Temozolomide

Il temozolomide è un piccolo agente alchilante lipofilo della classe dei triazeni (imidazotetrazine), con una massa molecolare di 194. È un profarmaco. È stabile in ambiente acido, il che consente la somministrazione orale, e al pH quasi neutro dell’organismo si converte spontaneamente, senza enzimi epatici, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Attraversa la barriera ematoencefalica e raggiunge il liquido cerebrospinale, il che lo rende adatto ai tumori cerebrali.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: l’MTIC si forma per idrolisi spontanea a pH fisiologico e a sua volta viene idrolizzato a 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC), un intermedio naturale della sintesi delle purine, e a una specie metilante reattiva.
• Metilazione del DNA: la specie metilante aggiunge gruppi metilici al DNA, principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Si ritiene che la citotossicità derivi soprattutto dalla metilazione in O6 della guanina e dai tentativi di riparazione difettosi della cellula.
• Riparazione futile: la O6-metilguanina non riparata si appaia erroneamente con la timina. Il sistema di riparazione dei mismatch continua a rimuovere la timina ma non la metilguanina, per cui i cicli di riparazione si ripetono, i filamenti di DNA si rompono e la cellula muore.
• Resistenza: l’enzima MGMT rimuove il gruppo metilico dalla O6-guanina. I tumori con elevata attività di MGMT, o con ridotta riparazione dei mismatch, sono meno sensibili; i tumori con poca MGMT e riparazione dei mismatch intatta sono i più sensibili.
• Effetto sul midollo osseo: anche le cellule del sangue in divisione sono colpite, per cui la mielosoppressione è la tossicità dose-limitante.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido. Dopo una dose orale, le concentrazioni di picco vengono raggiunte già dopo 20 minuti (tempo medio 0,5–1,5 ore), e solo lo 0,8% di una dose radiomarcata compare nelle feci, il che indica un assorbimento completo. Il cibo riduce la concentrazione di picco del 33% e l’esposizione (AUC) del 9%. L’esposizione dopo un’infusione di 90 minuti è simile a quella dopo la stessa dose orale.
• Distribuzione: il legame alle proteine plasmatiche è basso (10–20%). Il temozolomide attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica; in un paziente l’esposizione nel liquido cerebrospinale era circa il 30% di quella nel plasma.
• Metabolismo: idrolisi chimica spontanea anziché metabolismo epatico. L’esposizione a MTIC e AIC è circa il 2,4% e il 23% dell’esposizione al temozolomide, e l’MTIC ha un’emivita simile a quella del temozolomide.
• Eliminazione: l’emivita plasmatica è di circa 1,8 ore. La via principale è renale: il 5–10% della dose viene recuperato immodificato nelle urine in 24 ore, e il resto come acido temozolomide, AIC o metaboliti polari non identificati. I livelli plasmatici aumentano in proporzione alla dose, e la clearance, il volume di distribuzione e l’emivita non dipendono dalla dose.
• Popolazioni particolari: la clearance non dipende dall’età, dalla funzionalità renale né dal fumo. I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata hanno un profilo simile a quello dei pazienti con funzionalità epatica normale. I bambini hanno un’AUC più alta degli adulti, ma la dose massima tollerata per ciclo (1.000 mg/m²) è la stessa.

Le capsule rigide e la polvere per soluzione per infusione di Temodal hanno le stesse indicazioni:

• Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi: adulti, in associazione a radioterapia e successivamente in monoterapia.
• Glioma maligno ricorrente o progressivo: bambini a partire da 3 anni di età, adolescenti e adulti con glioma maligno, come il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, la cui malattia si è ripresentata o è progredita dopo la terapia standard.

• Ipersensibilità al temozolomide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).
• Mielosoppressione grave.

Negli studi clinici le reazioni più comuni sono state nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea, affaticamento, convulsioni e rash. La maggior parte delle alterazioni dell’emocromo è stata segnalata come comune anziché molto comune. Nei pazienti con glioma ricorrente o progressivo, nausea (43%) e vomito (36%) erano per lo più di grado 1 o 2 e si risolvevano spontaneamente oppure erano controllati con antiemetici standard; nausea e vomito gravi si sono verificati nel 4%. Le frequenze riportate di seguito derivano da studi clinici e da segnalazioni successive alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): anoressia, convulsioni, emiparesi, afasia o disfasia, cefalea, diarrea, stipsi, nausea, vomito, rash, alopecia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni, herpes zoster, faringite, candidiasi orale; neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia; reazione allergica; aspetto cushingoide; iperglicemia; agitazione, amnesia, depressione, ansia, confusione, insonnia; atassia, alterazione dell’equilibrio, della cognizione e della concentrazione, ridotto livello di coscienza, capogiro, ipoestesia, compromissione della memoria, disturbo neurologico, neuropatia, parestesia, sonnolenza, disturbo del linguaggio, alterazione del gusto, tremore; emianopsia, visione offuscata, disturbo visivo, difetto del campo visivo, diplopia, dolore oculare; sordità, vertigini, tinnito, dolore all’orecchio; emorragia, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ipertensione; polmonite, dispnea, sinusite, bronchite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori; stomatite, dolore addominale, dispepsia, disfagia; eritema, cute secca, prurito; miopatia, debolezza muscolare, artralgia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia; aumento della frequenza urinaria, incontinenza urinaria; febbre, sintomi simil-influenzali, astenia, malessere, dolore, edema (incluso l’edema periferico); aumento degli enzimi epatici, diminuzione o aumento di peso; danno da radiazioni.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione opportunistica (inclusa la polmonite da Pneumocystis), sepsi, meningoencefalite erpetica, infezione da citomegalovirus e riattivazione, infezione da virus dell’epatite B, herpes simplex, riattivazione di un’infezione, infezione della ferita, gastroenterite; sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari inclusa la leucemia mieloide; pancitopenia prolungata, anemia aplastica, pancitopenia, petecchie; anafilassi; diabete insipido; ipokaliemia, aumento della fosfatasi alcalina; disturbo del comportamento, labilità emotiva, allucinazione, apatia; stato epilettico, emiplegia, disturbo extrapiramidale, parosmia, andatura anomala, iperestesia, disturbo sensoriale, coordinazione anomala; acuità visiva ridotta, occhio secco; compromissione dell’udito, iperacusia, otite media; palpitazioni; emorragia cerebrale, rossore, vampate di calore; insufficienza respiratoria, polmonite interstiziale o polmonite, fibrosi polmonare, congestione nasale; distensione addominale, incontinenza fecale, disturbo gastrointestinale, emorroidi, secchezza delle fauci; insufficienza epatica, danno epatico, epatite, colestasi, iperbilirubinemia; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, orticaria, esantema, dermatite, aumento della sudorazione, pigmentazione anomala; disuria; emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore al seno, impotenza; peggioramento delle condizioni, brividi, edema del viso, scolorimento della lingua, sete, disturbo dentale; aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Non nota: reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Reazioni gravi di rilievo: sono stati segnalati casi con esito fatale per sepsi, meningoencefalite erpetica, riattivazione dell’epatite B, anemia aplastica, insufficienza respiratoria e insufficienza epatica. Nel glioblastoma di nuova diagnosi, anomalie dei neutrofili di grado 3 o 4 (inclusi eventi neutropenici) si sono verificate nell’8% dei pazienti e anomalie delle piastrine di grado 3 o 4 (inclusi eventi trombocitopenici) nel 14%. Nel glioma ricorrente o progressivo, trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate nel 19% e nel 17%, con conseguente ricovero o interruzione nell’8% e nel 4%. Le conte più basse si osservano di solito tra il giorno 21 e il giorno 28 di un ciclo e si recuperano entro 1–2 settimane, senza effetto cumulativo osservato. In un’analisi aggregata le donne hanno avuto più neutropenia di grado 4 (12% contro 5%) e trombocitopenia (9% contro 3%) rispetto agli uomini nel primo ciclo.

• Cibo: l’assunzione di temozolomide con il cibo ha ridotto la concentrazione di picco del 33% e l’AUC del 9%. Poiché la riduzione della concentrazione di picco può essere clinicamente rilevante, le capsule vengono assunte senza cibo (a digiuno).
• Ranitidina: in uno studio di fase I non ha modificato l’assorbimento del temozolomide né l’esposizione a MTIC.
• Desametasone, antiemetici (proclorperazina, ondansetron), antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) e antagonisti dei recettori H2: nessun effetto sulla clearance del temozolomide in un’analisi farmacocinetica di popolazione.
• Acido valproico: associato a una piccola ma statisticamente significativa riduzione della clearance del temozolomide.
• Altri medicinali mielosoppressivi: l’uso del temozolomide con essi può aumentare la probabilità di mielosoppressione.
• Effetto del temozolomide su altri medicinali: non studiato. Poiché il temozolomide non è metabolizzato dal fegato e si lega poco alle proteine, è improbabile che modifichi la farmacocinetica di altri medicinali.
• Bambini: gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Temodal deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Le dosi sono calcolate in base alla superficie corporea (mg/m²) e sono le stesse per le capsule e per l’infusione. Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere Avvertenze speciali).

Glioblastoma di nuova diagnosi: fase concomitante

Il temozolomide viene somministrato con la radioterapia focale (60 Gy in 30 frazioni), seguito da fino a 6 cicli di temozolomide da solo.

• Dose: 75 mg/m² al giorno per 42 giorni insieme alla radioterapia. Le riduzioni della dose non sono raccomandate; il rinvio o l’interruzione sono decisi settimanalmente in base all’emocromo e alla tossicità non ematologica.
• Prosecuzione: il trattamento può proseguire per tutti i 42 giorni (fino a 49 giorni) se i neutrofili sono almeno 1,5 × 10⁹/l, le piastrine almeno 100 × 10⁹/l e la tossicità non ematologica è di grado 1 o inferiore (esclusi alopecia, nausea e vomito).
• Monitoraggio: un emocromo completo viene eseguito ogni settimana.

Glioblastoma di nuova diagnosi: fase di monoterapia

• Inizio: quattro settimane dopo la fine della fase concomitante, per fino a 6 cicli di 28 giorni.
• Ciclo 1: 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni, poi 23 giorni senza trattamento.
• Dal ciclo 2: 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni di ogni ciclo, se nel ciclo 1 la tossicità non ematologica era di grado 2 o inferiore (esclusi alopecia, nausea e vomito), i neutrofili erano almeno 1,5 × 10⁹/l e le piastrine almeno 100 × 10⁹/l. Se la dose non viene aumentata al ciclo 2, non viene aumentata in seguito. Una volta aumentata, resta a 200 mg/m² a meno che non compaia tossicità.
• Monitoraggio: un emocromo completo viene eseguito al giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose del ciclo).

Glioma maligno ricorrente o progressivo

Gli adulti e i bambini a partire da 3 anni di età vengono trattati con cicli di 28 giorni.

• Nessuna chemioterapia precedente: 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni, poi 23 giorni senza trattamento.
• Chemioterapia precedente: 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni nel primo ciclo, aumentati a 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni nel secondo ciclo se non vi è tossicità ematologica.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Fase concomitante: interrompere il temozolomide se i neutrofili sono da 0,5 a meno di 1,5 × 10⁹/l, le piastrine da 10 a meno di 100 × 10⁹/l, o la tossicità non ematologica è di grado 2 (esclusi alopecia, nausea e vomito). Sospenderlo se i neutrofili sono inferiori a 0,5 × 10⁹/l, le piastrine inferiori a 10 × 10⁹/l, o la tossicità è di grado 3 o 4. Il trattamento può riprendere quando le condizioni elencate in Prosecuzione sono di nuovo soddisfatte.
• Fase di monoterapia: i livelli di dose sono −1 (100 mg/m²), 0 (150 mg/m²) e 1 (200 mg/m²). Ridurre di un livello se i neutrofili scendono sotto 1,0 × 10⁹/l, le piastrine sotto 50 × 10⁹/l, o si verifica tossicità non ematologica di grado 3 (esclusi alopecia, nausea e vomito). Sospendere in caso di tossicità non ematologica di grado 4, se il livello di 100 mg/m² causa ancora una tossicità inaccettabile, o se la stessa tossicità di grado 3 ricompare dopo una riduzione.

Capsule e infusione

• Capsule rigide: assunte a digiuno, deglutite intere con un bicchiere d’acqua, e mai aperte né masticate.
• Polvere per soluzione per infusione: somministrata solo come infusione endovenosa, mai per via intratecale, intramuscolare o sottocutanea. La dose viene infusa con una pompa in 90 minuti. Può passare attraverso lo stesso accesso della soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9%, ma è incompatibile con le soluzioni di destrosio. Occorre prestare attenzione per evitare lo stravaso.

Popolazioni particolari

• Bambini: a partire da 3 anni di età, il temozolomide è usato solo per il glioma maligno ricorrente o progressivo, con un’esperienza molto limitata. La sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 3 anni non sono state stabilite.
• Compromissione epatica o renale: la farmacocinetica era simile nella compromissione epatica lieve o moderata. Non vi sono dati nella compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) né nella compromissione renale. È improbabile che siano necessarie riduzioni della dose, ma si consiglia cautela.
• Anziani: la clearance non è influenzata dall’età, ma i pazienti di età superiore a 70 anni sembrano essere a maggior rischio di neutropenia e trombocitopenia.

Vomito dopo una dose

Se si verifica vomito dopo una dose di capsule, in quel giorno non viene somministrata una seconda dose.

Polmonite da Pneumocystis e altre infezioni

• Profilassi: la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) è richiesta in tutti i pazienti che ricevono il temozolomide con la radioterapia secondo lo schema di 42 giorni (fino a 49 giorni), indipendentemente dalla conta dei linfociti. Se si verifica linfopenia, la profilassi continua fino al recupero a grado 1 o inferiore.
• Vigilanza: tutti i pazienti, in particolare quelli in terapia con steroidi, devono essere monitorati per la PCP. È stata segnalata insufficienza respiratoria fatale, soprattutto con desametasone o altri steroidi.
• Altre infezioni: si sono verificate infezioni opportunistiche e riattivazioni di infezioni (come il virus dell’epatite B e il citomegalovirus). Dopo la commercializzazione, la meningoencefalite erpetica, compresi casi fatali, è stata osservata in pazienti che ricevevano il temozolomide con la radioterapia, compresi quelli in terapia con steroidi.

Epatite B e tossicità epatica

• Epatite B: la riattivazione ha causato epatite, in alcuni casi fatale. Nei pazienti con sierologia positiva per l’epatite B si deve consultare uno specialista del fegato prima del trattamento, e i pazienti vengono monitorati durante il trattamento.
• Danno epatico: sono stati segnalati danni epatici, inclusa l’insufficienza epatica fatale. I test di funzionalità epatica vengono eseguiti prima del trattamento e, se anomali, si valutano i benefici e i rischi. Con lo schema di 42 giorni vengono ripetuti a metà ciclo, e in tutti i pazienti dopo ogni ciclo di trattamento. La tossicità epatica può comparire diverse settimane o più dopo l’ultimo trattamento.

Soppressione del midollo osseo

Può verificarsi mielosoppressione, inclusa pancitopenia prolungata che può portare ad anemia aplastica (occasionalmente fatale). Gli emocromi completi vengono eseguiti ogni settimana durante la fase concomitante e al giorno 22 di ogni ciclo di monoterapia (vedere Somministrazione e posologia). La trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento, e la neutropenia o la leucopenia il rischio di infezione. Le donne e i pazienti di età superiore a 70 anni hanno un rischio maggiore di neutropenia e trombocitopenia gravi.

Nausea e vomito

Nausea e vomito sono molto comuni. Nel glioblastoma di nuova diagnosi, la profilassi antiemetica è raccomandata prima della prima dose della fase concomitante e fortemente raccomandata durante la fase di monoterapia. I pazienti con glioma ricorrente che hanno avuto vomito grave (di grado 3 o 4) nei cicli precedenti possono avere bisogno di una terapia antiemetica.

Tumori secondari

Sono stati segnalati sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, inclusa la leucemia mieloide.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza, e studi nel ratto e nel coniglio hanno mostrato teratogenicità o tossicità fetale. Temodal non deve essere somministrato alle donne in gravidanza; se si deve prendere in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente viene informata del potenziale rischio per il feto.
• Contraccezione nelle donne: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione.
• Uomini: il temozolomide può avere effetti genotossici. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace, non devono procreare per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose e devono chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibile infertilità irreversibile.
• Allattamento: non è noto se il temozolomide passi nel latte materno, quindi l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.

Eccipienti

• Lattosio: le capsule contengono lattosio anidro, da 132,8 mg (capsula da 5 mg) a 316,3 mg (capsula da 180 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.
• Polvere per infusione: ogni flaconcino contiene 55,2 mg di sodio, di cui devono tenere conto i pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio, e 120 mg di polisorbato 80.

Effetto sulla guida

Il temozolomide ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa di affaticamento e sonnolenza.

• Capsule rigide: non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Sono fornite in bustine contenenti una capsula ciascuna, in confezioni da 5 o 20; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
• Polvere per soluzione per infusione: conservare in frigorifero a 2–8 °C. Mantenere la catena del freddo ininterrotta dalla spedizione alla farmacia ospedaliera. Per la conservazione della soluzione ricostituita vedere Durata di conservazione.

• Capsule rigide: 3 anni.
• Polvere per infusione, flaconcino non aperto: 4 anni.
• Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 14 ore a 25 °C, incluso il tempo di infusione. Dal punto di vista microbiologico, deve essere usata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), su prescrizione di un medico esperto nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. Le capsule rigide vengono assunte a domicilio in cicli brevi, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. La polvere per infusione viene somministrata in un ospedale o in una clinica, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.