Temozolomida

La temozolomida es un agente alquilante pequeño y lipófilo de la clase de los triazenos (imidazotetrazinas), con una masa molecular de 194. Es un profármaco. Es estable en medio ácido, lo que permite su administración por vía oral, y al pH casi neutro del organismo se convierte espontáneamente, sin intervención de enzimas hepáticas, en el compuesto activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza el líquido cefalorraquídeo, lo que la hace adecuada para los tumores cerebrales.

Mecanismo de acción

• Activación: el MTIC se forma por hidrólisis espontánea a pH fisiológico y a su vez se hidroliza a 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario natural de la síntesis de purinas, y a una especie metilante reactiva.
• Metilación del ADN: la especie metilante añade grupos metilo al ADN, principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. Se cree que la citotoxicidad procede sobre todo de la metilación en O6 de la guanina y de los intentos fallidos de reparación por parte de la célula.
• Reparación fútil: la O6-metilguanina no reparada se empareja erróneamente con la timina. El sistema de reparación de apareamientos erróneos sigue eliminando la timina pero no la metilguanina, de modo que los ciclos de reparación se repiten, las hebras de ADN se rompen y la célula muere.
• Resistencia: la enzima MGMT elimina el grupo metilo de la O6-guanina. Los tumores con alta actividad de MGMT, o con reparación de apareamientos erróneos reducida, son menos sensibles; los tumores con poca MGMT y reparación de apareamientos erróneos intacta son los más sensibles.
• Efecto sobre la médula ósea: las células sanguíneas en división también se ven afectadas, por lo que la mielosupresión es la toxicidad limitante de la dosis.

Farmacocinética

• Absorción: rápida. Tras una dosis oral, las concentraciones máximas se alcanzan en tan solo 20 minutos (tiempo medio 0,5–1,5 horas), y solo el 0,8 % de una dosis radiomarcada aparece en las heces, lo que indica una absorción completa. Los alimentos reducen la concentración máxima en un 33 % y la exposición (AUC) en un 9 %. La exposición tras una perfusión de 90 minutos es similar a la de la misma dosis por vía oral.
• Distribución: la unión a proteínas plasmáticas es baja (10–20 %). La temozolomida atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica; en un paciente, la exposición en el líquido cefalorraquídeo fue de aproximadamente el 30 % de la exposición en plasma.
• Metabolismo: hidrólisis química espontánea y no metabolismo hepático. La exposición al MTIC y al AIC es de aproximadamente el 2,4 % y el 23 % de la exposición a la temozolomida, y el MTIC tiene una semivida similar a la de la temozolomida.
• Eliminación: la semivida plasmática es de aproximadamente 1,8 horas. La vía principal es la renal: el 5–10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina en 24 horas, y el resto como ácido de temozolomida, AIC o metabolitos polares no identificados. Los niveles plasmáticos aumentan en proporción a la dosis, y el aclaramiento, el volumen de distribución y la semivida no dependen de la dosis.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento no depende de la edad, la función renal ni el tabaquismo. Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada tienen un perfil similar al de los que tienen función hepática normal. Los niños tienen un AUC mayor que los adultos, pero la dosis máxima tolerada por ciclo (1.000 mg/m²) es la misma.

Las cápsulas duras de Temodal y el polvo para solución para perfusión comparten las mismas indicaciones:

• Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico: adultos, junto con radioterapia y después en monoterapia.
• Glioma maligno recurrente o progresivo: niños a partir de los 3 años de edad, adolescentes y adultos con glioma maligno, como el glioblastoma multiforme o el astrocitoma anaplásico, cuya enfermedad ha recidivado o progresado tras el tratamiento estándar.

• Hipersensibilidad a la temozolomida o a alguno de los excipientes.
• Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
• Mielosupresión grave.

En los ensayos clínicos, las reacciones más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea, fatiga, convulsiones y erupción cutánea. La mayoría de las alteraciones del hemograma se notificaron como frecuentes y no como muy frecuentes. En los pacientes con glioma recurrente o progresivo, las náuseas (43 %) y los vómitos (36 %) fueron en su mayoría de grado 1 o 2 y se resolvieron por sí solos o se controlaron con antieméticos habituales; las náuseas y los vómitos graves se produjeron en el 4 %. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de estudios clínicos y de notificaciones posteriores a la comercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): anorexia, convulsiones, hemiparesia, afasia o disfasia, cefalea, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, erupción cutánea, alopecia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones, herpes zóster, faringitis, candidiasis oral; neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia; reacción alérgica; aspecto cushingoide; hiperglucemia; agitación, amnesia, depresión, ansiedad, confusión, insomnio; ataxia, alteración del equilibrio, de la cognición y de la concentración, disminución del nivel de conciencia, mareo, hipoestesia, alteración de la memoria, trastorno neurológico, neuropatía, parestesia, somnolencia, trastorno del habla, alteración del gusto, temblor; hemianopsia, visión borrosa, trastorno visual, defecto del campo visual, diplopía, dolor ocular; sordera, vértigo, acúfenos, dolor de oído; hemorragia, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, hipertensión; neumonía, disnea, sinusitis, bronquitis, tos, infección de las vías respiratorias altas; estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, disfagia; eritema, sequedad de la piel, prurito; miopatía, debilidad muscular, artralgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia; aumento de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria; fiebre, síntomas gripales, astenia, malestar general, dolor, edema (incluido el edema periférico); elevación de las enzimas hepáticas, disminución o aumento de peso; lesión por radiación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección oportunista (incluida la neumonía por Pneumocystis), sepsis, meningoencefalitis herpética, infección y reactivación por citomegalovirus, infección por el virus de la hepatitis B, herpes simple, reactivación de una infección, infección de la herida, gastroenteritis; síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluida la leucemia mieloide; pancitopenia prolongada, anemia aplásica, pancitopenia, petequias; anafilaxia; diabetes insípida; hipopotasemia, elevación de la fosfatasa alcalina; trastorno del comportamiento, labilidad emocional, alucinación, apatía; estado epiléptico, hemiplejía, trastorno extrapiramidal, parosmia, alteración de la marcha, hiperestesia, trastorno sensitivo, coordinación anormal; disminución de la agudeza visual, sequedad ocular; deterioro de la audición, hiperacusia, otitis media; palpitaciones; hemorragia cerebral, rubefacción, sofocos; insuficiencia respiratoria, neumonitis intersticial o neumonitis, fibrosis pulmonar, congestión nasal; distensión abdominal, incontinencia fecal, trastorno gastrointestinal, hemorroides, sequedad de boca; insuficiencia hepática, daño hepático, hepatitis, colestasis, hiperbilirrubinemia; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, exfoliación de la piel, reacción de fotosensibilidad, urticaria, exantema, dermatitis, aumento de la sudoración, pigmentación anormal; disuria; hemorragia vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor mamario, impotencia; empeoramiento del estado, escalofríos, edema facial, decoloración de la lengua, sed, trastorno dental; elevación de la gamma-glutamiltransferasa.

Frecuencia no conocida: reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Reacciones graves destacables: se han notificado casos de desenlace mortal de sepsis, meningoencefalitis herpética, reactivación de la hepatitis B, anemia aplásica, insuficiencia respiratoria e insuficiencia hepática. En el glioblastoma de nuevo diagnóstico, las anomalías de los neutrófilos de grado 3 o 4 (incluidos los episodios neutropénicos) se produjeron en el 8 % de los pacientes y las anomalías de las plaquetas de grado 3 o 4 (incluidos los episodios trombocitopénicos) en el 14 %. En el glioma recurrente o progresivo, la trombocitopenia y la neutropenia de grado 3 o 4 se produjeron en el 19 % y el 17 %, lo que condujo a hospitalización o a la suspensión del tratamiento en el 8 % y el 4 %. Los recuentos más bajos suelen producirse entre el día 21 y el día 28 de un ciclo y se recuperan en 1–2 semanas, sin que se haya observado un efecto acumulativo. En un análisis conjunto, las mujeres presentaron más neutropenia de grado 4 (12 % frente a 5 %) y trombocitopenia (9 % frente a 3 %) que los hombres en el primer ciclo.

• Alimentos: la toma de temozolomida con alimentos redujo la concentración máxima en un 33 % y el AUC en un 9 %. Como la disminución de la concentración máxima puede tener relevancia clínica, las cápsulas se toman sin alimentos (en ayunas).
• Ranitidina: en un estudio de fase I no modificó la absorción de la temozolomida ni la exposición al MTIC.
• Dexametasona, antieméticos (proclorperazina, ondansetrón), antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) y antagonistas de los receptores H2: sin efecto sobre el aclaramiento de la temozolomida en un análisis farmacocinético poblacional.
• Ácido valproico: asociado a una disminución pequeña pero estadísticamente significativa del aclaramiento de la temozolomida.
• Otros medicamentos mielosupresores: el uso de temozolomida junto con ellos puede aumentar la probabilidad de mielosupresión.
• Efecto de la temozolomida sobre otros medicamentos: no estudiado. Como la temozolomida no se metaboliza en el hígado y se une poco a las proteínas, es improbable que modifique la farmacocinética de otros medicamentos.
• Niños: los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Temodal solo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de los tumores cerebrales. Las dosis se calculan según la superficie corporal (mg/m²) y son las mismas para las cápsulas y para la perfusión. Puede administrarse tratamiento antiemético (véase Precauciones especiales).

Glioblastoma de nuevo diagnóstico: fase concomitante

La temozolomida se administra con radioterapia focal (60 Gy en 30 fracciones), seguida de hasta 6 ciclos de temozolomida sola.

• Dosis: 75 mg/m² al día durante 42 días junto con la radioterapia. No se recomiendan reducciones de la dosis; el aplazamiento o la suspensión se decide semanalmente a partir del hemograma y de la toxicidad no hematológica.
• Continuación: el tratamiento puede continuar durante los 42 días (hasta 49 días) si los neutrófilos son al menos 1,5 × 10⁹/l, las plaquetas al menos 100 × 10⁹/l y la toxicidad no hematológica es de grado 1 o inferior (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
• Monitorización: se realiza un hemograma completo cada semana.

Glioblastoma de nuevo diagnóstico: fase de monoterapia

• Inicio: cuatro semanas después del final de la fase concomitante, durante un máximo de 6 ciclos de 28 días.
• Ciclo 1: 150 mg/m² una vez al día durante 5 días, y después 23 días sin tratamiento.
• Ciclo 2 en adelante: 200 mg/m² una vez al día durante los primeros 5 días de cada ciclo, si en el ciclo 1 la toxicidad no hematológica fue de grado 2 o inferior (excepto alopecia, náuseas y vómitos), los neutrófilos fueron al menos 1,5 × 10⁹/l y las plaquetas al menos 100 × 10⁹/l. Si la dosis no se aumenta en el ciclo 2, no se aumenta después. Una vez aumentada, se mantiene en 200 mg/m² salvo que aparezca toxicidad.
• Monitorización: se realiza un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis del ciclo).

Glioma maligno recurrente o progresivo

Los adultos y los niños a partir de los 3 años de edad se tratan en ciclos de 28 días.

• Sin quimioterapia previa: 200 mg/m² una vez al día durante los primeros 5 días, y después 23 días sin tratamiento.
• Con quimioterapia previa: 150 mg/m² una vez al día durante 5 días en el primer ciclo, aumentados a 200 mg/m² una vez al día durante 5 días en el segundo ciclo si no hay toxicidad hematológica.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Fase concomitante: interrumpir la temozolomida si los neutrófilos son de 0,5 a menos de 1,5 × 10⁹/l, las plaquetas de 10 a menos de 100 × 10⁹/l, o la toxicidad no hematológica es de grado 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos). Suspenderla si los neutrófilos son inferiores a 0,5 × 10⁹/l, las plaquetas inferiores a 10 × 10⁹/l, o la toxicidad es de grado 3 o 4. El tratamiento puede reanudarse cuando vuelvan a cumplirse las condiciones indicadas en Continuación.
• Fase de monoterapia: los niveles de dosis son −1 (100 mg/m²), 0 (150 mg/m²) y 1 (200 mg/m²). Reducir un nivel si los neutrófilos descienden por debajo de 1,0 × 10⁹/l, las plaquetas por debajo de 50 × 10⁹/l, o aparece toxicidad no hematológica de grado 3 (excepto alopecia, náuseas y vómitos). Suspender en caso de toxicidad no hematológica de grado 4, si el nivel de 100 mg/m² sigue causando una toxicidad inaceptable, o si la misma toxicidad de grado 3 reaparece tras una reducción.

Cápsulas y perfusión

• Cápsulas duras: se toman en ayunas, se tragan enteras con un vaso de agua y nunca se abren ni se mastican.
• Polvo para solución para perfusión: se administra solo como perfusión intravenosa, nunca por vía intratecal, intramuscular ni subcutánea. La dosis se perfunde con una bomba durante 90 minutos. Puede pasar por la misma vía que la solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, pero es incompatible con las soluciones de dextrosa. Es necesario tener cuidado para evitar la extravasación.

Poblaciones especiales

• Niños: a partir de los 3 años de edad, la temozolomida se utiliza solo para el glioma maligno recurrente o progresivo, con una experiencia muy limitada. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 3 años.
• Insuficiencia hepática o renal: la farmacocinética fue similar en la insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos en la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) ni en la insuficiencia renal. Es poco probable que sean necesarias reducciones de dosis, pero se aconseja precaución.
• Ancianos: el aclaramiento no se ve afectado por la edad, pero los pacientes mayores de 70 años parecen tener mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.

Vómitos tras una dosis

Si se producen vómitos después de una dosis de cápsulas, ese día no se administra una segunda dosis.

Neumonía por Pneumocystis y otras infecciones

• Profilaxis: la profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) es necesaria en todos los pacientes que reciben temozolomida con radioterapia en la pauta de 42 días (hasta 49 días), cualquiera que sea su recuento de linfocitos. Si aparece linfopenia, la profilaxis continúa hasta que se recupere a grado 1 o inferior.
• Vigilancia: todos los pacientes, en particular los que reciben esteroides, deben ser vigilados para detectar la NPJ. Se ha notificado insuficiencia respiratoria mortal, especialmente con dexametasona u otros esteroides.
• Otras infecciones: se han producido infecciones oportunistas y reactivaciones de infecciones (como el virus de la hepatitis B y el citomegalovirus). Tras la comercialización se observó meningoencefalitis herpética, incluidos casos mortales, en pacientes que recibían temozolomida con radioterapia, incluidos los que tomaban esteroides.

Hepatitis B y toxicidad hepática

• Hepatitis B: la reactivación ha causado hepatitis, en algunos casos mortal. Debe consultarse a un especialista en hígado antes del tratamiento en los pacientes con serología positiva para la hepatitis B, y se les vigila durante el tratamiento.
• Daño hepático: se ha notificado daño hepático, incluida insuficiencia hepática mortal. Se realizan pruebas de función hepática antes del tratamiento y, si son anormales, se sopesan el beneficio y el riesgo. En la pauta de 42 días se repiten a mitad del ciclo, y en todos los pacientes después de cada ciclo de tratamiento. La toxicidad hepática puede aparecer varias semanas o más después del último tratamiento.

Supresión de la médula ósea

Puede producirse mielosupresión, incluida pancitopenia prolongada que puede conducir a anemia aplásica (en ocasiones mortal). Se realizan hemogramas completos cada semana durante la fase concomitante y el día 22 de cada ciclo de monoterapia (véase Administración y posología). La trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la neutropenia o la leucopenia el riesgo de infección. Las mujeres y los pacientes mayores de 70 años tienen mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia graves.

Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes. En el glioblastoma de nuevo diagnóstico se recomienda la profilaxis antiemética antes de la primera dosis de la fase concomitante y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia. Los pacientes con glioma recurrente que tuvieron vómitos graves (de grado 3 o 4) en ciclos anteriores pueden necesitar tratamiento antiemético.

Cánceres secundarios

Se han notificado síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluida la leucemia mieloide.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en ratas y conejos mostraron teratogenicidad o toxicidad fetal. Temodal no debe administrarse a mujeres embarazadas; si debe considerarse su uso durante el embarazo, se informa a la paciente del posible riesgo para el feto.
• Anticoncepción en mujeres: las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de su finalización.
• Hombres: la temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces, no deben engendrar un hijo durante al menos 3 meses después de la última dosis y deben solicitar asesoramiento sobre la criopreservación de esperma antes del tratamiento por la posible infertilidad irreversible.
• Lactancia: se desconoce si la temozolomida pasa a la leche materna, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.

Excipientes

• Lactosa: las cápsulas contienen lactosa anhidra, desde 132,8 mg (cápsula de 5 mg) hasta 316,3 mg (cápsula de 180 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlas.
• Polvo para perfusión: cada vial contiene 55,2 mg de sodio, que deben tener en cuenta los pacientes con dieta controlada de sodio, y 120 mg de polisorbato 80.

Efecto sobre la conducción

La temozolomida tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y la somnolencia.

• Cápsulas duras: no conservar a más de 30 °C. Se presentan en sobres de una cápsula cada uno, en cajas de 5 o 20; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.
• Polvo para solución para perfusión: conservar en nevera a 2–8 °C. Mantener la cadena de frío sin interrupciones desde el envío hasta la farmacia del hospital. Para la conservación de la solución reconstituida, véase Período de validez.

• Cápsulas duras: 3 años.
• Polvo para perfusión, vial sin abrir: 4 años.
• Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 14 horas a 25 °C, incluido el tiempo de perfusión. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B), por prescripción de un médico con experiencia en el tratamiento oncológico de los tumores cerebrales. Las cápsulas duras se toman en casa en ciclos cortos, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. El polvo para perfusión se administra en un hospital o clínica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.