Темозоломид

Темозоломид — небольшой липофильный алкилирующий агент класса триазенов (имидазотетразинов) с молекулярной массой 194. Это пролекарство. Он стабилен в кислой среде, что позволяет принимать его внутрь, а при почти нейтральном pH организма самопроизвольно, без участия печёночных ферментов, превращается в активное соединение монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (MTIC). Он проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает спинномозговой жидкости, что делает его пригодным для лечения опухолей головного мозга.

Механизм действия

• Активация: MTIC образуется путём самопроизвольного гидролиза при физиологическом pH и сам гидролизуется до 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (AIC), природного промежуточного продукта синтеза пуринов, и реакционноспособного метилирующего соединения.
• Метилирование ДНК: метилирующее соединение присоединяет к ДНК метильные группы, главным образом в положениях O6 и N7 гуанина. Считается, что цитотоксичность обусловлена в основном метилированием по O6 гуанина и ошибочными попытками клетки его репарировать.
• Безуспешная репарация: неисправленный O6-метилгуанин ошибочно спаривается с тимином. Система репарации ошибочно спаренных оснований продолжает удалять тимин, но не метилгуанин, поэтому циклы репарации повторяются, нити ДНК разрываются и клетка погибает.
• Резистентность: фермент MGMT удаляет метильную группу с O6-гуанина. Опухоли с высокой активностью MGMT или со сниженной репарацией ошибочно спаренных оснований менее чувствительны; опухоли с малым количеством MGMT и сохранной репарацией ошибочно спаренных оснований наиболее чувствительны.
• Влияние на костный мозг: делящиеся клетки крови также поражаются, поэтому миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое. После приёма внутрь максимальные концентрации достигаются уже через 20 минут (среднее время 0,5–1,5 часа), а в кале обнаруживается лишь 0,8 % радиоактивно меченной дозы, что указывает на полное всасывание. Пища снижает максимальную концентрацию на 33 %, а экспозицию (AUC) — на 9 %. Экспозиция после 90-минутной инфузии сходна с экспозицией после такой же дозы внутрь.
• Распределение: связывание с белками плазмы низкое (10–20 %). Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер; у одного пациента экспозиция в спинномозговой жидкости составила около 30 % от экспозиции в плазме.
• Метаболизм: спонтанный химический гидролиз, а не метаболизм в печени. Экспозиция MTIC и AIC составляет около 2,4 % и 23 % от экспозиции темозоломида, а период полувыведения MTIC сходен с периодом полувыведения темозоломида.
• Выведение: период полувыведения из плазмы составляет около 1,8 часа. Основной путь — почечный: 5–10 % дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде в течение 24 часов, а остальное — в виде темозоломидной кислоты, AIC или неидентифицированных полярных метаболитов. Концентрации в плазме растут пропорционально дозе, а клиренс, объём распределения и период полувыведения от дозы не зависят.
• Особые группы пациентов: клиренс не зависит от возраста, функции почек и курения. У пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью профиль сходен с профилем пациентов с нормальной функцией печени. У детей AUC выше, чем у взрослых, но максимальная переносимая доза за цикл (1 000 мг/м²) та же.

Твёрдые капсулы и порошок для приготовления раствора для инфузий Temodal имеют одни и те же показания:

• Впервые диагностированная мультиформная глиобластома: взрослые, совместно с лучевой терапией и затем в виде монотерапии.
• Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома: дети от 3 лет, подростки и взрослые со злокачественной глиомой, такой как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало после стандартной терапии.

• Гиперчувствительность к темозоломиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Гиперчувствительность к дакарбазину (DTIC).
• Тяжёлая миелосупрессия.

В клинических исследованиях наиболее частыми реакциями были тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, утомляемость, судороги и сыпь. Большинство изменений показателей крови были отнесены к частым, а не к очень частым. У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43 %) и рвота (36 %) в большинстве случаев были 1-й или 2-й степени и либо проходили самостоятельно, либо контролировались стандартными противорвотными средствами; тяжёлые тошнота и рвота наблюдались у 4 %. Приведённые ниже частоты получены в клинических исследованиях и по сообщениям, полученным после выхода препарата на рынок.

Очень частые (≥1/10): анорексия, судороги, гемипарез, афазия или дисфазия, головная боль, диарея, запор, тошнота, рвота, сыпь, алопеция, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции, опоясывающий герпес, фарингит, кандидоз полости рта; фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия; аллергическая реакция; кушингоидные проявления; гипергликемия; ажитация, амнезия, депрессия, тревога, спутанность сознания, бессонница; атаксия, нарушение равновесия, когнитивных функций и концентрации внимания, снижение уровня сознания, головокружение, гипестезия, нарушение памяти, неврологическое расстройство, нейропатия, парестезия, сонливость, расстройство речи, извращение вкуса, тремор; гемианопсия, нечёткость зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, диплопия, боль в глазу; глухота, вертиго, шум в ушах, боль в ухе; кровотечение, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия; пневмония, одышка, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних дыхательных путей; стоматит, боль в животе, диспепсия, дисфагия; эритема, сухость кожи, зуд; миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, скелетно-мышечная боль, миалгия; учащённое мочеиспускание, недержание мочи; лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отёки (включая периферические отёки); повышение активности печёночных ферментов, снижение или увеличение массы тела; лучевое повреждение.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): оппортунистическая инфекция (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis), сепсис, герпетический менингоэнцефалит, цитомегаловирусная инфекция и реактивация, инфекция вирусом гепатита B, простой герпес, реактивация инфекции, раневая инфекция, гастроэнтерит; миелодиспластический синдром и вторичные злокачественные новообразования, включая миелоидный лейкоз; длительная панцитопения, апластическая анемия, панцитопения, петехии; анафилаксия; несахарный диабет; гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы; расстройство поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия; эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидное расстройство, паросмия, нарушение походки, гиперестезия, нарушение чувствительности, нарушение координации; снижение остроты зрения, сухость глаз; нарушение слуха, гиперакузия, средний отит; сердцебиение; кровоизлияние в мозг, приливы крови, приливы жара; дыхательная недостаточность, интерстициальный пневмонит или пневмонит, фиброз лёгких, заложенность носа; вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечное расстройство, геморрой, сухость во рту; печёночная недостаточность, повреждение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, ангионевротический отёк, многоформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакция фотосенсибилизации, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, нарушение пигментации; дизурия; влагалищное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе, импотенция; ухудшение состояния, озноб, отёк лица, изменение цвета языка, жажда, заболевание зубов; повышение гамма-глутамилтрансферазы.

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Значимые серьёзные реакции: сообщалось о случаях с летальным исходом при сепсисе, герпетическом менингоэнцефалите, реактивации гепатита B, апластической анемии, дыхательной недостаточности и печёночной недостаточности. При впервые диагностированной глиобластоме нарушения со стороны нейтрофилов 3-й или 4-й степени (включая нейтропенические явления) возникали у 8 % пациентов, а нарушения со стороны тромбоцитов 3-й или 4-й степени (включая тромбоцитопенические явления) — у 14 %. При рецидивирующей или прогрессирующей глиоме тромбоцитопения и нейтропения 3-й или 4-й степени возникали у 19 % и 17 %, что приводило к госпитализации или отмене лечения у 8 % и 4 %. Наименьшие показатели обычно отмечаются между 21-м и 28-м днём цикла и восстанавливаются в течение 1–2 недель, при этом кумулятивного эффекта не наблюдалось. В объединённом анализе у женщин в первом цикле чаще, чем у мужчин, отмечались нейтропения 4-й степени (12 % против 5 %) и тромбоцитопения (9 % против 3 %).

• Пища: приём темозоломида с пищей снижал максимальную концентрацию на 33 %, а AUC — на 9 %. Поскольку снижение максимальной концентрации может иметь клиническое значение, капсулы принимают без пищи (натощак).
• Ранитидин: в исследовании фазы I не изменял всасывание темозоломида и экспозицию MTIC.
• Дексаметазон, противорвотные средства (прохлорперазин, ондансетрон), противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) и антагонисты H2-рецепторов: не влияли на клиренс темозоломида по данным популяционного фармакокинетического анализа.
• Вальпроевая кислота: связана с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.
• Другие миелосупрессивные препараты: применение темозоломида вместе с ними может повышать вероятность миелосупрессии.
• Влияние темозоломида на другие препараты: не изучалось. Поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, он вряд ли изменяет фармакокинетику других препаратов.
• Дети: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Temodal следует назначать только врачам, имеющим опыт онкологического лечения опухолей головного мозга. Дозы рассчитывают исходя из площади поверхности тела (мг/м²), они одинаковы для капсул и для инфузии. Может назначаться противорвотная терапия (см. Особые указания).

Впервые диагностированная глиобластома: сопутствующая фаза

Темозоломид применяют вместе с фокальной лучевой терапией (60 Гр за 30 фракций), после чего следует до 6 циклов темозоломида в монотерапии.

• Доза: 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с лучевой терапией. Снижение доз не рекомендуется; приостановку или отмену решают еженедельно по показателям крови и негематологической токсичности.
• Продолжение: лечение можно продолжать в течение всех 42 дней (до 49 дней), если нейтрофилы составляют не менее 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты — не менее 100 × 10⁹/л, а негематологическая токсичность не выше 1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
• Контроль: общий анализ крови выполняют еженедельно.

Впервые диагностированная глиобластома: фаза монотерапии

• Начало: через четыре недели после окончания сопутствующей фазы, до 6 циклов по 28 дней.
• Цикл 1: 150 мг/м² один раз в сутки в течение 5 дней, затем 23 дня без лечения.
• Со 2-го цикла: 200 мг/м² один раз в сутки в первые 5 дней каждого цикла, если в цикле 1 негематологическая токсичность была не выше 2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), нейтрофилы составляли не менее 1,5 × 10⁹/л, а тромбоциты — не менее 100 × 10⁹/л. Если доза не повышена в цикле 2, позднее её не повышают. После повышения доза остаётся равной 200 мг/м², если не возникает токсичность.
• Контроль: общий анализ крови выполняют на 22-й день (через 21 день после первой дозы цикла).

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Взрослых и детей от 3 лет лечат 28-дневными циклами.

• Без предшествующей химиотерапии: 200 мг/м² один раз в сутки в первые 5 дней, затем 23 дня без лечения.
• С предшествующей химиотерапией: 150 мг/м² один раз в сутки в течение 5 дней в первом цикле, с повышением до 200 мг/м² один раз в сутки в течение 5 дней во втором цикле при отсутствии гематологической токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Сопутствующая фаза: приостановить приём темозоломида, если нейтрофилы составляют от 0,5 до менее 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты — от 10 до менее 100 × 10⁹/л или негематологическая токсичность соответствует 2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Отменить препарат, если нейтрофилы ниже 0,5 × 10⁹/л, тромбоциты ниже 10 × 10⁹/л или токсичность соответствует 3-й или 4-й степени. Лечение можно возобновить, когда вновь выполняются условия, указанные в пункте Продолжение.
• Фаза монотерапии: уровни дозы — −1 (100 мг/м²), 0 (150 мг/м²) и 1 (200 мг/м²). Снизить дозу на один уровень, если нейтрофилы опускаются ниже 1,0 × 10⁹/л, тромбоциты — ниже 50 × 10⁹/л или возникает негематологическая токсичность 3-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Отменить препарат при негематологической токсичности 4-й степени, если уровень 100 мг/м² по-прежнему вызывает неприемлемую токсичность или если та же токсичность 3-й степени возвращается после снижения дозы.

Капсулы и инфузия

• Твёрдые капсулы: принимают натощак, проглатывают целиком, запивая стаканом воды, никогда не вскрывают и не разжёвывают.
• Порошок для приготовления раствора для инфузий: вводят только в виде внутривенной инфузии, никогда не вводят интратекально, внутримышечно или подкожно. Дозу вводят с помощью насоса в течение 90 минут. Раствор может проходить через ту же линию, что и 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, но несовместим с растворами декстрозы. Необходимо следить за тем, чтобы не допустить экстравазации.

Особые группы пациентов

• Дети: с 3 лет темозоломид применяют только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме, опыт применения очень ограничен. Безопасность и эффективность у детей младше 3 лет не установлены.
• Печёночная или почечная недостаточность: фармакокинетика была сходной при лёгкой или умеренной печёночной недостаточности. Данных при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) или при почечной недостаточности нет. Снижение доз, вероятно, не потребуется, но рекомендуется соблюдать осторожность.
• Пожилые: возраст не влияет на клиренс, но у пациентов старше 70 лет, по-видимому, выше риск нейтропении и тромбоцитопении.

Рвота после приёма дозы

Если после приёма капсул возникает рвота, повторную дозу в этот день не дают.

Пневмония, вызванная Pneumocystis, и другие инфекции

• Профилактика: профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), необходима всем пациентам, получающим темозоломид с лучевой терапией по 42-дневной схеме (до 49 дней), независимо от числа лимфоцитов. При развитии лимфопении профилактику продолжают до восстановления до 1-й степени или ниже.
• Настороженность: за всеми пациентами, особенно получающими стероиды, следует наблюдать для выявления PCP. Сообщалось о смертельной дыхательной недостаточности, особенно при применении дексаметазона или других стероидов.
• Другие инфекции: развивались оппортунистические инфекции и реактивация инфекций (например, вируса гепатита B и цитомегаловируса). После выхода препарата на рынок герпетический менингоэнцефалит, включая случаи с летальным исходом, наблюдался у пациентов, получавших темозоломид с лучевой терапией, в том числе получавших стероиды.

Гепатит B и токсичность для печени

• Гепатит B: реактивация вызывала гепатит, в некоторых случаях смертельный. Пациентам с положительными серологическими тестами на гепатит B перед лечением следует проконсультироваться со специалистом по заболеваниям печени, и за ними наблюдают во время лечения.
• Повреждение печени: сообщалось о повреждении печени, включая смертельную печёночную недостаточность. Печёночные пробы выполняют до лечения и, если они изменены, оценивают пользу и риск. При 42-дневной схеме их повторяют в середине цикла, а у всех пациентов — после каждого цикла лечения. Токсичность для печени может проявиться через несколько недель и более после последнего лечения.

Угнетение костного мозга

Может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может привести к апластической анемии (иногда смертельной). Общий анализ крови выполняют еженедельно во время сопутствующей фазы и на 22-й день каждого цикла монотерапии (см. Применение и дозировка). Тромбоцитопения может повышать риск кровотечения, а нейтропения или лейкопения — риск инфекции. У женщин и пациентов старше 70 лет выше риск тяжёлой нейтропении и тромбоцитопении.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота возникают очень часто. При впервые диагностированной глиобластоме рекомендуется профилактика противорвотными средствами перед первой дозой сопутствующей фазы и настоятельно рекомендуется в фазе монотерапии. Пациентам с рецидивирующей глиомой, у которых в предыдущих циклах была тяжёлая (3-й или 4-й степени) рвота, может потребоваться противорвотная терапия.

Вторичные злокачественные опухоли

Сообщалось о миелодиспластическом синдроме и вторичных злокачественных новообразованиях, включая миелоидный лейкоз.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на крысах и кроликах показали тератогенность или фетотоксичность. Temodal не следует назначать беременным женщинам; если необходимо рассмотреть применение при беременности, пациентку информируют о возможном риске для плода.
• Контрацепция у женщин: женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания.
• Мужчины: темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию, не зачинать ребёнка не менее 3 месяцев после последней дозы и до лечения обратиться за консультацией по криоконсервации спермы из-за возможного необратимого бесплодия.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому на время лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Вспомогательные вещества

• Лактоза: капсулы содержат безводную лактозу — от 132,8 мг (капсула 5 мг) до 316,3 мг (капсула 180 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует.
• Порошок для инфузий: каждый флакон содержит 55,2 мг натрия, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия, и 120 мг полисорбата 80.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Темозоломид оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за утомляемости и сонливости.

• Твёрдые капсулы: не хранить при температуре выше 30 °C. Поставляются в саше по одной капсуле, в картонных пачках по 5 или 20; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.
• Порошок для приготовления раствора для инфузий: хранить в холодильнике при 2–8 °C. Холодовая цепь должна быть непрерывной от отправки до больничной аптеки. О хранении восстановленного раствора см. Срок годности.

• Твёрдые капсулы: 3 года.
• Порошок для инфузий, невскрытый флакон: 4 года.
• Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 14 часов при 25 °C, включая время инфузии. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. В противном случае ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании несёт пользователь, и обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B), по назначению врача, имеющего опыт онкологического лечения опухолей головного мозга. Твёрдые капсулы принимают дома короткими курсами, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Порошок для инфузий вводят в больнице или клинике, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которые его вводят, с доставкой по холодовой цепи при 2–8 °C.