Temozolomide

Temozolomide is een klein, lipofiel alkylerend middel uit de klasse van de triazenen (imidazotetrazinen) met een molecuulmassa van 194. Het is een prodrug. Het is stabiel in zuur, waardoor orale toediening mogelijk is, en bij de bijna neutrale pH van het lichaam wordt het spontaan, zonder leverenzymen, omgezet in de actieve stof monomethyltriazenoimidazolcarboxamide (MTIC). Het passeert de bloed-hersenbarrière en bereikt het hersenvocht, waardoor het geschikt is voor hersentumoren.

Werkingsmechanisme

• Activering: MTIC wordt gevormd door spontane hydrolyse bij fysiologische pH en wordt zelf gehydrolyseerd tot 5-aminoimidazool-4-carboxamide (AIC), een natuurlijk tussenproduct van de purinesynthese, en een reactieve methylerende soort.
• DNA-methylering: de methylerende soort voegt methylgroepen toe aan het DNA, vooral op de posities O6 en N7 van guanine. De cytotoxiciteit komt waarschijnlijk vooral voort uit methylering op O6 van guanine en uit de foutieve herstelpogingen van de cel.
• Vergeefs herstel: niet-hersteld O6-methylguanine paart verkeerd met thymine. Het mismatchherstelsysteem blijft het thymine verwijderen maar niet het methylguanine, zodat de herstelcycli zich herhalen, DNA-strengen breken en de cel afsterft.
• Resistentie: het enzym MGMT verwijdert de methylgroep van O6-guanine. Tumoren met hoge MGMT-activiteit, of met verminderd mismatchherstel, zijn minder gevoelig; tumoren met weinig MGMT en intact mismatchherstel zijn het gevoeligst.
• Effect op het beenmerg: delende bloedcellen worden eveneens aangetast, daarom is myelosuppressie de dosisbeperkende toxiciteit.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel. Na een orale dosis worden piekconcentraties al na 20 minuten bereikt (gemiddelde tijd 0,5–1,5 uur), en slechts 0,8% van een radioactief gemerkte dosis verschijnt in de ontlasting, wat wijst op volledige absorptie. Voedsel verlaagt de piekconcentratie met 33% en de blootstelling (AUC) met 9%. De blootstelling na een infusie van 90 minuten is vergelijkbaar met die na dezelfde orale dosis.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is laag (10–20%). Temozolomide passeert snel de bloed-hersenbarrière; bij één patiënt was de blootstelling in het hersenvocht ongeveer 30% van die in plasma.
• Metabolisme: spontane chemische hydrolyse in plaats van levermetabolisme. De blootstelling aan MTIC en AIC bedraagt ongeveer 2,4% en 23% van de blootstelling aan temozolomide, en MTIC heeft een halfwaardetijd die vergelijkbaar is met die van temozolomide.
• Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 1,8 uur. De belangrijkste route is renaal: 5–10% van de dosis wordt in 24 uur onveranderd in de urine teruggevonden, en de rest als temozolomidezuur, AIC of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten. De plasmaspiegels stijgen evenredig met de dosis, en klaring, distributievolume en halfwaardetijd zijn niet afhankelijk van de dosis.
• Speciale populaties: de klaring is niet afhankelijk van leeftijd, nierfunctie of roken. Patiënten met lichte of matige leverfunctiestoornis hebben een vergelijkbaar profiel als patiënten met een normale leverfunctie. Kinderen hebben een hogere AUC dan volwassenen, maar de maximaal getolereerde dosis per cyclus (1.000 mg/m²) is dezelfde.

Temodal harde capsules en poeder voor oplossing voor infusie hebben dezelfde indicaties:

• Nieuw gediagnosticeerd glioblastoma multiforme: volwassenen, samen met radiotherapie en vervolgens als monotherapie.
• Recidiverend of progressief maligne glioom: kinderen vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassenen met maligne glioom, zoals glioblastoma multiforme of anaplastisch astrocytoom, bij wie de ziekte na standaardtherapie is teruggekeerd of voortgeschreden.

• Overgevoeligheid voor temozolomide of voor een van de hulpstoffen.
• Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).
• Ernstige myelosuppressie.

In klinische studies waren de meest voorkomende reacties misselijkheid, braken, obstipatie, anorexie, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies en huiduitslag. De meeste veranderingen in het bloedbeeld werden gemeld als vaak in plaats van zeer vaak. Bij patiënten met recidiverend of progressief glioom waren misselijkheid (43%) en braken (36%) meestal graad 1 of 2 en verdwenen ze ofwel vanzelf, ofwel werden ze onder controle gehouden met standaard anti-emetica; ernstige misselijkheid en ernstig braken kwamen voor bij 4%. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit klinische studies en uit meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): anorexie, convulsies, hemiparese, afasie of dysfasie, hoofdpijn, diarree, obstipatie, misselijkheid, braken, huiduitslag, alopecia, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties, herpes zoster, faryngitis, orale candidiasis; febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie; allergische reactie; cushingoïde kenmerken; hyperglykemie; agitatie, amnesie, depressie, angst, verwardheid, slapeloosheid; ataxie, evenwichtsstoornis, verminderde cognitie en concentratie, verminderd bewustzijn, duizeligheid, hypo-esthesie, geheugenstoornis, neurologische stoornis, neuropathie, paresthesie, somnolentie, spraakstoornis, smaakstoornis, tremor; hemianopsie, wazig zien, visusstoornis, gezichtsvelddefect, diplopie, oogpijn; doofheid, vertigo, tinnitus, oorpijn; bloeding, longembolie, diepe veneuze trombose, hypertensie; pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoesten, infectie van de bovenste luchtwegen; stomatitis, buikpijn, dyspepsie, dysfagie; erytheem, droge huid, pruritus; myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn, musculoskeletale pijn, myalgie; verhoogde mictiefrequentie, urine-incontinentie; koorts, griepachtige verschijnselen, asthenie, malaise, pijn, oedeem (inclusief perifeer oedeem); verhoogde leverenzymen, gewichtsafname of gewichtstoename; stralingsletsel.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): opportunistische infectie (inclusief Pneumocystis-pneumonie), sepsis, herpesmeningo-encefalitis, cytomegalovirusinfectie en -reactivering, hepatitis B-virusinfectie, herpes simplex, reactivering van infectie, wondinfectie, gastro-enteritis; myelodysplastisch syndroom en secundaire maligniteiten inclusief myeloïde leukemie; langdurige pancytopenie, aplastische anemie, pancytopenie, petechiën; anafylaxie; diabetes insipidus; hypokaliëmie, verhoogd alkalisch fosfatase; gedragsstoornis, emotionele labiliteit, hallucinatie, apathie; status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale stoornis, parosmie, abnormale gang, hyperesthesie, gevoelsstoornis, abnormale coördinatie; verminderde gezichtsscherpte, droge ogen; gehoorstoornis, hyperacusis, otitis media; hartkloppingen; hersenbloeding, blozen, opvliegers; ademhalingsfalen, interstitiële pneumonitis of pneumonitis, longfibrose, verstopte neus; opgezette buik, fecale incontinentie, maag-darmstoornis, hemorroïden, droge mond; leverfalen, leverschade, hepatitis, cholestase, hyperbilirubinemie; toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom, angio-oedeem, erythema multiforme, erytrodermie, huidexfoliatie, fotosensitiviteitsreactie, urticaria, exantheem, dermatitis, toegenomen zweten, abnormale pigmentatie; dysurie; vaginale bloeding, menorragie, amenorroe, vaginitis, borstpijn, impotentie; verslechtering van de toestand, rillingen, gezichtsoedeem, verkleuring van de tong, dorst, tandaandoening; verhoogd gamma-glutamyltransferase.

Niet bekend: geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Opmerkelijke ernstige reacties: gevallen met fatale afloop zijn gemeld voor sepsis, herpesmeningo-encefalitis, hepatitis B-reactivering, aplastische anemie, ademhalingsfalen en leverfalen. Bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom kwamen neutrofielenafwijkingen van graad 3 of 4 (inclusief neutropene gebeurtenissen) voor bij 8% van de patiënten en bloedplaatjesafwijkingen van graad 3 of 4 (inclusief trombocytopene gebeurtenissen) bij 14%. Bij recidiverend of progressief glioom kwamen trombocytopenie en neutropenie van graad 3 of 4 voor bij 19% en 17%, wat leidde tot ziekenhuisopname of stopzetting bij 8% en 4%. De laagste aantallen treden meestal op tussen dag 21 en dag 28 van een cyclus en herstellen binnen 1–2 weken, zonder dat een cumulatief effect is gezien. In een gepoolde analyse hadden vrouwen in de eerste cyclus meer graad 4 neutropenie (12% tegenover 5%) en trombocytopenie (9% tegenover 3%) dan mannen.

• Voedsel: inname van temozolomide met voedsel verlaagde de piekconcentratie met 33% en de AUC met 9%. Omdat de daling van de piekconcentratie klinisch van belang kan zijn, worden de capsules zonder voedsel (nuchter) ingenomen.
• Ranitidine: in een fase I-studie veranderde het de absorptie van temozolomide of de blootstelling aan MTIC niet.
• Dexamethason, anti-emetica (prochloorperazine, ondansetron), anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) en H2-receptorantagonisten: geen effect op de klaring van temozolomide in een populatiefarmacokinetische analyse.
• Valproïnezuur: geassocieerd met een kleine maar statistisch significante daling van de klaring van temozolomide.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen: gebruik van temozolomide samen met deze middelen kan de kans op myelosuppressie vergroten.
• Effect van temozolomide op andere geneesmiddelen: niet onderzocht. Omdat temozolomide niet door de lever wordt gemetaboliseerd en weinig aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen verandert.
• Kinderen: interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Temodal mag alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren. De doses worden berekend op basis van het lichaamsoppervlak (mg/m²) en zijn hetzelfde voor de capsules en de infusie. Anti-emetische therapie kan worden gegeven (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Nieuw gediagnosticeerd glioblastoom: concomitante fase

Temozolomide wordt gegeven samen met focale radiotherapie (60 Gy in 30 fracties), gevolgd door maximaal 6 cycli temozolomide alleen.

• Dosis: 75 mg/m² dagelijks gedurende 42 dagen naast de radiotherapie. Dosisverlagingen worden niet aanbevolen; uitstel of stopzetting wordt wekelijks beslist op basis van het bloedbeeld en de niet-hematologische toxiciteit.
• Voortzetting: de behandeling kan gedurende alle 42 dagen (tot 49 dagen) worden voortgezet als de neutrofielen ten minste 1,5 × 10⁹/l bedragen, de bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l en de niet-hematologische toxiciteit graad 1 of lager is (met uitzondering van alopecia, misselijkheid en braken).
• Controle: wekelijks wordt een volledig bloedbeeld bepaald.

Nieuw gediagnosticeerd glioblastoom: monotherapiefase

• Start: vier weken na het einde van de concomitante fase, gedurende maximaal 6 cycli van 28 dagen.
• Cyclus 1: 150 mg/m² eenmaal daags gedurende 5 dagen, daarna 23 dagen zonder behandeling.
• Vanaf cyclus 2: 200 mg/m² eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen van elke cyclus, als in cyclus 1 de niet-hematologische toxiciteit graad 2 of lager was (met uitzondering van alopecia, misselijkheid en braken), de neutrofielen ten minste 1,5 × 10⁹/l bedroegen en de bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l. Als de dosis in cyclus 2 niet wordt verhoogd, wordt zij later niet verhoogd. Eenmaal verhoogd blijft zij 200 mg/m², tenzij toxiciteit optreedt.
• Controle: op dag 22 (21 dagen na de eerste dosis van de cyclus) wordt een volledig bloedbeeld bepaald.

Recidiverend of progressief maligne glioom

Volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar worden behandeld in cycli van 28 dagen.

• Geen eerdere chemotherapie: 200 mg/m² eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, daarna 23 dagen zonder behandeling.
• Eerdere chemotherapie: 150 mg/m² eenmaal daags gedurende 5 dagen in de eerste cyclus, verhoogd tot 200 mg/m² eenmaal daags gedurende 5 dagen in de tweede cyclus als er geen hematologische toxiciteit is.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Concomitante fase: onderbreek temozolomide als de neutrofielen 0,5 tot minder dan 1,5 × 10⁹/l bedragen, de bloedplaatjes 10 tot minder dan 100 × 10⁹/l, of de niet-hematologische toxiciteit graad 2 is (met uitzondering van alopecia, misselijkheid en braken). Stop het als de neutrofielen onder 0,5 × 10⁹/l liggen, de bloedplaatjes onder 10 × 10⁹/l, of de toxiciteit graad 3 of 4 is. De behandeling kan worden hervat wanneer opnieuw wordt voldaan aan de voorwaarden die onder Voortzetting staan vermeld.
• Monotherapiefase: de dosisniveaus zijn −1 (100 mg/m²), 0 (150 mg/m²) en 1 (200 mg/m²). Verlaag met één niveau als de neutrofielen onder 1,0 × 10⁹/l dalen, de bloedplaatjes onder 50 × 10⁹/l, of graad 3 niet-hematologische toxiciteit optreedt (met uitzondering van alopecia, misselijkheid en braken). Stop bij graad 4 niet-hematologische toxiciteit, als het niveau van 100 mg/m² nog steeds onaanvaardbare toxiciteit veroorzaakt, of als dezelfde graad 3 toxiciteit na een verlaging terugkeert.

Capsules en infusie

• Harde capsules: ingenomen in nuchtere toestand, in zijn geheel doorgeslikt met een glas water en nooit geopend of gekauwd.
• Poeder voor oplossing voor infusie: wordt alleen als intraveneuze infusie gegeven, nooit via de intrathecale, intramusculaire of subcutane route. De dosis wordt met een pomp in 90 minuten toegediend. Het mag door dezelfde lijn lopen als natriumchloride-injectievloeistof 0,9%, maar is onverenigbaar met dextroseoplossingen. Er is zorg nodig om extravasatie te voorkomen.

Speciale populaties

• Kinderen: vanaf 3 jaar wordt temozolomide alleen gebruikt bij recidiverend of progressief maligne glioom, met zeer beperkte ervaring. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld.
• Lever- of nierfunctiestoornis: de farmacokinetiek was vergelijkbaar bij lichte of matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) of bij nierfunctiestoornis. Dosisverlagingen zijn waarschijnlijk niet nodig, maar voorzichtigheid is geboden.
• Ouderen: de klaring wordt niet beïnvloed door leeftijd, maar patiënten boven de 70 jaar lijken een groter risico op neutropenie en trombocytopenie te hebben.

Braken na een dosis

Als na een capsuledosis braken optreedt, wordt die dag geen tweede dosis gegeven.

Pneumocystis-pneumonie en andere infecties

• Profylaxe: profylaxe tegen Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP) is vereist bij alle patiënten die temozolomide met radiotherapie krijgen volgens het schema van 42 dagen (tot 49 dagen), ongeacht hun lymfocytenaantal. Als lymfopenie optreedt, wordt de profylaxe voortgezet totdat deze is hersteld tot graad 1 of lager.
• Waakzaamheid: alle patiënten, vooral degenen die steroïden gebruiken, moeten op PCP worden gecontroleerd. Fataal ademhalingsfalen is gemeld, vooral met dexamethason of andere steroïden.
• Andere infecties: opportunistische infecties en reactivering van infecties (zoals hepatitis B-virus en cytomegalovirus) zijn opgetreden. Na het in de handel brengen werd herpesmeningo-encefalitis, ook met fatale afloop, gezien bij patiënten die temozolomide met radiotherapie kregen, ook bij degenen die steroïden gebruikten.

Hepatitis B en levertoxiciteit

• Hepatitis B: reactivering heeft hepatitis veroorzaakt, in sommige gevallen met fatale afloop. Bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie moet vóór de behandeling een leverspecialist worden geraadpleegd, en zij worden tijdens de behandeling gecontroleerd.
• Leverschade: leverschade, waaronder fataal leverfalen, is gemeld. Leverfunctietests worden vóór de behandeling uitgevoerd en, als ze afwijkend zijn, worden voordelen en risico’s afgewogen. Bij het schema van 42 dagen worden ze halverwege de cyclus herhaald, en bij alle patiënten na elke behandelcyclus. Levertoxiciteit kan enkele weken of langer na de laatste behandeling optreden.

Beenmergsuppressie

Myelosuppressie, inclusief langdurige pancytopenie die kan leiden tot aplastische anemie (soms fataal), kan optreden. Volledige bloedbeelden worden wekelijks bepaald tijdens de concomitante fase en op dag 22 van elke monotherapiecyclus (zie Toediening en dosering). Trombocytopenie kan het risico op bloedingen vergroten, en neutropenie of leukopenie het risico op infectie. Vrouwen en patiënten boven de 70 jaar hebben een hoger risico op ernstige neutropenie en trombocytopenie.

Misselijkheid en braken

Misselijkheid en braken komen zeer vaak voor. Bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom wordt anti-emetische profylaxe aanbevolen vóór de eerste dosis van de concomitante fase en sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase. Patiënten met recidiverend glioom die in eerdere cycli ernstig braken (graad 3 of 4) hadden, hebben mogelijk anti-emetische therapie nodig.

Secundaire kankers

Myelodysplastisch syndroom en secundaire maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie, zijn gemeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en studies bij ratten en konijnen toonden teratogeniteit of foetale toxiciteit. Temodal mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven; als gebruik tijdens de zwangerschap moet worden overwogen, wordt de patiënte geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Anticonceptie bij vrouwen: vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken.
• Mannen: temozolomide kan genotoxische effecten hebben. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken, mogen gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis geen kind verwekken en moeten vóór de behandeling advies inwinnen over cryopreservatie van sperma vanwege mogelijke onomkeerbare onvruchtbaarheid.
• Borstvoeding: het is niet bekend of temozolomide in de moedermelk terechtkomt, daarom moet de borstvoeding tijdens de behandeling worden gestaakt.

Hulpstoffen

• Lactose: de capsules bevatten watervrije lactose, van 132,8 mg (capsule van 5 mg) tot 316,3 mg (capsule van 180 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen.
• Poeder voor infusie: elke injectieflacon bevat 55,2 mg natrium, waarmee patiënten op een natriumbeperkt dieet rekening moeten houden, en 120 mg polysorbaat 80.

Effect op de rijvaardigheid

Temozolomide heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen door vermoeidheid en somnolentie.

• Harde capsules: niet bewaren boven 30 °C. Ze worden geleverd in sachets met elk één capsule, in dozen van 5 of 20; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
• Poeder voor oplossing voor infusie: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Houd de koudeketen ononderbroken van verzending tot de ziekenhuisapotheek. Zie Houdbaarheid voor de bewaring van de gereconstitueerde oplossing.

• Harde capsules: 3 jaar.
• Poeder voor infusie, ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 14 uur bij 25 °C, inclusief de infusietijd. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), op voorschrift van een arts met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren. De harde capsules worden thuis ingenomen in korte kuren, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Het poeder voor infusie wordt in een ziekenhuis of kliniek gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.