Темозоломід

Темозоломід — невеликий ліпофільний алкілуючий агент класу триазенів (імідазотетразинів) із молекулярною масою 194. Це проліки. Він стабільний у кислому середовищі, що дозволяє приймати його внутрішньо, а за майже нейтрального pH організму спонтанно, без участі печінкових ферментів, перетворюється на активну сполуку монометилтриазеноімідазолкарбоксамід (MTIC). Він проникає через гематоенцефалічний бар’єр і досягає спинномозкової рідини, що робить його придатним для лікування пухлин головного мозку.

Механізм дії

• Активація: MTIC утворюється шляхом спонтанного гідролізу за фізіологічного pH і сам гідролізується до 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (AIC), природного проміжного продукту синтезу пуринів, та реакційноздатної метилуючої сполуки.
• Метилування ДНК: метилуюча сполука приєднує до ДНК метильні групи, переважно в положеннях O6 та N7 гуаніну. Вважається, що цитотоксичність зумовлена здебільшого метилуванням за O6 гуаніну та помилковими спробами клітини його репарувати.
• Марна репарація: неусунений O6-метилгуанін помилково спарюється з тиміном. Система репарації помилково спарених основ продовжує видаляти тимін, але не метилгуанін, тому цикли репарації повторюються, нитки ДНК розриваються, і клітина гине.
• Резистентність: фермент MGMT видаляє метильну групу з O6-гуаніну. Пухлини з високою активністю MGMT або зі зниженою репарацією помилково спарених основ менш чутливі; пухлини з малою кількістю MGMT і збереженою репарацією помилково спарених основ найчутливіші.
• Вплив на кістковий мозок: клітини крові, що діляться, також уражаються, тому мієлосупресія є дозолімітуючою токсичністю.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке. Після прийому внутрішньо максимальні концентрації досягаються вже за 20 хвилин (середній час 0,5–1,5 години), а в калі виявляється лише 0,8 % радіоактивно міченої дози, що вказує на повне всмоктування. Їжа знижує максимальну концентрацію на 33 %, а експозицію (AUC) — на 9 %. Експозиція після 90-хвилинної інфузії подібна до експозиції після такої самої дози внутрішньо.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми низьке (10–20 %). Темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар’єр; в одного пацієнта експозиція у спинномозковій рідині становила близько 30 % від експозиції у плазмі.
• Метаболізм: спонтанний хімічний гідроліз, а не метаболізм у печінці. Експозиція MTIC та AIC становить приблизно 2,4 % і 23 % від експозиції темозоломіду, а період напіввиведення MTIC подібний до періоду напіввиведення темозоломіду.
• Виведення: період напіввиведення з плазми становить близько 1,8 години. Основний шлях — нирковий: 5–10 % дози виявляється в сечі у незміненому вигляді протягом 24 годин, а решта — у вигляді темозоломідної кислоти, AIC або неідентифікованих полярних метаболітів. Концентрації в плазмі зростають пропорційно дозі, а кліренс, об’єм розподілу та період напіввиведення від дози не залежать.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс не залежить від віку, функції нирок і куріння. У пацієнтів із легкою або помірною печінковою недостатністю профіль подібний до профілю пацієнтів із нормальною функцією печінки. У дітей AUC вища, ніж у дорослих, але максимальна переносима доза за цикл (1 000 мг/м²) та сама.

Тверді капсули та порошок для розчину для інфузій Temodal мають одні й ті самі показання:

• Уперше діагностована мультиформна гліобластома: дорослі, разом із променевою терапією, а потім у вигляді монотерапії.
• Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома: діти віком від 3 років, підлітки та дорослі зі злоякісною гліомою, такою як мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома, у яких захворювання рецидивувало або прогресувало після стандартної терапії.

• Гіперчутливість до темозоломіду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гіперчутливість до дакарбазину (DTIC).
• Тяжка мієлосупресія.

У клінічних дослідженнях найчастішими реакціями були нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль, втомлюваність, судоми та висип. Про більшість змін показників крові повідомлялося як про часті, а не дуже часті. У пацієнтів із рецидивуючою або прогресуючою гліомою нудота (43 %) і блювання (36 %) здебільшого були 1-го або 2-го ступеня і або минали самостійно, або контролювалися стандартними протиблювотними засобами; тяжка нудота та блювання спостерігалися у 4 %. Наведені нижче частоти отримано з клінічних досліджень і за повідомленнями після виходу препарату на ринок.

Дуже часті (≥1/10): анорексія, судоми, геміпарез, афазія або дисфазія, головний біль, діарея, запор, нудота, блювання, висип, алопеція, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції, оперізувальний герпес, фарингіт, кандидоз ротової порожнини; фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, анемія; алергічна реакція; кушингоїдні прояви; гіперглікемія; ажитація, амнезія, депресія, тривога, сплутаність свідомості, безсоння; атаксія, порушення рівноваги, когнітивних функцій і концентрації уваги, зниження рівня свідомості, запаморочення, гіпестезія, порушення пам’яті, неврологічний розлад, нейропатія, парестезія, сонливість, розлад мовлення, спотворення смаку, тремор; геміанопсія, нечіткість зору, порушення зору, дефект поля зору, диплопія, біль в оці; глухота, вертиго, дзвін у вухах, біль у вусі; кровотеча, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія; пневмонія, задишка, синусит, бронхіт, кашель, інфекція верхніх дихальних шляхів; стоматит, біль у животі, диспепсія, дисфагія; еритема, сухість шкіри, свербіж; міопатія, м’язова слабкість, артралгія, біль у спині, скелетно-м’язовий біль, міалгія; почастішання сечовипускання, нетримання сечі; гарячка, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, біль, набряки (включно з периферичними набряками); підвищення активності печінкових ферментів, зниження або збільшення маси тіла; променеве ушкодження.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): опортуністична інфекція (включно з пневмонією, спричиненою Pneumocystis), сепсис, герпетичний менінгоенцефаліт, цитомегаловірусна інфекція та реактивація, інфекція вірусом гепатиту B, простий герпес, реактивація інфекції, ранова інфекція, гастроентерит; мієлодиспластичний синдром і вторинні злоякісні новоутворення, включно з мієлоїдним лейкозом; тривала панцитопенія, апластична анемія, панцитопенія, петехії; анафілаксія; нецукровий діабет; гіпокаліємія, підвищення лужної фосфатази; розлад поведінки, емоційна лабільність, галюцинації, апатія; епілептичний статус, геміплегія, екстрапірамідний розлад, паросмія, порушення ходи, гіперестезія, порушення чутливості, порушення координації; зниження гостроти зору, сухість очей; порушення слуху, гіперакузія, середній отит; серцебиття; крововилив у мозок, припливи крові, припливи жару; дихальна недостатність, інтерстиційний пневмоніт або пневмоніт, фіброз легень, закладеність носа; здуття живота, нетримання калу, шлунково-кишковий розлад, геморой, сухість у роті; печінкова недостатність, ушкодження печінки, гепатит, холестаз, гіпербілірубінемія; токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, еритродермія, лущення шкіри, реакція фотосенсибілізації, кропив’янка, екзантема, дерматит, підвищене потовиділення, порушення пігментації; дизурія; вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочній залозі, імпотенція; погіршення стану, озноб, набряк обличчя, зміна кольору язика, спрага, захворювання зубів; підвищення гамма-глутамілтрансферази.

Частота невідома: лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

Значущі серйозні реакції: повідомлялося про випадки з летальним наслідком при сепсисі, герпетичному менінгоенцефаліті, реактивації гепатиту B, апластичній анемії, дихальній недостатності та печінковій недостатності. При уперше діагностованій гліобластомі порушення з боку нейтрофілів 3-го або 4-го ступеня (включно з нейтропенічними явищами) виникали у 8 % пацієнтів, а порушення з боку тромбоцитів 3-го або 4-го ступеня (включно з тромбоцитопенічними явищами) — у 14 %. При рецидивуючій або прогресуючій гліомі тромбоцитопенія та нейтропенія 3-го або 4-го ступеня виникали у 19 % і 17 %, що призводило до госпіталізації або припинення лікування у 8 % і 4 %. Найнижчі показники зазвичай спостерігаються між 21-м і 28-м днем циклу та відновлюються протягом 1–2 тижнів, при цьому кумулятивного ефекту не виявлено. В об’єднаному аналізі у жінок у першому циклі частіше, ніж у чоловіків, спостерігалися нейтропенія 4-го ступеня (12 % проти 5 %) і тромбоцитопенія (9 % проти 3 %).

• Їжа: прийом темозоломіду з їжею знижував максимальну концентрацію на 33 %, а AUC — на 9 %. Оскільки зниження максимальної концентрації може мати клінічне значення, капсули приймають без їжі (натще).
• Ранітидин: у дослідженні фази I не змінював всмоктування темозоломіду та експозицію MTIC.
• Дексаметазон, протиблювотні засоби (прохлорперазин, ондансетрон), протиепілептичні засоби (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал) та антагоністи H2-рецепторів: не впливали на кліренс темозоломіду за даними популяційного фармакокінетичного аналізу.
• Вальпроєва кислота: пов’язана з невеликим, але статистично значущим зниженням кліренсу темозоломіду.
• Інші мієлосупресивні препарати: застосування темозоломіду разом із ними може підвищувати ймовірність мієлосупресії.
• Вплив темозоломіду на інші препарати: не вивчався. Оскільки темозоломід не метаболізується в печінці та слабко зв’язується з білками, він навряд чи змінює фармакокінетику інших препаратів.
• Діти: дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.

Temodal слід призначати лише лікарям, які мають досвід онкологічного лікування пухлин головного мозку. Дози розраховують виходячи з площі поверхні тіла (мг/м²), вони однакові для капсул та для інфузії. Може призначатися протиблювотна терапія (див. Особливі застереження).

Уперше діагностована гліобластома: супутня фаза

Темозоломід застосовують разом із фокальною променевою терапією (60 Гр за 30 фракцій), після чого проводять до 6 циклів темозоломіду в монотерапії.

• Доза: 75 мг/м² щодня протягом 42 днів одночасно з променевою терапією. Зниження доз не рекомендується; перерву або скасування лікування вирішують щотижня за показниками крові та негематологічною токсичністю.
• Продовження: лікування можна продовжувати протягом усіх 42 днів (до 49 днів), якщо нейтрофіли становлять щонайменше 1,5 × 10⁹/л, тромбоцити — щонайменше 100 × 10⁹/л, а негематологічна токсичність не вища за 1-й ступінь (за винятком алопеції, нудоти та блювання).
• Контроль: загальний аналіз крові виконують щотижня.

Уперше діагностована гліобластома: фаза монотерапії

• Початок: через чотири тижні після закінчення супутньої фази, до 6 циклів по 28 днів.
• Цикл 1: 150 мг/м² один раз на добу протягом 5 днів, потім 23 дні без лікування.
• З 2-го циклу: 200 мг/м² один раз на добу в перші 5 днів кожного циклу, якщо в циклі 1 негематологічна токсичність була не вища за 2-й ступінь (за винятком алопеції, нудоти та блювання), нейтрофіли становили щонайменше 1,5 × 10⁹/л, а тромбоцити — щонайменше 100 × 10⁹/л. Якщо дозу не підвищено в циклі 2, пізніше її не підвищують. Після підвищення доза залишається 200 мг/м², якщо не виникає токсичність.
• Контроль: загальний аналіз крові виконують на 22-й день (через 21 день після першої дози циклу).

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Дорослих і дітей віком від 3 років лікують 28-денними циклами.

• Без попередньої хіміотерапії: 200 мг/м² один раз на добу в перші 5 днів, потім 23 дні без лікування.
• З попередньою хіміотерапією: 150 мг/м² один раз на добу протягом 5 днів у першому циклі, із підвищенням до 200 мг/м² один раз на добу протягом 5 днів у другому циклі за відсутності гематологічної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

• Супутня фаза: призупинити прийом темозоломіду, якщо нейтрофіли становлять від 0,5 до менше ніж 1,5 × 10⁹/л, тромбоцити — від 10 до менше ніж 100 × 10⁹/л або негематологічна токсичність відповідає 2-му ступеню (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Скасувати препарат, якщо нейтрофіли нижчі за 0,5 × 10⁹/л, тромбоцити нижчі за 10 × 10⁹/л або токсичність відповідає 3-му чи 4-му ступеню. Лікування можна відновити, коли знову виконуються умови, наведені в пункті Продовження.
• Фаза монотерапії: рівні дози — −1 (100 мг/м²), 0 (150 мг/м²) та 1 (200 мг/м²). Знизити дозу на один рівень, якщо нейтрофіли опускаються нижче 1,0 × 10⁹/л, тромбоцити — нижче 50 × 10⁹/л або виникає негематологічна токсичність 3-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Скасувати препарат при негематологічній токсичності 4-го ступеня, якщо рівень 100 мг/м² і далі спричиняє неприйнятну токсичність або якщо та сама токсичність 3-го ступеня повертається після зниження дози.

Капсули та інфузія

• Тверді капсули: приймають натще, ковтають цілими, запиваючи склянкою води, ніколи не розкривають і не розжовують.
• Порошок для розчину для інфузій: вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії, ніколи не вводять інтратекально, внутрішньом’язово чи підшкірно. Дозу вводять за допомогою насоса протягом 90 хвилин. Розчин може проходити через ту саму лінію, що й 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, але несумісний з розчинами декстрози. Необхідно стежити, щоб уникнути екстравазації.

Особливі групи пацієнтів

• Діти: з 3 років темозоломід застосовують лише при рецидивуючій або прогресуючій злоякісній гліомі, досвід застосування дуже обмежений. Безпека та ефективність у дітей віком до 3 років не встановлені.
• Печінкова або ниркова недостатність: фармакокінетика була подібною при легкій або помірній печінковій недостатності. Даних при тяжкій печінковій недостатності (клас C за Child-Pugh) або при нирковій недостатності немає. Зниження доз, імовірно, не знадобиться, але рекомендується обережність.
• Особи літнього віку: вік не впливає на кліренс, але у пацієнтів віком понад 70 років, схоже, вищий ризик нейтропенії та тромбоцитопенії.

Блювання після прийому дози

Якщо після прийому капсул виникає блювання, повторну дозу цього дня не дають.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis, та інші інфекції

• Профілактика: профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (PCP), необхідна всім пацієнтам, які отримують темозоломід із променевою терапією за 42-денною схемою (до 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. У разі розвитку лімфопенії профілактику продовжують до відновлення до 1-го ступеня або нижче.
• Пильність: за всіма пацієнтами, особливо тими, хто отримує стероїди, слід спостерігати для виявлення PCP. Повідомлялося про смертельну дихальну недостатність, особливо при застосуванні дексаметазону або інших стероїдів.
• Інші інфекції: траплялися опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій (наприклад, вірусу гепатиту B та цитомегаловірусу). Після виходу препарату на ринок герпетичний менінгоенцефаліт, включно з випадками з летальним наслідком, спостерігався у пацієнтів, які отримували темозоломід із променевою терапією, зокрема тих, хто отримував стероїди.

Гепатит B та токсичність для печінки

• Гепатит B: реактивація спричиняла гепатит, у деяких випадках смертельний. Пацієнтам із позитивною серологією на гепатит B перед лікуванням слід проконсультуватися зі спеціалістом із захворювань печінки, і за ними спостерігають під час лікування.
• Ушкодження печінки: повідомлялося про ушкодження печінки, включно зі смертельною печінковою недостатністю. Печінкові проби виконують до лікування і, якщо вони змінені, оцінюють користь і ризик. За 42-денною схемою їх повторюють у середині циклу, а в усіх пацієнтів — після кожного циклу лікування. Токсичність для печінки може виявитися через кілька тижнів і більше після останнього лікування.

Пригнічення кісткового мозку

Може розвинутися мієлосупресія, включно з тривалою панцитопенією, яка може призвести до апластичної анемії (іноді смертельної). Загальний аналіз крові виконують щотижня під час супутньої фази та на 22-й день кожного циклу монотерапії (див. Застосування та дозування). Тромбоцитопенія може підвищувати ризик кровотечі, а нейтропенія чи лейкопенія — ризик інфекції. У жінок і пацієнтів віком понад 70 років вищий ризик тяжкої нейтропенії та тромбоцитопенії.

Нудота та блювання

Нудота та блювання виникають дуже часто. При уперше діагностованій гліобластомі рекомендована профілактика протиблювотними засобами перед першою дозою супутньої фази та наполегливо рекомендована під час фази монотерапії. Пацієнтам із рецидивуючою гліомою, у яких у попередніх циклах було тяжке (3-го або 4-го ступеня) блювання, може знадобитися протиблювотна терапія.

Вторинні злоякісні пухлини

Повідомлялося про мієлодиспластичний синдром і вторинні злоякісні новоутворення, включно з мієлоїдним лейкозом.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на щурах і кролях показали тератогенність або фетотоксичність. Temodal не слід призначати вагітним жінкам; якщо необхідно розглянути застосування під час вагітності, пацієнтку інформують про можливий ризик для плода.
• Контрацепція у жінок: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після його закінчення.
• Чоловіки: темозоломід може чинити генотоксичну дію. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію, не зачинати дитину щонайменше 3 місяці після останньої дози та до лікування звернутися по консультацію щодо кріоконсервації сперми через можливе незворотне безпліддя.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає темозоломід у грудне молоко, тому на час лікування грудне вигодовування слід припинити.

Допоміжні речовини

• Лактоза: капсули містять безводну лактозу — від 132,8 мг (капсула 5 мг) до 316,3 мг (капсула 180 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід.
• Порошок для інфузій: кожен флакон містить 55,2 мг натрію, що слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію, та 120 мг полісорбату 80.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Темозоломід має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через втомлюваність і сонливість.

• Тверді капсули: не зберігати при температурі вище 30 °C. Постачаються в саше по одній капсулі, у картонних пачках по 5 або 20; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.
• Порошок для розчину для інфузій: зберігати в холодильнику при 2–8 °C. Холодовий ланцюг має бути безперервним від відправлення до лікарняної аптеки. Про зберігання відновленого розчину див. Термін придатності.

• Тверді капсули: 3 роки.
• Порошок для інфузій, невідкритий флакон: 4 роки.
• Відновлений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 14 годин при 25 °C, включно з часом інфузії. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. В іншому разі відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання несе користувач, і зазвичай вони не мали б перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки відновлення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B), за призначенням лікаря, який має досвід онкологічного лікування пухлин головного мозку. Тверді капсули приймають удома короткими курсами, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом. Порошок для інфузій вводять у лікарні чи клініці, тому його постачають до лікарні чи клініки, які його вводять, із доставкою за холодовим ланцюгом при 2–8 °C.