Temozolomid

Temozolomid jest małocząsteczkowym, lipofilnym lekiem alkilującym z klasy triazenów (imidazotetrazyn) o masie cząsteczkowej 194. Jest prolekiem. Jest trwały w środowisku kwaśnym, co umożliwia podawanie doustne, a przy prawie obojętnym pH organizmu przekształca się samoistnie, bez udziału enzymów wątrobowych, w aktywny związek monometylotriazenoimidazolokarboksyamid (MTIC). Przenika przez barierę krew-mózg i dociera do płynu mózgowo-rdzeniowego, co sprawia, że nadaje się do leczenia guzów mózgu.

Mechanizm działania

• Aktywacja: MTIC powstaje w wyniku samoistnej hydrolizy przy fizjologicznym pH i sam ulega hydrolizie do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), naturalnego produktu pośredniego syntezy puryn, oraz reaktywnej formy metylującej.
• Metylacja DNA: forma metylująca dołącza grupy metylowe do DNA, głównie w pozycjach O6 i N7 guaniny. Uważa się, że cytotoksyczność wynika głównie z metylacji w pozycji O6 guaniny oraz z błędnych prób naprawy podejmowanych przez komórkę.
• Daremna naprawa: nienaprawiona O6-metyloguanina błędnie paruje się z tyminą. System naprawy niedopasowanych zasad nadal usuwa tyminę, ale nie metyloguaninę, więc cykle naprawy się powtarzają, nici DNA ulegają pęknięciom, a komórka obumiera.
• Oporność: enzym MGMT usuwa grupę metylową z O6-guaniny. Guzy o wysokiej aktywności MGMT lub o zmniejszonej naprawie niedopasowanych zasad są mniej wrażliwe; guzy z małą ilością MGMT i prawidłową naprawą niedopasowanych zasad są najbardziej wrażliwe.
• Wpływ na szpik kostny: dzielące się komórki krwi również ulegają uszkodzeniu, dlatego mielosupresja jest toksycznością ograniczającą dawkę.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie. Po podaniu doustnym stężenia maksymalne osiągane są już po 20 minutach (średni czas 0,5–1,5 godziny), a tylko 0,8% dawki znakowanej radioaktywnie pojawia się w kale, co wskazuje na całkowite wchłanianie. Pokarm zmniejsza stężenie maksymalne o 33% i ekspozycję (AUC) o 9%. Ekspozycja po 90-minutowej infuzji jest podobna do ekspozycji po takiej samej dawce doustnej.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza jest niskie (10–20%). Temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg; u jednego pacjenta ekspozycja w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła około 30% ekspozycji w osoczu.
• Metabolizm: samoistna hydroliza chemiczna, a nie metabolizm w wątrobie. Ekspozycja na MTIC i AIC wynosi około 2,4% i 23% ekspozycji na temozolomid, a MTIC ma okres półtrwania podobny do okresu półtrwania temozolomidu.
• Eliminacja: okres półtrwania w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą jest wydalanie z moczem: 5–10% dawki odzyskuje się w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin, a resztę w postaci kwasu temozolomidowego, AIC lub niezidentyfikowanych polarnych metabolitów. Stężenia w osoczu rosną proporcjonalnie do dawki, a klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania nie zależą od dawki.
• Szczególne grupy pacjentów: klirens nie zależy od wieku, czynności nerek ani palenia tytoniu. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby mają profil podobny do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci AUC jest większe niż u dorosłych, ale maksymalna dawka tolerowana na cykl (1000 mg/m²) jest taka sama.

Kapsułki twarde i proszek do sporządzania roztworu do infuzji Temodal mają te same wskazania:

• Nowo rozpoznany glejak wielopostaciowy: dorośli, razem z radioterapią, a następnie w monoterapii.
• Nawracający lub postępujący glejak złośliwy: dzieci w wieku od 3 lat, młodzież i dorośli z glejakiem złośliwym, takim jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, u których choroba nawróciła lub postąpiła po leczeniu standardowym.

• Nadwrażliwość na temozolomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).
• Ciężka mielosupresja.

W badaniach klinicznych najczęstszymi reakcjami były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, ból głowy, zmęczenie, drgawki i wysypka. Większość zmian w morfologii krwi zgłaszano jako częste, a nie bardzo częste. U pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem nudności (43%) i wymioty (36%) miały w większości stopień 1 lub 2 i ustępowały samoistnie lub były kontrolowane standardowymi lekami przeciwwymiotnymi; ciężkie nudności i wymioty wystąpiły u 4%. Podane poniżej częstości pochodzą z badań klinicznych i ze zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): jadłowstręt, drgawki, niedowład połowiczy, afazja lub dysfazja, ból głowy, biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, wysypka, łysienie, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia, półpasiec, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej; neutropenia z gorączką, neutropenia, małopłytkowość, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość; reakcja alergiczna; cechy zespołu Cushinga; hiperglikemia; pobudzenie, niepamięć, depresja, lęk, splątanie, bezsenność; ataksja, zaburzenia równowagi, funkcji poznawczych i koncentracji, zmniejszona świadomość, zawroty głowy, niedoczulica, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatia, parestezje, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, drżenie; niedowidzenie połowicze, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, ubytek w polu widzenia, podwójne widzenie, ból oka; głuchota, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne, ból ucha; krwotok, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze; zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych; zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność, dysfagia; rumień, suchość skóry, świąd; miopatia, osłabienie mięśni, bóle stawów, ból pleców, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni; częstomocz, nietrzymanie moczu; gorączka, objawy grypopodobne, osłabienie, złe samopoczucie, ból, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy); zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała; uszkodzenie popromienne.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenie oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis), posocznica, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, zakażenie wirusem cytomegalii i jego reaktywacja, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, opryszczka zwykła, reaktywacja zakażenia, zakażenie rany, zapalenie żołądka i jelit; zespół mielodysplastyczny i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczka szpikowa; przedłużona pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, wybroczyny; anafilaksja; moczówka prosta; hipokaliemia, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej; zaburzenia zachowania, chwiejność emocjonalna, omamy, apatia; stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, parosmia, nieprawidłowy chód, nadczulica, zaburzenia czucia, nieprawidłowa koordynacja; zmniejszona ostrość wzroku, suchość oczu; zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego; kołatanie serca; krwotok mózgowy, zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca; niewydolność oddechowa, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, niedrożność nosa; wzdęcie brzucha, nietrzymanie stolca, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawnicze, suchość w ustach; niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia; toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczanie skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry, zwiększona potliwość, nieprawidłowa pigmentacja; dyzuria; krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi, impotencja; pogorszenie stanu, dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienie języka, pragnienie, zaburzenia dotyczące zębów; zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy.

Częstość nieznana: reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Istotne ciężkie reakcje: zgłaszano przypadki zakończone zgonem w przypadku posocznicy, opryszczkowego zapalenia opon mózgowych i mózgu, reaktywacji zapalenia wątroby typu B, niedokrwistości aplastycznej, niewydolności oddechowej i niewydolności wątroby. W nowo rozpoznanym glejaku wielopostaciowym nieprawidłowości w liczbie neutrofilów stopnia 3 lub 4 (w tym zdarzenia neutropeniczne) wystąpiły u 8% pacjentów, a nieprawidłowości w liczbie płytek krwi stopnia 3 lub 4 (w tym zdarzenia małopłytkowości) u 14%. W nawracającym lub postępującym glejaku małopłytkowość i neutropenia stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 19% i 17%, co prowadziło do hospitalizacji lub przerwania leczenia u 8% i 4%. Najniższe wartości występują zwykle między 21. a 28. dniem cyklu i ustępują w ciągu 1–2 tygodni, bez obserwowanego efektu kumulacji. W połączonej analizie kobiety miały w pierwszym cyklu więcej neutropenii stopnia 4 (12% wobec 5%) i małopłytkowości (9% wobec 3%) niż mężczyźni.

• Pokarm: przyjmowanie temozolomidu z pokarmem zmniejszało stężenie maksymalne o 33% i AUC o 9%. Ponieważ zmniejszenie stężenia maksymalnego może mieć znaczenie kliniczne, kapsułki przyjmuje się bez pokarmu (na czczo).
• Ranitydyna: w badaniu fazy I nie zmieniała wchłaniania temozolomidu ani ekspozycji na MTIC.
• Deksametazon, leki przeciwwymiotne (proklorperazyna, ondansetron), leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) i leki blokujące receptory H2: brak wpływu na klirens temozolomidu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej.
• Kwas walproinowy: wiązał się z niewielkim, ale istotnym statystycznie zmniejszeniem klirensu temozolomidu.
• Inne leki mielosupresyjne: stosowanie temozolomidu z tymi lekami może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji.
• Wpływ temozolomidu na inne leki: nie badano. Ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i słabo wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby zmieniał farmakokinetykę innych leków.
• Dzieci: badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Lek Temodal powinni przepisywać wyłącznie lekarze doświadczeni w leczeniu onkologicznym guzów mózgu. Dawki oblicza się na podstawie powierzchni ciała (mg/m²) i są one takie same dla kapsułek i infuzji. Można zastosować leczenie przeciwwymiotne (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nowo rozpoznany glejak wielopostaciowy: faza jednoczesna

Temozolomid podaje się razem z radioterapią ogniskową (60 Gy w 30 frakcjach), a następnie do 6 cykli samego temozolomidu.

• Dawka: 75 mg/m² codziennie przez 42 dni równolegle z radioterapią. Zmniejszanie dawek nie jest zalecane; opóźnienie lub przerwanie leczenia ustala się co tydzień na podstawie morfologii krwi i toksyczności niehematologicznej.
• Kontynuacja: leczenie można kontynuować przez wszystkie 42 dni (do 49 dni), jeśli liczba neutrofilów wynosi co najmniej 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi co najmniej 100 × 10⁹/l, a toksyczność niehematologiczna jest stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).
• Monitorowanie: co tydzień wykonuje się pełną morfologię krwi.

Nowo rozpoznany glejak wielopostaciowy: faza monoterapii

• Rozpoczęcie: cztery tygodnie po zakończeniu fazy jednoczesnej, przez maksymalnie 6 cykli po 28 dni.
• Cykl 1: 150 mg/m² raz na dobę przez 5 dni, następnie 23 dni bez leczenia.
• Od cyklu 2: 200 mg/m² raz na dobę przez pierwsze 5 dni każdego cyklu, jeśli w cyklu 1 toksyczność niehematologiczna była stopnia 2 lub niższego (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), liczba neutrofilów wynosiła co najmniej 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi co najmniej 100 × 10⁹/l. Jeśli dawka nie zostanie zwiększona w cyklu 2, nie zwiększa się jej później. Po zwiększeniu dawka pozostaje na poziomie 200 mg/m², chyba że wystąpi toksyczność.
• Monitorowanie: pełną morfologię krwi wykonuje się w 22. dniu (21 dni po pierwszej dawce w cyklu).

Nawracający lub postępujący glejak złośliwy

Dorośli i dzieci w wieku od 3 lat są leczeni w cyklach 28-dniowych.

• Brak wcześniejszej chemioterapii: 200 mg/m² raz na dobę przez pierwsze 5 dni, następnie 23 dni bez leczenia.
• Wcześniejsza chemioterapia: 150 mg/m² raz na dobę przez 5 dni w pierwszym cyklu, zwiększone do 200 mg/m² raz na dobę przez 5 dni w drugim cyklu, jeśli nie ma toksyczności hematologicznej.

Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych

• Faza jednoczesna: przerwać podawanie temozolomidu, jeśli liczba neutrofilów wynosi od 0,5 do mniej niż 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi od 10 do mniej niż 100 × 10⁹/l lub toksyczność niehematologiczna jest stopnia 2 (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Zakończyć leczenie, jeśli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 0,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi mniejsza niż 10 × 10⁹/l lub toksyczność jest stopnia 3 lub 4. Leczenie można wznowić, gdy warunki wymienione w punkcie Kontynuacja są ponownie spełnione.
• Faza monoterapii: poziomy dawek to −1 (100 mg/m²), 0 (150 mg/m²) i 1 (200 mg/m²). Zmniejszyć dawkę o jeden poziom, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 × 10⁹/l, liczba płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l lub wystąpi toksyczność niehematologiczna stopnia 3 (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Zakończyć leczenie w razie toksyczności niehematologicznej stopnia 4, jeśli poziom 100 mg/m² nadal powoduje niedopuszczalną toksyczność lub jeśli ta sama toksyczność stopnia 3 powraca po zmniejszeniu dawki.

Kapsułki i infuzja

• Kapsułki twarde: przyjmowane na czczo, połykane w całości, popijane szklanką wody, nigdy nie otwierane ani nie rozgryzane.
• Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: podawany wyłącznie w infuzji dożylnej, nigdy drogą dokanałową, domięśniową ani podskórną. Dawkę podaje się w infuzji za pomocą pompy w ciągu 90 minut. Może przepływać przez ten sam dostęp co roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9%, ale jest niezgodny z roztworami dekstrozy. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci: od 3 lat temozolomid stosuje się wyłącznie w nawracającym lub postępującym glejaku złośliwym, przy bardzo ograniczonym doświadczeniu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: farmakokinetyka była podobna przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby. Brak danych dotyczących ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) lub zaburzenia czynności nerek. Zmniejszenie dawek jest mało prawdopodobne, ale zaleca się ostrożność.
• Osoby w podeszłym wieku: wiek nie wpływa na klirens, ale pacjenci powyżej 70 lat wydają się być w większym stopniu narażeni na neutropenię i małopłytkowość.

Wymioty po dawce

Jeśli wymioty wystąpią po dawce kapsułek, drugiej dawki tego dnia nie podaje się.

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis i inne zakażenia

• Profilaktyka: profilaktyka zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) jest wymagana u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid z radioterapią według schematu 42-dniowego (do 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę kontynuuje się do czasu jej ustąpienia do stopnia 1 lub niższego.
• Czujność: wszystkich pacjentów, zwłaszcza przyjmujących steroidy, należy obserwować pod kątem PCP. Zgłaszano śmiertelną niewydolność oddechową, zwłaszcza w przypadku deksametazonu lub innych steroidów.
• Inne zakażenia: wystąpiły zakażenia oportunistyczne i reaktywacje zakażeń (takich jak wirus zapalenia wątroby typu B i wirus cytomegalii). Po wprowadzeniu leku do obrotu opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, w tym przypadki śmiertelne, obserwowano u pacjentów otrzymujących temozolomid z radioterapią, w tym u przyjmujących steroidy.

Zapalenie wątroby typu B i toksyczność wątrobowa

• Zapalenie wątroby typu B: reaktywacja powodowała zapalenie wątroby, w niektórych przypadkach śmiertelne. U pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B przed leczeniem należy skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby, a w trakcie leczenia pozostają oni pod obserwacją.
• Uszkodzenie wątroby: zgłaszano uszkodzenie wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby. Przed leczeniem wykonuje się badania czynności wątroby, a jeśli są nieprawidłowe, ocenia się korzyści i ryzyko. Przy schemacie 42-dniowym powtarza się je w połowie cyklu, a u wszystkich pacjentów po każdym cyklu leczenia. Toksyczność wątrobowa może wystąpić kilka tygodni lub dłużej po ostatnim leczeniu.

Supresja szpiku kostnego

Może wystąpić mielosupresja, w tym przedłużona pancytopenia, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej (czasami zakończonej zgonem). Pełną morfologię krwi wykonuje się co tydzień w fazie jednoczesnej oraz w 22. dniu każdego cyklu monoterapii (patrz Podawanie i dawkowanie). Małopłytkowość może zwiększać ryzyko krwawienia, a neutropenia lub leukopenia ryzyko zakażenia. Kobiety i pacjenci powyżej 70 lat są w grupie większego ryzyka ciężkiej neutropenii i małopłytkowości.

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty występują bardzo często. W nowo rozpoznanym glejaku wielopostaciowym zaleca się profilaktykę przeciwwymiotną przed pierwszą dawką fazy jednoczesnej i zdecydowanie zaleca się ją w fazie monoterapii. U pacjentów z nawracającym glejakiem, u których w poprzednich cyklach wystąpiły ciężkie wymioty (stopnia 3 lub 4), może być konieczne leczenie przeciwwymiotne.

Wtórne nowotwory

Zgłaszano zespół mielodysplastyczny i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na szczurach i królikach wykazały teratogenność lub toksyczność dla płodu. Leku Temodal nie należy podawać kobietom w ciąży; jeśli konieczne jest rozważenie stosowania w ciąży, pacjentkę informuje się o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Antykoncepcja u kobiet: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Mężczyźni: temozolomid może mieć działanie genotoksyczne. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję, nie powinni zostać ojcami przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce i przed leczeniem powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy temozolomid przenika do mleka ludzkiego, dlatego w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Substancje pomocnicze

• Laktoza: kapsułki zawierają laktozę bezwodną, od 132,8 mg (kapsułka 5 mg) do 316,3 mg (kapsułka 180 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować.
• Proszek do infuzji: każda fiolka zawiera 55,2 mg sodu, co powinni uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu, oraz 120 mg polisorbatu 80.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Temozolomid ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu zmęczenia i senności.

• Kapsułki twarde: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Dostarczane są w saszetkach po jednej kapsułce, w opakowaniach po 5 lub 20; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
• Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Łańcuch chłodniczy należy utrzymać nieprzerwany od wysyłki do apteki szpitalnej. Informacje o przechowywaniu rekonstytuowanego roztworu znajdują się w punkcie Okres ważności.

• Kapsułki twarde: 3 lata.
• Proszek do infuzji, fiolka nieotwarta: 4 lata.
• Rekonstytuowany roztwór: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w czasie stosowania przez 14 godzin w temperaturze 25 °C, wliczając czas infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B), na receptę lekarza doświadczonego w leczeniu onkologicznym guzów mózgu. Kapsułki twarde przyjmowane są w domu w krótkich cyklach, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Proszek do infuzji podaje się w szpitalu lub klinice, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.