиждень для пацієнтів, у яких вихідна кількість тромбоцитів відповідає пороговому значенню, наведеному в SmPC. При МКЛ корекції не потрібно за легкої недостатності, а за помірної або тяжкої недостатності темсиролімус застосовувати не можна.
• Діти та підлітки: значущого застосування при НКР і МКЛ немає, і застосування не рекомендується. Його не слід застосовувати при нейробластомі, рабдоміосаркомі або гліомі високого ступеня злоякісності через сумніви щодо ефективності.

Залежність від дози

Частота та тяжкість небажаних явищ залежать від дози. За пацієнтами, які отримують щотижневу початкову дозу 175 мг при МКЛ, слід уважно спостерігати, щоб вирішити питання про зниження дози або затримку введення.

Реакції гіперчутливості та інфузійні реакції

• Такі реакції, як припливи, біль у грудях, задишка, артеріальна гіпотензія, апное, втрата свідомості, гіперчутливість та анафілаксія, можуть виникати дуже рано під час першої інфузії, але також і під час наступних. За пацієнтами слід спостерігати на початку кожної інфузії, маючи напоготові засоби підтримувальної терапії. У всіх пацієнтів із тяжкими реакціями інфузію переривають і проводять відповідне лікування; після тяжкої або життєзагрозливої реакції перед продовженням лікування повторно оцінюють користь і ризик.
• Якщо реакція виникає попри премедикацію, інфузію необхідно припинити й спостерігати за пацієнтом щонайменше 30–60 хвилин. На розсуд лікаря інфузію можна потім відновити, ввівши приблизно за 30 хвилин до цього антагоніст H1-рецепторів (дифенгідрамін або подібний препарат) та антагоніст H2-рецепторів (наприклад, внутрішньовенно фамотидин 20 мг). Можна розглянути застосування кортикостероїдів, хоча їхня ефективність у цьому разі не встановлена. Потім інфузію відновлюють повільніше (до 60 хвилин) і завершують протягом шести годин після першого додавання темсиролімусу до розчину натрію хлориду.
• Застосовувати з обережністю в пацієнтів із відомою гіперчутливістю до антигістамінного препарату або в тих, хто не може його отримувати.

Гіперглікемія

Рівень глюкози в крові може підвищуватися як у пацієнтів із діабетом, так і без нього (гіперглікемію зареєстровано у 26% пацієнтів з НКР і у 11% пацієнтів з МКЛ у дослідженнях), і може знадобитися розпочати або посилити терапію інсуліном чи пероральними гіпоглікемічними засобами. Пацієнти повинні повідомляти про надмірну спрагу та про будь-яке збільшення об’єму або частоти сечовипускання.

Інфекції

У пацієнтів може бути імуносупресія, тому за ними слід спостерігати для виявлення інфекцій, включно з опортуністичними. Інфекції були суттєво частішими при дозі 175 мг щотижня при МКЛ. Повідомлялося про пневмонію, спричинену Pneumocystis jirovecii (ПЦП), у деяких випадках зі смертельним наслідком, часто в пацієнтів, які одночасно отримували кортикостероїди або інші імунодепресанти; за потреби застосування цих препаратів слід розглянути профілактику ПЦП.

Інтерстиціальна хвороба легень

Спостерігався неспецифічний інтерстиціальний пневмоніт, включно з випадками зі смертельним наслідком. Перед початком лікування рекомендується вихідна КТ або рентгенографія грудної клітки, а пацієнти повинні негайно повідомляти про нові або посилені респіраторні симптоми. Застосування темсиролімусу можна призупинити до покращення симптомів і рентгенологічних даних; слід враховувати опортуністичні інфекції, такі як ПЦП, і можуть застосовуватися кортикостероїди та/або антибіотики.

Ліпіди, загоєння ран і злоякісні новоутворення

• Гіперліпідемія: підвищуються рівні тригліцеридів і холестерину в сироватці крові; їх слід визначати до та під час лікування, і може знадобитися гіполіпідемічна терапія. Цей зв’язок може схиляти до інфаркту міокарда.
• Загоєння ран: з темсиролімусом пов’язане порушення загоєння ран, тому в періопераційному періоді необхідна обережність.
• Злоякісні новоутворення: імуносупресія може призводити до лімфоми та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Вплив сонячного світла та УФ-випромінювання слід обмежувати за допомогою захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту.

Показники крові, кровотечі, нирки та печінка

• Показники крові: при МКЛ спостерігалися тромбоцитопенія та нейтропенія 3-го і 4-го ступеня. Повний аналіз крові рекомендується до початку лікування та періодично надалі. Тромбоцитопенія підвищує ризик кровотеч (включно з носовими), а в пацієнтів із вихідною нейтропенією може розвинутися фебрильна нейтропенія.
• Внутрішньомозковий крововилив: у пацієнтів із пухлинами ЦНС (первинними або метастатичними) або тих, хто отримує антикоагулянти, може бути підвищений ризик внутрішньомозкового крововиливу, включно з випадками зі смертельним наслідком.
• Ниркова недостатність: виведення нирками незначне, і препарат не вивчали при гемодіалізі, але ниркова недостатність (включно зі смертельними наслідками) розвивалася в пацієнтів із поширеним НКР або з наявною раніше нирковою недостатністю.
• Печінка: АСТ і білірубін слід визначати перед початком лікування та періодично надалі. Темсиролімус виводиться переважно печінкою, а в пацієнтів із помірним і тяжким порушенням функції печінки частіше траплялися події зі смертельним наслідком, хоча причинно-наслідковий зв’язок виключити не можна.

Вакцинація

Імунодепресанти можуть впливати на відповідь на вакцини, тому вакцинація під час лікування може бути менш ефективною. Слід уникати живих вакцин; прикладами є вакцини проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, пероральна поліомієлітна вакцина, БЦЖ, вакцини проти жовтої гарячки, вітряної віспи та черевнотифозна вакцина TY21a.

Допоміжні речовини: етанол і пропіленгліколь

• Етанол: після першого розведення суміш містить 35% за об’ємом етанолу, до 0,693 г на дозу 25 мг; доза 175 мг при МКЛ може містити до 4,85 г (що еквівалентно приблизно 122 мл пива або 49 мл вина). Для дорослого масою 70 кг це підвищить концентрацію алкоголю в крові приблизно на 11,5 мг/100 мл. У дорослих і підлітків ефект малоймовірний, але в новонароджених і маленьких дітей він може спричиняти сонливість. Необхідна обережність у вагітних або жінок, які годують груддю, у людей з алкоголізмом і в групах високого ризику, таких як пацієнти із захворюваннями печінки або епілепсією. Він може змінювати дію інших лікарських засобів і може погіршувати здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.
• Пропіленгліколь: доза 175 мг у дорослого масою 70 кг дає приблизно 50,33 мг/кг/добу. Медичне спостереження, включно з визначенням осмолярного та/або аніонного інтервалу, необхідне в пацієнтів із порушенням функції нирок або печінки, які отримують 50 мг/кг/добу або більше. Тривале застосування або застосування з іншими субстратами алкогольдегідрогенази, такими як етанол, підвищує ризик накопичення та токсичності.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних даних щодо застосування у вагітних жінок немає. У щурів і кролів темсиролімус спричиняв ембріофетальну токсичність (загибель, знижену масу плода із сповільненим окостенінням), а в кролів — омфалоцеле. Його не можна застосовувати під час вагітності, якщо користь для матері не виправдовує ризик для ембріона. Слід також враховувати вміст етанолу. Пропіленгліколь може проникати до плода, і введення 50 мг/кг/добу або більше вагітним жінкам слід розглядати лише в кожному окремому випадку.
• Контрацепція: жінок репродуктивного віку необхідно попередити, щоб вони не вагітніли під час застосування Torisel. Чоловікам, партнерки яких здатні завагітніти, слід використовувати медично прийнятну контрацепцію під час лікування.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає темсиролімус у грудне молоко, але сиролімус проникає в молоко щурів. Годування груддю слід припинити на час терапії.
• Фертильність: у самців щурів повідомлялося про зниження фертильності та частково оборотне зменшення кількості сперматозоїдів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Темсиролімус не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. При дозі 175 мг при МКЛ вміст етанолу може погіршувати цю здатність.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакони в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Тому Torisel постачається та зберігається в умовах холодового ланцюга до моменту застосування. Після розведення дотримуйтеся термінів використання, зазначених у розділі «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 4 роки.
• Після першого розведення концентрату 1,8 мл наданого розчинника: 24 години при зберіганні за температури нижче 25 °C і захищено від світла.
• Після подальшого розведення розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9%): 6 годин при зберіганні за температури нижче 25 °C і захищено від світла.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим відпуском за рецептом лікаря (Додаток II B), і вводиться під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Torisel вводять інфузійно в лікарні, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, з доставкою в умовах холодового ланцюга за температури 2–8 °C.