Témozolomide

Le témozolomide est un petit agent alkylant lipophile de la classe des triazènes (imidazotétrazines), de masse moléculaire 194. C’est une prodrogue. Il est stable en milieu acide, ce qui permet l’administration par voie orale, et, au pH proche de la neutralité de l’organisme, il se transforme spontanément, sans enzymes hépatiques, en composé actif monométhyltriazénoimidazole carboxamide (MTIC). Il traverse la barrière hémato-encéphalique et atteint le liquide céphalo-rachidien, ce qui le rend adapté aux tumeurs cérébrales.

Mécanisme d’action

• Activation : le MTIC se forme par hydrolyse spontanée au pH physiologique et est lui-même hydrolysé en 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire naturel de la synthèse des purines, et en une espèce méthylante réactive.
• Méthylation de l’ADN : l’espèce méthylante ajoute des groupements méthyle à l’ADN, principalement aux positions O6 et N7 de la guanine. La cytotoxicité est considérée comme provenant surtout de la méthylation en O6 de la guanine et des tentatives de réparation défectueuses de la cellule.
• Réparation futile : la O6-méthylguanine non réparée s’apparie à tort avec la thymine. Le système de réparation des mésappariements continue d’éliminer la thymine mais pas la méthylguanine, de sorte que les cycles de réparation se répètent, que les brins d’ADN se rompent et que la cellule meurt.
• Résistance : l’enzyme MGMT élimine le groupement méthyle de la O6-guanine. Les tumeurs à forte activité MGMT, ou à réparation des mésappariements réduite, sont moins sensibles ; les tumeurs pauvres en MGMT et à réparation des mésappariements intacte sont les plus sensibles.
• Effet sur la moelle osseuse : les cellules sanguines en division sont également touchées ; la myélosuppression est donc la toxicité dose-limitante.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide. Après une dose orale, les concentrations maximales sont atteintes dès 20 minutes (délai moyen de 0,5–1,5 heure), et seulement 0,8 % d’une dose radiomarquée apparaît dans les fèces, ce qui indique une absorption complète. Les aliments abaissent la concentration maximale de 33 % et l’exposition (ASC) de 9 %. L’exposition après une perfusion de 90 minutes est similaire à celle obtenue avec la même dose par voie orale.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est faible (10–20 %). Le témozolomide traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique ; chez un patient, l’exposition dans le liquide céphalo-rachidien était d’environ 30 % de celle observée dans le plasma.
• Métabolisme : hydrolyse chimique spontanée plutôt que métabolisme hépatique. L’exposition au MTIC et à l’AIC représente environ 2,4 % et 23 % de l’exposition au témozolomide, et le MTIC a une demi-vie similaire à celle du témozolomide.
• Élimination : la demi-vie plasmatique est d’environ 1,8 heure. La voie principale est rénale : 5–10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures, et le reste sous forme d’acide témozolomide, d’AIC ou de métabolites polaires non identifiés. Les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose, et la clairance, le volume de distribution et la demi-vie ne dépendent pas de la dose.
• Populations particulières : la clairance ne dépend ni de l’âge, ni de la fonction rénale, ni du tabagisme. Les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée ont un profil similaire à celui des patients dont la fonction hépatique est normale. Les enfants ont une ASC plus élevée que les adultes, mais la dose maximale tolérée par cycle (1 000 mg/m²) est la même.

Les gélules et la poudre pour solution pour perfusion de Temodal ont les mêmes indications :

• Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué : adultes, en association à la radiothérapie puis en monothérapie.
• Gliome malin récidivant ou évolutif : enfants à partir de 3 ans, adolescents et adultes atteints de gliome malin, tel qu’un glioblastome multiforme ou un astrocytome anaplasique, dont la maladie est récidivante ou a progressé après un traitement standard.

• Hypersensibilité au témozolomide ou à l’un des excipients.
• Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
• Myélosuppression sévère.

Dans les essais cliniques, les réactions les plus fréquentes ont été les nausées, les vomissements, la constipation, l’anorexie, les céphalées, la fatigue, les convulsions et le rash. La plupart des modifications de la numération sanguine ont été rapportées comme fréquentes plutôt que très fréquentes. Chez les patients atteints d’un gliome récidivant ou évolutif, les nausées (43 %) et les vomissements (36 %) étaient pour la plupart de grade 1 ou 2 et se sont soit résolus spontanément, soit contrôlés par des antiémétiques standard ; des nausées et vomissements sévères sont survenus chez 4 %. Les fréquences ci-dessous proviennent d’études cliniques et de notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : anorexie, convulsions, hémiparésie, aphasie ou dysphasie, céphalées, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, rash, alopécie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections, zona, pharyngite, candidose buccale ; neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie, anémie ; réaction allergique ; aspect cushingoïde ; hyperglycémie ; agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion, insomnie ; ataxie, troubles de l’équilibre, de la cognition et de la concentration, diminution de la conscience, sensations vertigineuses, hypoesthésie, troubles de la mémoire, trouble neurologique, neuropathie, paresthésie, somnolence, trouble de la parole, dysgueusie, tremblement ; hémianopsie, vision floue, trouble visuel, défaut du champ visuel, diplopie, douleur oculaire ; surdité, vertige, acouphènes, douleur de l’oreille ; hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, hypertension ; pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection des voies respiratoires supérieures ; stomatite, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie ; érythème, sécheresse cutanée, prurit ; myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, dorsalgie, douleur musculosquelettique, myalgie ; pollakiurie, incontinence urinaire ; fièvre, syndrome pseudo-grippal, asthénie, malaise, douleur, œdème (y compris œdème périphérique) ; élévation des enzymes hépatiques, diminution ou augmentation du poids ; lésion radique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection opportuniste (y compris pneumonie à Pneumocystis), sepsis, méningo-encéphalite herpétique, infection à cytomégalovirus et réactivation, infection par le virus de l’hépatite B, herpès simplex, réactivation d’une infection, infection de plaie, gastro-entérite ; syndrome myélodysplasique et tumeurs malignes secondaires, y compris leucémie myéloïde ; pancytopénie prolongée, anémie aplasique, pancytopénie, pétéchies ; anaphylaxie ; diabète insipide ; hypokaliémie, élévation des phosphatases alcalines ; trouble du comportement, labilité émotionnelle, hallucination, apathie ; état de mal épileptique, hémiplégie, trouble extrapyramidal, parosmie, troubles de la marche, hyperesthésie, trouble sensitif, coordination anormale ; diminution de l’acuité visuelle, sécheresse oculaire ; déficience auditive, hyperacousie, otite moyenne ; palpitations ; hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur ; insuffisance respiratoire, pneumopathie interstitielle ou pneumopathie, fibrose pulmonaire, congestion nasale ; distension abdominale, incontinence fécale, trouble gastro-intestinal, hémorroïdes, bouche sèche ; insuffisance hépatique, atteinte hépatique, hépatite, cholestase, hyperbilirubinémie ; nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angio-œdème, érythème polymorphe, érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite, hypersudation, pigmentation anormale ; dysurie ; hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire, impuissance ; aggravation de l’état, frissons, œdème du visage, décoloration de la langue, soif, trouble dentaire ; élévation des gamma-glutamyltransférases.

Fréquence indéterminée : réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Réactions graves notables : des cas d’issue fatale ont été rapportés pour le sepsis, la méningo-encéphalite herpétique, la réactivation de l’hépatite B, l’anémie aplasique, l’insuffisance respiratoire et l’insuffisance hépatique. Dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué, des anomalies des neutrophiles de grade 3 ou 4 (y compris des événements neutropéniques) sont survenues chez 8 % des patients et des anomalies des plaquettes de grade 3 ou 4 (y compris des événements thrombocytopéniques) chez 14 %. Dans le gliome récidivant ou évolutif, une thrombocytopénie et une neutropénie de grade 3 ou 4 sont survenues chez 19 % et 17 %, entraînant une hospitalisation ou un arrêt du traitement chez 8 % et 4 %. Les numérations les plus basses surviennent généralement entre le jour 21 et le jour 28 d’un cycle et se rétablissent en 1–2 semaines, sans effet cumulatif observé. Dans une analyse groupée, les femmes présentaient davantage de neutropénie de grade 4 (12 % contre 5 %) et de thrombocytopénie (9 % contre 3 %) que les hommes lors du premier cycle.

• Aliments : la prise de témozolomide avec des aliments a abaissé la concentration maximale de 33 % et l’ASC de 9 %. La baisse de la concentration maximale pouvant avoir une importance clinique, les gélules sont prises sans aliments (à jeun).
• Ranitidine : dans une étude de phase I, elle n’a modifié ni l’absorption du témozolomide ni l’exposition au MTIC.
• Dexaméthasone, antiémétiques (prochlorpérazine, ondansétron), antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) et antagonistes des récepteurs H2 : pas d’effet sur la clairance du témozolomide dans une analyse pharmacocinétique de population.
• Acide valproïque : associé à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.
• Autres médicaments myélosuppresseurs : l’utilisation du témozolomide avec ces médicaments peut augmenter la probabilité de myélosuppression.
• Effet du témozolomide sur les autres médicaments : non étudié. Le témozolomide n’étant pas métabolisé par le foie et se liant peu aux protéines, il est peu probable qu’il modifie la pharmacocinétique d’autres médicaments.
• Enfants : des études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Temodal ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement oncologique des tumeurs cérébrales. Les doses sont calculées d’après la surface corporelle (mg/m²) et sont les mêmes pour les gélules et la perfusion. Un traitement antiémétique peut être administré (voir Précautions particulières).

Glioblastome nouvellement diagnostiqué : phase concomitante

Le témozolomide est administré avec une radiothérapie focale (60 Gy en 30 fractions), suivie de jusqu’à 6 cycles de témozolomide seul.

• Dose : 75 mg/m² par jour pendant 42 jours parallèlement à la radiothérapie. Les réductions de dose ne sont pas recommandées ; le report ou l’arrêt est décidé chaque semaine d’après la numération sanguine et la toxicité non hématologique.
• Poursuite : le traitement peut se poursuivre pendant les 42 jours (jusqu’à 49 jours) si les neutrophiles sont d’au moins 1,5 × 10⁹/l, les plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l et la toxicité non hématologique de grade 1 ou moins (alopécie, nausées et vomissements exceptés).
• Surveillance : une numération formule sanguine complète est réalisée chaque semaine.

Glioblastome nouvellement diagnostiqué : phase de monothérapie

• Début : quatre semaines après la fin de la phase concomitante, pour jusqu’à 6 cycles de 28 jours.
• Cycle 1 : 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours, puis 23 jours sans traitement.
• À partir du cycle 2 : 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cycle, si, au cycle 1, la toxicité non hématologique était de grade 2 ou moins (alopécie, nausées et vomissements exceptés), les neutrophiles d’au moins 1,5 × 10⁹/l et les plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, elle ne l’est pas ensuite. Une fois augmentée, elle reste à 200 mg/m² sauf en cas de toxicité.
• Surveillance : une numération formule sanguine complète est réalisée au jour 22 (21 jours après la première dose du cycle).

Gliome malin récidivant ou évolutif

Les adultes et les enfants à partir de 3 ans sont traités par cycles de 28 jours.

• Pas de chimiothérapie antérieure : 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours, puis 23 jours sans traitement.
• Chimiothérapie antérieure : 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours au premier cycle, portés à 200 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours au deuxième cycle en l’absence de toxicité hématologique.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Phase concomitante : interrompre le témozolomide si les neutrophiles sont de 0,5 à moins de 1,5 × 10⁹/l, les plaquettes de 10 à moins de 100 × 10⁹/l, ou si la toxicité non hématologique est de grade 2 (alopécie, nausées et vomissements exceptés). L’arrêter si les neutrophiles sont inférieurs à 0,5 × 10⁹/l, les plaquettes inférieures à 10 × 10⁹/l, ou si la toxicité est de grade 3 ou 4. Le traitement peut reprendre lorsque les conditions énumérées sous Poursuite sont de nouveau remplies.
• Phase de monothérapie : les niveaux de dose sont −1 (100 mg/m²), 0 (150 mg/m²) et 1 (200 mg/m²). Réduire d’un niveau si les neutrophiles tombent sous 1,0 × 10⁹/l, les plaquettes sous 50 × 10⁹/l, ou en cas de toxicité non hématologique de grade 3 (alopécie, nausées et vomissements exceptés). Arrêter en cas de toxicité non hématologique de grade 4, si le niveau de 100 mg/m² entraîne encore une toxicité inacceptable, ou si la même toxicité de grade 3 réapparaît après une réduction.

Gélules et perfusion

• Gélules : prises à jeun, avalées entières avec un verre d’eau, et jamais ouvertes ni mâchées.
• Poudre pour solution pour perfusion : administrée uniquement en perfusion intraveineuse, jamais par voie intrathécale, intramusculaire ou sous-cutanée. La dose est perfusée à l’aide d’une pompe sur 90 minutes. Elle peut passer dans la même ligne que la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % mais est incompatible avec les solutions de dextrose. Il faut veiller à éviter l’extravasation.

Populations particulières

• Enfants : à partir de 3 ans, le témozolomide n’est utilisé que dans le gliome malin récidivant ou évolutif, avec une expérience très limitée. La sécurité et l’efficacité avant 3 ans n’ont pas été établies.
• Insuffisance hépatique ou rénale : la pharmacocinétique était similaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ni d’insuffisance rénale. Des réductions de dose sont peu susceptibles d’être nécessaires, mais la prudence est conseillée.
• Sujets âgés : la clairance n’est pas modifiée par l’âge, mais les patients de plus de 70 ans semblent présenter un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie.

Vomissements après une dose

Si des vomissements surviennent après une dose de gélules, une seconde dose n’est pas administrée ce jour-là.

Pneumonie à Pneumocystis et autres infections

• Prophylaxie : la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) est requise chez tous les patients recevant le témozolomide avec la radiothérapie selon le schéma de 42 jours (jusqu’à 49 jours), quel que soit leur taux de lymphocytes. En cas de lymphopénie, la prophylaxie est poursuivie jusqu’à ce qu’elle se résorbe au grade 1 ou moins.
• Vigilance : tous les patients, en particulier ceux sous corticoïdes, doivent être surveillés pour détecter une PPC. Des insuffisances respiratoires d’issue fatale ont été rapportées, surtout avec la dexaméthasone ou d’autres corticoïdes.
• Autres infections : des infections opportunistes et des réactivations d’infections (comme le virus de l’hépatite B et le cytomégalovirus) sont survenues. Après commercialisation, une méningo-encéphalite herpétique, y compris des cas d’issue fatale, a été observée chez des patients recevant le témozolomide avec la radiothérapie, y compris ceux sous corticoïdes.

Hépatite B et toxicité hépatique

• Hépatite B : la réactivation a provoqué des hépatites, d’issue fatale dans certains cas. Un spécialiste du foie doit être consulté avant le traitement chez les patients dont la sérologie de l’hépatite B est positive, et ils sont surveillés pendant le traitement.
• Atteinte hépatique : des atteintes hépatiques, y compris des insuffisances hépatiques d’issue fatale, ont été rapportées. Des tests de la fonction hépatique sont réalisés avant le traitement et, s’ils sont anormaux, le bénéfice et le risque sont évalués. Selon le schéma de 42 jours, ils sont répétés à mi-cycle, et chez tous les patients après chaque cycle de traitement. La toxicité hépatique peut apparaître plusieurs semaines, voire davantage, après le dernier traitement.

Suppression de la moelle osseuse

Une myélosuppression, y compris une pancytopénie prolongée pouvant conduire à une anémie aplasique (parfois fatale), peut survenir. Des numérations formules sanguines complètes sont réalisées chaque semaine pendant la phase concomitante et au jour 22 de chaque cycle de monothérapie (voir Administration et posologie). La thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignement, et la neutropénie ou la leucopénie le risque d’infection. Les femmes et les patients de plus de 70 ans ont un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie sévères.

Nausées et vomissements

Les nausées et les vomissements sont très fréquents. Dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué, une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la première dose de la phase concomitante et fortement recommandée pendant la phase de monothérapie. Les patients atteints d’un gliome récidivant qui ont présenté des vomissements sévères (de grade 3 ou 4) lors de cycles antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Cancers secondaires

Des syndromes myélodysplasiques et des tumeurs malignes secondaires, y compris des leucémies myéloïdes, ont été rapportés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et des études chez le rat et le lapin ont montré une tératogénicité ou une toxicité fœtale. Temodal ne doit pas être administré aux femmes enceintes ; s’il faut envisager son utilisation pendant la grossesse, la patiente est informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Contraception chez la femme : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après son arrêt.
• Hommes : le témozolomide peut avoir des effets génotoxiques. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace, ne pas concevoir d’enfant pendant au moins 3 mois après la dernière dose, et demander conseil sur la cryoconservation du sperme avant le traitement en raison d’une possible infertilité irréversible.
• Allaitement : on ne sait pas si le témozolomide passe dans le lait maternel ; l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement.

Excipients

• Lactose : les gélules contiennent du lactose anhydre, de 132,8 mg (gélule à 5 mg) à 316,3 mg (gélule à 180 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.
• Poudre pour perfusion : chaque flacon contient 55,2 mg de sodium, dont doivent tenir compte les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium, et 120 mg de polysorbate 80.

Effet sur la conduite

Le témozolomide a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence.

• Gélules : ne pas conserver à plus de 30 °C. Elles sont fournies en sachets d’une gélule chacun, en boîtes de 5 ou 20 ; il est possible que toutes les tailles de conditionnement ne soient pas commercialisées.
• Poudre pour solution pour perfusion : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue de l’expédition à la pharmacie de l’hôpital. Pour la conservation de la solution reconstituée, voir Durée de conservation.

• Gélules : 3 ans.
• Poudre pour perfusion, flacon non ouvert : 4 ans.
• Solution reconstituée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 14 heures à 25 °C, temps de perfusion inclus. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B), sur prescription d’un médecin expérimenté dans le traitement oncologique des tumeurs cérébrales. Les gélules sont prises à domicile en cures courtes ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. La poudre pour perfusion est administrée dans un hôpital ou une clinique ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.