Temozolomida

A temozolomida é um agente alquilante pequeno e lipofílico da classe dos triazenos (imidazotetrazinas), com uma massa molecular de 194. É um pró-fármaco. É estável em meio ácido, o que permite a administração por via oral, e, ao pH quase neutro do organismo, converte-se espontaneamente, sem enzimas hepáticas, no composto ativo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Atravessa a barreira hematoencefálica e chega ao líquido cefalorraquidiano, o que a torna adequada para os tumores cerebrais.

Mecanismo de ação

• Ativação: o MTIC forma-se por hidrólise espontânea a pH fisiológico e é ele próprio hidrolisado em 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), um intermediário natural da síntese das purinas, e numa espécie metilante reativa.
• Metilação do ADN: a espécie metilante adiciona grupos metilo ao ADN, principalmente nas posições O6 e N7 da guanina. Considera-se que a citotoxicidade resulta sobretudo da metilação em O6 da guanina e das tentativas de reparação defeituosas da célula.
• Reparação fútil: a O6-metilguanina não reparada emparelha erradamente com a timina. O sistema de reparação de emparelhamentos incorretos continua a remover a timina mas não a metilguanina, pelo que os ciclos de reparação se repetem, as cadeias de ADN se quebram e a célula morre.
• Resistência: a enzima MGMT remove o grupo metilo da O6-guanina. Os tumores com elevada atividade de MGMT, ou com reparação de emparelhamentos incorretos reduzida, são menos sensíveis; os tumores com pouca MGMT e reparação de emparelhamentos incorretos intacta são os mais sensíveis.
• Efeito na medula óssea: as células sanguíneas em divisão também são afetadas, pelo que a mielossupressão é a toxicidade limitante da dose.

Farmacocinética

• Absorção: rápida. Após uma dose oral, as concentrações máximas são atingidas logo aos 20 minutos (tempo médio 0,5–1,5 horas), e apenas 0,8% de uma dose radiomarcada aparece nas fezes, o que indica absorção completa. Os alimentos reduzem a concentração máxima em 33% e a exposição (AUC) em 9%. A exposição após uma perfusão de 90 minutos é semelhante à obtida com a mesma dose oral.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (10–20%). A temozolomida atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica; num doente, a exposição no líquido cefalorraquidiano foi de cerca de 30% da observada no plasma.
• Metabolismo: hidrólise química espontânea e não metabolismo hepático. A exposição ao MTIC e ao AIC é de cerca de 2,4% e 23% da exposição à temozolomida, e o MTIC tem uma semivida semelhante à da temozolomida.
• Eliminação: a semivida plasmática é de cerca de 1,8 horas. A via principal é a renal: 5–10% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas, e o restante sob a forma de ácido de temozolomida, AIC ou metabolitos polares não identificados. Os níveis plasmáticos aumentam proporcionalmente à dose, e a depuração, o volume de distribuição e a semivida não dependem da dose.
• Populações especiais: a depuração não depende da idade, da função renal nem do tabagismo. Os doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado têm um perfil semelhante ao dos doentes com função hepática normal. As crianças têm uma AUC superior à dos adultos, mas a dose máxima tolerada por ciclo (1000 mg/m²) é a mesma.

As cápsulas duras e o pó para solução para perfusão de Temodal têm as mesmas indicações:

• Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado: adultos, em associação com radioterapia e depois em monoterapia.
• Glioma maligno recorrente ou progressivo: crianças a partir dos 3 anos de idade, adolescentes e adultos com glioma maligno, como o glioblastoma multiforme ou o astrocitoma anaplásico, cuja doença recorreu ou progrediu após terapêutica padrão.

• Hipersensibilidade à temozolomida ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).
• Mielossupressão grave.

Nos ensaios clínicos, as reações mais frequentes foram náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleia, fadiga, convulsões e erupção cutânea. A maioria das alterações do hemograma foi notificada como frequente e não como muito frequente. Nos doentes com glioma recorrente ou progressivo, as náuseas (43%) e os vómitos (36%) foram na sua maioria de grau 1 ou 2 e ou se resolveram espontaneamente ou foram controlados com antieméticos padrão; náuseas e vómitos graves ocorreram em 4%. As frequências indicadas abaixo provêm de estudos clínicos e de notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): anorexia, convulsões, hemiparesia, afasia ou disfasia, cefaleia, diarreia, obstipação, náuseas, vómitos, erupção cutânea, alopecia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções, herpes zoster, faringite, candidíase oral; neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia; reação alérgica; aspeto cushingoide; hiperglicemia; agitação, amnésia, depressão, ansiedade, confusão, insónia; ataxia, perturbação do equilíbrio, da cognição e da concentração, diminuição do nível de consciência, tonturas, hipostesia, perturbação da memória, perturbação neurológica, neuropatia, parestesia, sonolência, perturbação da fala, alteração do paladar, tremor; hemianopsia, visão turva, perturbação visual, defeito do campo visual, diplopia, dor ocular; surdez, vertigens, acufenos, dor de ouvido; hemorragia, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, hipertensão; pneumonia, dispneia, sinusite, bronquite, tosse, infeção das vias respiratórias superiores; estomatite, dor abdominal, dispepsia, disfagia; eritema, pele seca, prurido; miopatia, fraqueza muscular, artralgia, dor lombar, dor musculosquelética, mialgia; aumento da frequência urinária, incontinência urinária; febre, sintomas gripais, astenia, mal-estar geral, dor, edema (incluindo edema periférico); aumento das enzimas hepáticas, diminuição ou aumento de peso; lesão por radiação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção oportunista (incluindo pneumonia por Pneumocystis), sépsis, meningoencefalite herpética, infeção por citomegalovírus e reativação, infeção pelo vírus da hepatite B, herpes simplex, reativação de infeção, infeção da ferida, gastroenterite; síndrome mielodisplásica e neoplasias malignas secundárias, incluindo leucemia mieloide; pancitopenia prolongada, anemia aplásica, pancitopenia, petéquias; anafilaxia; diabetes insípida; hipocaliemia, aumento da fosfatase alcalina; perturbação do comportamento, labilidade emocional, alucinação, apatia; estado de mal epilético, hemiplegia, perturbação extrapiramidal, parosmia, marcha anormal, hiperestesia, perturbação sensorial, coordenação anormal; diminuição da acuidade visual, olho seco; défice auditivo, hiperacusia, otite média; palpitações; hemorragia cerebral, rubor, afrontamentos; insuficiência respiratória, pneumonite intersticial ou pneumonite, fibrose pulmonar, congestão nasal; distensão abdominal, incontinência fecal, perturbação gastrointestinal, hemorroidas, boca seca; insuficiência hepática, lesão hepática, hepatite, colestase, hiperbilirrubinemia; necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, esfoliação da pele, reação de fotossensibilidade, urticária, exantema, dermatite, aumento da sudação, pigmentação anormal; disúria; hemorragia vaginal, menorragia, amenorreia, vaginite, dor mamária, impotência; agravamento do estado, arrepios, edema facial, descoloração da língua, sede, perturbação dentária; aumento da gama-glutamiltransferase.

Desconhecido: reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).

Reações graves de destaque: foram notificados casos de desfecho fatal com sépsis, meningoencefalite herpética, reativação da hepatite B, anemia aplásica, insuficiência respiratória e insuficiência hepática. No glioblastoma recentemente diagnosticado, as anomalias dos neutrófilos de grau 3 ou 4 (incluindo acontecimentos neutropénicos) ocorreram em 8% dos doentes e as anomalias das plaquetas de grau 3 ou 4 (incluindo acontecimentos trombocitopénicos) em 14%. No glioma recorrente ou progressivo, a trombocitopenia e a neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreram em 19% e 17%, levando a hospitalização ou suspensão do tratamento em 8% e 4%. As contagens mais baixas ocorrem habitualmente entre o dia 21 e o dia 28 de um ciclo e recuperam em 1–2 semanas, sem efeito cumulativo observado. Numa análise agrupada, as mulheres tiveram mais neutropenia de grau 4 (12% contra 5%) e trombocitopenia (9% contra 3%) do que os homens no primeiro ciclo.

• Alimentos: a toma de temozolomida com alimentos reduziu a concentração máxima em 33% e a AUC em 9%. Como a diminuição da concentração máxima pode ter relevância clínica, as cápsulas são tomadas sem alimentos (em jejum).
• Ranitidina: num estudo de fase I, não alterou a absorção da temozolomida nem a exposição ao MTIC.
• Dexametasona, antieméticos (proclorperazina, ondansetrom), antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) e antagonistas dos recetores H2: sem efeito na depuração da temozolomida numa análise farmacocinética populacional.
• Ácido valproico: associado a uma diminuição pequena mas estatisticamente significativa da depuração da temozolomida.
• Outros medicamentos mielossupressores: a utilização de temozolomida com estes medicamentos pode aumentar a probabilidade de mielossupressão.
• Efeito da temozolomida noutros medicamentos: não estudado. Como a temozolomida não é metabolizada pelo fígado e se liga pouco às proteínas, é improvável que altere a farmacocinética de outros medicamentos.
• Crianças: os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

O Temodal só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais. As doses são calculadas a partir da superfície corporal (mg/m²) e são as mesmas para as cápsulas e para a perfusão. Pode ser administrada terapêutica antiemética (ver Advertências e precauções especiais).

Glioblastoma recentemente diagnosticado: fase concomitante

A temozolomida é administrada com radioterapia focal (60 Gy em 30 frações), seguida de até 6 ciclos de temozolomida isolada.

• Dose: 75 mg/m² por dia durante 42 dias, em simultâneo com a radioterapia. Não se recomendam reduções da dose; o adiamento ou a suspensão são decididos semanalmente com base no hemograma e na toxicidade não hematológica.
• Continuação: o tratamento pode continuar durante os 42 dias (até 49 dias) se os neutrófilos forem de, pelo menos, 1,5 × 10⁹/l, as plaquetas de, pelo menos, 100 × 10⁹/l e a toxicidade não hematológica for de grau 1 ou inferior (exceto alopecia, náuseas e vómitos).
• Monitorização: é efetuado um hemograma completo semanalmente.

Glioblastoma recentemente diagnosticado: fase de monoterapia

• Início: quatro semanas após o fim da fase concomitante, até 6 ciclos de 28 dias.
• Ciclo 1: 150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias, seguidos de 23 dias sem tratamento.
• Do ciclo 2 em diante: 200 mg/m² uma vez por dia durante os primeiros 5 dias de cada ciclo, se no ciclo 1 a toxicidade não hematológica tiver sido de grau 2 ou inferior (exceto alopecia, náuseas e vómitos), os neutrófilos tiverem sido de, pelo menos, 1,5 × 10⁹/l e as plaquetas de, pelo menos, 100 × 10⁹/l. Se a dose não for aumentada no ciclo 2, não é aumentada posteriormente. Depois de aumentada, mantém-se em 200 mg/m², a menos que ocorra toxicidade.
• Monitorização: é efetuado um hemograma completo no dia 22 (21 dias após a primeira dose do ciclo).

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os adultos e as crianças a partir dos 3 anos de idade são tratados em ciclos de 28 dias.

• Sem quimioterapia prévia: 200 mg/m² uma vez por dia durante os primeiros 5 dias, seguidos de 23 dias sem tratamento.
• Com quimioterapia prévia: 150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias no primeiro ciclo, aumentados para 200 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias no segundo ciclo se não houver toxicidade hematológica.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

• Fase concomitante: interromper a temozolomida se os neutrófilos forem de 0,5 a menos de 1,5 × 10⁹/l, as plaquetas de 10 a menos de 100 × 10⁹/l, ou se a toxicidade não hematológica for de grau 2 (exceto alopecia, náuseas e vómitos). Suspendê-la se os neutrófilos forem inferiores a 0,5 × 10⁹/l, as plaquetas inferiores a 10 × 10⁹/l, ou se a toxicidade for de grau 3 ou 4. O tratamento pode ser retomado quando as condições indicadas em Continuação voltarem a estar reunidas.
• Fase de monoterapia: os níveis de dose são −1 (100 mg/m²), 0 (150 mg/m²) e 1 (200 mg/m²). Reduzir um nível se os neutrófilos descerem abaixo de 1,0 × 10⁹/l, as plaquetas abaixo de 50 × 10⁹/l, ou se ocorrer toxicidade não hematológica de grau 3 (exceto alopecia, náuseas e vómitos). Suspender em caso de toxicidade não hematológica de grau 4, se o nível de 100 mg/m² continuar a causar toxicidade inaceitável, ou se a mesma toxicidade de grau 3 voltar após uma redução.

Cápsulas e perfusão

• Cápsulas duras: tomadas em jejum, engolidas inteiras com um copo de água, e nunca abertas nem mastigadas.
• Pó para solução para perfusão: administrado apenas como perfusão intravenosa, nunca por via intratecal, intramuscular ou subcutânea. A dose é perfundida com uma bomba durante 90 minutos. Pode passar pela mesma linha que a solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, mas é incompatível com soluções de dextrose. É necessário ter cuidado para evitar a extravasão.

Populações especiais

• Crianças: a partir dos 3 anos de idade, a temozolomida é utilizada apenas no glioma maligno recorrente ou progressivo, com uma experiência muito limitada. A segurança e a eficácia em crianças com menos de 3 anos não foram estabelecidas.
• Compromisso hepático ou renal: a farmacocinética foi semelhante no compromisso hepático ligeiro ou moderado. Não existem dados no compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh) nem no compromisso renal. É pouco provável que sejam necessárias reduções da dose, mas aconselha-se precaução.
• Idosos: a depuração não é afetada pela idade, mas os doentes com mais de 70 anos parecem ter maior risco de neutropenia e trombocitopenia.

Vómitos após uma dose

Se ocorrerem vómitos após uma dose de cápsulas, não é administrada uma segunda dose nesse dia.

Pneumonia por Pneumocystis e outras infeções

• Profilaxia: a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) é necessária em todos os doentes que recebem temozolomida com radioterapia no esquema de 42 dias (até 49 dias), independentemente da contagem de linfócitos. Se ocorrer linfopenia, a profilaxia continua até esta recuperar para grau 1 ou inferior.
• Vigilância: todos os doentes, em particular os que tomam esteroides, devem ser vigiados quanto a PCP. Foi notificada insuficiência respiratória fatal, especialmente com dexametasona ou outros esteroides.
• Outras infeções: ocorreram infeções oportunistas e reativações de infeções (como o vírus da hepatite B e o citomegalovírus). Após a comercialização, observou-se meningoencefalite herpética, incluindo casos fatais, em doentes que receberam temozolomida com radioterapia, incluindo os que tomavam esteroides.

Hepatite B e toxicidade hepática

• Hepatite B: a reativação causou hepatite, em alguns casos fatal. Deve consultar-se um especialista do fígado antes do tratamento nos doentes com serologia positiva para a hepatite B, e estes são monitorizados durante o tratamento.
• Lesão hepática: foi notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal. Os testes de função hepática são efetuados antes do tratamento e, se estiverem alterados, pesam-se os benefícios e os riscos. No esquema de 42 dias, são repetidos a meio do ciclo e, em todos os doentes, após cada ciclo de tratamento. A toxicidade hepática pode surgir várias semanas ou mais após o último tratamento.

Supressão da medula óssea

Pode ocorrer mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada que pode conduzir a anemia aplásica (por vezes fatal). Os hemogramas completos são efetuados semanalmente durante a fase concomitante e no dia 22 de cada ciclo de monoterapia (ver Administração e posologia). A trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a neutropenia ou a leucopenia o risco de infeção. As mulheres e os doentes com mais de 70 anos têm maior risco de neutropenia e trombocitopenia graves.

Náuseas e vómitos

As náuseas e os vómitos são muito frequentes. No glioblastoma recentemente diagnosticado, recomenda-se profilaxia antiemética antes da primeira dose da fase concomitante e recomenda-se vivamente durante a fase de monoterapia. Os doentes com glioma recorrente que tiveram vómitos graves (de grau 3 ou 4) em ciclos anteriores podem necessitar de terapêutica antiemética.

Cancros secundários

Foram notificados síndrome mielodisplásica e neoplasias malignas secundárias, incluindo leucemia mieloide.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas, e estudos em ratos e coelhos mostraram teratogenicidade ou toxicidade fetal. O Temodal não deve ser administrado a mulheres grávidas; se for necessário considerar a sua utilização na gravidez, a doente é informada do risco potencial para o feto.
• Contraceção nas mulheres: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses após o seu fim.
• Homens: a temozolomida pode ter efeitos genotóxicos. Os homens devem utilizar contraceção eficaz, não devem engravidar uma parceira durante, pelo menos, 3 meses após a última dose e devem procurar aconselhamento sobre a criopreservação de esperma antes do tratamento, devido a uma possível infertilidade irreversível.
• Amamentação: desconhece-se se a temozolomida passa para o leite humano, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.

Excipientes

• Lactose: as cápsulas contêm lactose anidra, desde 132,8 mg (cápsula de 5 mg) até 316,3 mg (cápsula de 180 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não as devem tomar.
• Pó para perfusão: cada frasco para injetáveis contém 55,2 mg de sódio, que os doentes com dieta controlada em sódio devem ter em consideração, e 120 mg de polissorbato 80.

Efeito na condução

A temozolomida tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido à fadiga e à sonolência.

• Cápsulas duras: não conservar acima de 30 °C. São fornecidas em saquetas de uma cápsula cada, em embalagens de 5 ou 20; podem não estar comercializadas todas as dimensões de embalagem.
• Pó para solução para perfusão: conservar no frigorífico, a 2–8 °C. Manter a cadeia de frio ininterrupta desde a expedição até à farmácia hospitalar. Para a conservação da solução reconstituída, ver Prazo de validade.

• Cápsulas duras: 3 anos.
• Pó para perfusão, frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Solução reconstituída: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 14 horas a 25 °C, incluindo o tempo de perfusão. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B), por prescrição de um médico com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais. As cápsulas duras são tomadas em casa em ciclos curtos, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. O pó para perfusão é administrado num hospital ou clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.