Temozolomid

Temozolomid ist ein kleines, lipophiles alkylierendes Mittel aus der Klasse der Triazene (Imidazotetrazine) mit einer Molekülmasse von 194. Es ist ein Prodrug. Es ist in Säure stabil, was die orale Gabe ermöglicht, und wandelt sich beim nahezu neutralen pH-Wert des Körpers spontan, ohne Leberenzyme, in die aktive Verbindung Monomethyl-Triazenoimidazol-Carboxamid (MTIC) um. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und erreicht den Liquor cerebrospinalis, wodurch es für Hirntumoren geeignet ist.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: MTIC entsteht durch spontane Hydrolyse bei physiologischem pH-Wert und wird selbst zu 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC), einem natürlichen Zwischenprodukt der Purinsynthese, und einer reaktiven methylierenden Spezies hydrolysiert.
• DNA-Methylierung: Die methylierende Spezies fügt der DNA Methylgruppen an, hauptsächlich an den Positionen O6 und N7 von Guanin. Die Zytotoxizität beruht vermutlich hauptsächlich auf der Methylierung an O6 von Guanin und auf den fehlerhaften Reparaturversuchen der Zelle.
• Vergebliche Reparatur: Nicht repariertes O6-Methylguanin paart sich fälschlich mit Thymin. Das Mismatch-Reparatursystem entfernt immer wieder das Thymin, aber nicht das Methylguanin, sodass sich die Reparaturzyklen wiederholen, DNA-Stränge brechen und die Zelle abstirbt.
• Resistenz: Das Enzym MGMT entfernt die Methylgruppe von O6-Guanin. Tumoren mit hoher MGMT-Aktivität oder mit verminderter Mismatch-Reparatur sind weniger empfindlich; Tumoren mit wenig MGMT und intakter Mismatch-Reparatur sind am empfindlichsten.
• Wirkung auf das Knochenmark: Auch sich teilende Blutzellen sind betroffen, daher ist die Myelosuppression die dosislimitierende Toxizität.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell. Nach einer oralen Dosis werden maximale Konzentrationen bereits nach 20 Minuten erreicht (mittlere Zeit 0,5–1,5 Stunden), und nur 0,8 % einer radioaktiv markierten Dosis erscheinen im Stuhl, was auf eine vollständige Resorption hinweist. Nahrung senkt die maximale Konzentration um 33 % und die Exposition (AUC) um 9 %. Die Exposition nach einer 90-minütigen Infusion ist ähnlich wie nach der gleichen oralen Dosis.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung ist gering (10–20 %). Temozolomid überwindet die Blut-Hirn-Schranke rasch; bei einem Patienten betrug die Exposition im Liquor cerebrospinalis etwa 30 % der Exposition im Plasma.
• Metabolismus: spontane chemische Hydrolyse statt Metabolisierung in der Leber. Die Exposition gegenüber MTIC und AIC beträgt etwa 2,4 % bzw. 23 % der Temozolomid-Exposition, und MTIC hat eine ähnliche Halbwertszeit wie Temozolomid.
• Elimination: Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 1,8 Stunden. Der Hauptweg ist renal: 5–10 % der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin wiedergefunden, der Rest als Temozolomidsäure, AIC oder nicht identifizierte polare Metaboliten. Die Plasmaspiegel steigen proportional zur Dosis, und Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind nicht dosisabhängig.
• Besondere Patientengruppen: Die Clearance hängt nicht von Alter, Nierenfunktion oder Rauchen ab. Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung haben ein ähnliches Profil wie solche mit normaler Leberfunktion. Kinder haben eine höhere AUC als Erwachsene, aber die maximal verträgliche Dosis pro Zyklus (1.000 mg/m²) ist dieselbe.

Temodal Hartkapseln und Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung haben dieselben Anwendungsgebiete:

• Neu diagnostiziertes Glioblastoma multiforme: Erwachsene, zusammen mit Strahlentherapie und anschließend als Monotherapie.
• Rezidivierendes oder progredientes malignes Gliom: Kinder ab 3 Jahren, Jugendliche und Erwachsene mit malignem Gliom, wie Glioblastoma multiforme oder anaplastischem Astrozytom, deren Erkrankung nach einer Standardtherapie rezidiviert oder fortgeschritten ist.

• Überempfindlichkeit gegen Temozolomid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).
• Schwere Myelosuppression.

In klinischen Studien waren die häufigsten Reaktionen Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen, Fatigue, Krampfanfälle und Hautausschlag. Die meisten Veränderungen des Blutbilds wurden als häufig und nicht als sehr häufig berichtet. Bei Patienten mit rezidivierendem oder progredientem Gliom waren Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %) überwiegend vom Grad 1 oder 2 und klangen entweder von selbst ab oder wurden mit üblichen Antiemetika kontrolliert; schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten bei 4 % auf. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien und aus Berichten nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): Anorexie, Krampfanfälle, Hemiparese, Aphasie oder Dysphasie, Kopfschmerzen, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Alopezie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen, Herpes zoster, Pharyngitis, orale Candidose; febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie, Anämie; allergische Reaktion; cushingoide Erscheinungen; Hyperglykämie; Agitiertheit, Amnesie, Depression, Angst, Verwirrtheit, Insomnie; Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Beeinträchtigung der Kognition und der Konzentration, verminderter Bewusstseinsgrad, Schwindel, Hypästhesie, Gedächtnisstörung, neurologische Störung, Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Sprachstörung, Geschmacksstörung, Tremor; Hemianopsie, verschwommenes Sehen, Sehstörung, Gesichtsfeldausfall, Diplopie, Augenschmerzen; Taubheit, Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen; Hämorrhagie, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Hypertonie; Pneumonie, Dyspnoe, Sinusitis, Bronchitis, Husten, Infektion der oberen Atemwege; Stomatitis, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie; Erythem, trockene Haut, Pruritus; Myopathie, Muskelschwäche, Arthralgie, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie; Pollakisurie, Harninkontinenz; Fieber, grippeähnliche Symptome, Asthenie, Unwohlsein, Schmerzen, Ödeme (einschließlich peripherer Ödeme); erhöhte Leberenzyme, Gewichtsabnahme oder Gewichtszunahme; Strahlenschaden.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): opportunistische Infektion (einschließlich Pneumocystis-Pneumonie), Sepsis, Herpes-Meningoenzephalitis, Zytomegalievirus-Infektion und -Reaktivierung, Hepatitis-B-Virus-Infektion, Herpes simplex, Reaktivierung einer Infektion, Wundinfektion, Gastroenteritis; myelodysplastisches Syndrom und sekundäre Malignome einschließlich myeloischer Leukämie; verlängerte Panzytopenie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Petechien; Anaphylaxie; Diabetes insipidus; Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase; Verhaltensstörung, emotionale Labilität, Halluzination, Apathie; Status epilepticus, Hemiplegie, extrapyramidale Störung, Parosmie, Gangstörung, Hyperästhesie, Sensibilitätsstörung, Koordinationsstörung; verminderte Sehschärfe, trockene Augen; Hörstörung, Hyperakusis, Otitis media; Palpitationen; zerebrale Hämorrhagie, Flush, Hitzewallungen; Atemversagen, interstitielle Pneumonitis oder Pneumonitis, Lungenfibrose, verstopfte Nase; abdominale Distension, Stuhlinkontinenz, gastrointestinale Störung, Hämorrhoiden, Mundtrockenheit; Leberversagen, Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Hyperbilirubinämie; toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Erythema multiforme, Erythrodermie, Hautabschuppung, Photosensibilitätsreaktion, Urtikaria, Exanthem, Dermatitis, vermehrtes Schwitzen, abnorme Pigmentierung; Dysurie; vaginale Blutung, Menorrhagie, Amenorrhö, Vaginitis, Brustschmerzen, Impotenz; Verschlechterung des Zustands, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zungenverfärbung, Durst, Zahnerkrankung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang für Sepsis, Herpes-Meningoenzephalitis, Hepatitis-B-Reaktivierung, aplastische Anämie, Atemversagen und Leberversagen berichtet. Beim neu diagnostizierten Glioblastom traten Neutrophilen-Anomalien vom Grad 3 oder 4 (einschließlich neutropenischer Ereignisse) bei 8 % der Patienten und Thrombozyten-Anomalien vom Grad 3 oder 4 (einschließlich thrombozytopenischer Ereignisse) bei 14 % auf. Beim rezidivierenden oder progredienten Gliom traten Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 19 % bzw. 17 % auf, was bei 8 % bzw. 4 % zu einer Krankenhauseinweisung oder zum Abbruch führte. Die niedrigsten Zellzahlen treten üblicherweise zwischen Tag 21 und Tag 28 eines Zyklus auf und erholen sich innerhalb von 1–2 Wochen, ohne dass ein kumulativer Effekt beobachtet wurde. In einer gepoolten Analyse hatten Frauen im ersten Zyklus mehr Neutropenien vom Grad 4 (12 % gegenüber 5 %) und Thrombozytopenien (9 % gegenüber 3 %) als Männer.

• Nahrung: Die Einnahme von Temozolomid mit Nahrung senkte die maximale Konzentration um 33 % und die AUC um 9 %. Da der Abfall der maximalen Konzentration klinisch bedeutsam sein kann, werden die Kapseln ohne Nahrung (nüchtern) eingenommen.
• Ranitidin: In einer Phase-I-Studie veränderte es weder die Resorption von Temozolomid noch die Exposition gegenüber MTIC.
• Dexamethason, Antiemetika (Prochlorperazin, Ondansetron), Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) und H2-Rezeptor-Antagonisten: kein Einfluss auf die Temozolomid-Clearance in einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• Valproinsäure: verbunden mit einer geringen, aber statistisch signifikanten Abnahme der Temozolomid-Clearance.
• Andere myelosuppressive Arzneimittel: Die Anwendung von Temozolomid zusammen mit ihnen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.
• Wirkung von Temozolomid auf andere Arzneimittel: nicht untersucht. Da Temozolomid nicht in der Leber metabolisiert wird und kaum an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel verändert.
• Kinder: Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Temodal sollte nur von Ärzten verordnet werden, die in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren erfahren sind. Die Dosen werden nach der Körperoberfläche (mg/m²) berechnet und sind für die Kapseln und die Infusion gleich. Eine antiemetische Therapie kann gegeben werden (siehe Besondere Hinweise).

Neu diagnostiziertes Glioblastom: Begleitphase

Temozolomid wird zusammen mit fokaler Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) gegeben, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid allein.

• Dosis: 75 mg/m² täglich über 42 Tage parallel zur Strahlentherapie. Dosisreduktionen werden nicht empfohlen; eine Verschiebung oder ein Abbruch wird wöchentlich anhand des Blutbilds und der nicht hämatologischen Toxizität entschieden.
• Fortsetzung: Die Behandlung kann über die gesamten 42 Tage (bis zu 49 Tage) fortgesetzt werden, wenn die Neutrophilen mindestens 1,5 × 10⁹/l und die Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l betragen und die nicht hämatologische Toxizität Grad 1 oder niedriger ist (ausgenommen Alopezie, Übelkeit und Erbrechen).
• Überwachung: Ein vollständiges Blutbild wird wöchentlich erstellt.

Neu diagnostiziertes Glioblastom: Monotherapiephase

• Beginn: vier Wochen nach dem Ende der Begleitphase, für bis zu 6 Zyklen zu je 28 Tagen.
• Zyklus 1: 150 mg/m² einmal täglich über 5 Tage, danach 23 Tage ohne Behandlung.
• Ab Zyklus 2: 200 mg/m² einmal täglich an den ersten 5 Tagen jedes Zyklus, wenn in Zyklus 1 die nicht hämatologische Toxizität Grad 2 oder niedriger war (ausgenommen Alopezie, Übelkeit und Erbrechen), die Neutrophilen mindestens 1,5 × 10⁹/l und die Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l betrugen. Wird die Dosis in Zyklus 2 nicht erhöht, wird sie auch später nicht erhöht. Nach einer Erhöhung bleibt sie bei 200 mg/m², sofern keine Toxizität auftritt.
• Überwachung: Ein vollständiges Blutbild wird an Tag 22 erstellt (21 Tage nach der ersten Dosis des Zyklus).

Rezidivierendes oder progredientes malignes Gliom

Erwachsene und Kinder ab 3 Jahren werden in 28-Tage-Zyklen behandelt.

• Keine vorherige Chemotherapie: 200 mg/m² einmal täglich an den ersten 5 Tagen, danach 23 Tage ohne Behandlung.
• Vorherige Chemotherapie: 150 mg/m² einmal täglich über 5 Tage im ersten Zyklus, im zweiten Zyklus auf 200 mg/m² einmal täglich über 5 Tage erhöht, wenn keine hämatologische Toxizität vorliegt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Begleitphase: Temozolomid unterbrechen, wenn die Neutrophilen 0,5 bis unter 1,5 × 10⁹/l betragen, die Thrombozyten 10 bis unter 100 × 10⁹/l betragen oder die nicht hämatologische Toxizität Grad 2 ist (ausgenommen Alopezie, Übelkeit und Erbrechen). Abbrechen, wenn die Neutrophilen unter 0,5 × 10⁹/l, die Thrombozyten unter 10 × 10⁹/l liegen oder die Toxizität Grad 3 oder 4 ist. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn die unter Fortsetzung genannten Bedingungen wieder erfüllt sind.
• Monotherapiephase: Die Dosisstufen sind −1 (100 mg/m²), 0 (150 mg/m²) und 1 (200 mg/m²). Um eine Stufe reduzieren, wenn die Neutrophilen unter 1,0 × 10⁹/l, die Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l fallen oder eine nicht hämatologische Toxizität Grad 3 auftritt (ausgenommen Alopezie, Übelkeit und Erbrechen). Abbrechen bei nicht hämatologischer Toxizität Grad 4, wenn die Stufe von 100 mg/m² weiterhin eine nicht akzeptable Toxizität verursacht oder wenn dieselbe Toxizität Grad 3 nach einer Reduktion erneut auftritt.

Kapseln und Infusion

• Hartkapseln: nüchtern eingenommen, im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt und niemals geöffnet oder zerkaut.
• Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: wird nur als intravenöse Infusion gegeben, niemals intrathekal, intramuskulär oder subkutan. Die Dosis wird mit einer Pumpe über 90 Minuten infundiert. Sie kann über denselben Zugang wie Natriumchlorid-Injektionslösung 0,9 % laufen, ist aber mit Glucoselösungen nicht kompatibel. Es ist darauf zu achten, eine Extravasation zu vermeiden.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: Ab 3 Jahren wird Temozolomid nur beim rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom angewendet, bei sehr begrenzter Erfahrung. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 3 Jahren sind nicht erwiesen.
• Leber- oder Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik war bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Für schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) oder für Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Dosisreduktionen sind wahrscheinlich nicht erforderlich, aber Vorsicht ist geboten.
• Ältere Patienten: Die Clearance wird vom Alter nicht beeinflusst, aber Patienten über 70 Jahre scheinen ein höheres Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben.

Erbrechen nach einer Dosis

Tritt nach einer Kapseldosis Erbrechen auf, wird an diesem Tag keine zweite Dosis gegeben.

Pneumocystis-Pneumonie und andere Infektionen

• Prophylaxe: Die Prophylaxe gegen die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) ist bei allen Patienten erforderlich, die Temozolomid zusammen mit Strahlentherapie nach dem 42-Tage-Schema (bis zu 49 Tage) erhalten, unabhängig von ihrer Lymphozytenzahl. Tritt eine Lymphopenie auf, wird die Prophylaxe fortgesetzt, bis sie sich auf Grad 1 oder niedriger erholt hat.
• Wachsamkeit: Alle Patienten, insbesondere solche unter Steroiden, sollten auf PCP überwacht werden. Es wurde über tödliches Atemversagen berichtet, vor allem bei Dexamethason oder anderen Steroiden.
• Andere Infektionen: Es sind opportunistische Infektionen und Reaktivierungen von Infektionen (wie Hepatitis-B-Virus und Zytomegalievirus) aufgetreten. Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Temozolomid zusammen mit Strahlentherapie erhielten, darunter solchen unter Steroiden, eine Herpes-Meningoenzephalitis, auch mit tödlichem Verlauf, beobachtet.

Hepatitis B und Lebertoxizität

• Hepatitis B: Eine Reaktivierung hat zu Hepatitis geführt, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollte vor der Behandlung ein Leberspezialist hinzugezogen werden, und sie werden während der Behandlung überwacht.
• Leberschädigung: Über Leberschädigungen, einschließlich tödlichen Leberversagens, wurde berichtet. Leberfunktionstests werden vor der Behandlung durchgeführt und, falls sie auffällig sind, werden Nutzen und Risiko abgewogen. Beim 42-Tage-Schema werden sie in der Mitte des Zyklus wiederholt und bei allen Patienten nach jedem Behandlungszyklus. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder länger nach der letzten Behandlung auftreten.

Knochenmarksuppression

Es kann zu einer Myelosuppression kommen, einschließlich einer verlängerten Panzytopenie, die zu einer aplastischen Anämie (gelegentlich tödlich) führen kann. Vollständige Blutbilder werden während der Begleitphase wöchentlich und an Tag 22 jedes Monotherapiezyklus erstellt (siehe Verabreichung und Dosierung). Eine Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen, eine Neutropenie oder Leukopenie das Infektionsrisiko. Frauen und Patienten über 70 Jahre haben ein höheres Risiko für eine schwere Neutropenie und Thrombozytopenie.

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig. Beim neu diagnostizierten Glioblastom wird eine antiemetische Prophylaxe vor der ersten Dosis der Begleitphase empfohlen und während der Monotherapiephase dringend empfohlen. Patienten mit rezidivierendem Gliom, die in früheren Zyklen schweres Erbrechen (Grad 3 oder 4) hatten, benötigen möglicherweise eine antiemetische Therapie.

Sekundäre Krebserkrankungen

Es wurde über ein myelodysplastisches Syndrom und über sekundäre Malignome, einschließlich myeloischer Leukämie, berichtet.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Studien an Ratten und Kaninchen zeigten Teratogenität oder Fetotoxizität. Temodal sollte Schwangeren nicht gegeben werden; wenn eine Anwendung in der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden muss, wird die Patientin über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt.
• Kontrazeption bei Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach deren Ende eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Männer: Temozolomid kann genotoxische Wirkungen haben. Männer sollten eine wirksame Kontrazeption anwenden, für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zeugen und sich vor der Behandlung wegen einer möglichen irreversiblen Unfruchtbarkeit zur Kryokonservierung von Spermien beraten lassen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Temozolomid in die Muttermilch übergeht, daher sollte das Stillen während der Behandlung beendet werden.

Sonstige Bestandteile

• Lactose: Die Kapseln enthalten wasserfreie Lactose, von 132,8 mg (5-mg-Kapsel) bis 316,3 mg (180-mg-Kapsel). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.
• Infusionspulver: Jede Durchstechflasche enthält 55,2 mg Natrium, was Patienten unter kontrollierter Natriumdiät berücksichtigen sollten, und 120 mg Polysorbat 80.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Temozolomid hat wegen Fatigue und Somnolenz einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

• Hartkapseln: nicht über 30 °C lagern. Sie werden in Beuteln mit je einer Kapsel geliefert, in Faltschachteln zu 5 oder 20; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
• Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Die Kühlkette ist vom Versand bis zur Krankenhausapotheke lückenlos einzuhalten. Zur Lagerung der rekonstituierten Lösung siehe Haltbarkeit.

• Hartkapseln: 3 Jahre.
• Infusionspulver, ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für 14 Stunden bei 25 °C nachgewiesen, einschließlich der Infusionsdauer. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden. Andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B), auf Verschreibung eines Arztes, der in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren erfahren ist. Die Hartkapseln werden in kurzen Kuren zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben. Das Infusionspulver wird in einem Krankenhaus oder in einer Klinik gegeben, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.