Temoporfina

A temoporfina é um agente fotossensibilizante utilizado na terapêutica fotodinâmica (TFD) de tumores. A sua atividade farmacológica é iniciada pela luz: após a injeção intravenosa, o fármaco é fotoativado com luz não térmica a 652 nm, e o efeito terapêutico depende da interação da temoporfina com a luz e o oxigénio no interior das células.

Mecanismo de ação

• Fotoativação: a luz a 652 nm leva a temoporfina a um estado excitado. Pensa-se que passe a um estado tripleto de vida mais longa que pode reagir com moléculas circundantes ou com o oxigénio, nas reações de tipo I e de tipo II típicas dos agentes fotodinâmicos.
• Espécies reativas de oxigénio: as reações geram espécies reativas de oxigénio e radicais altamente reativos. Causam lesão oxidativa nas células tumorais, o que conduz à morte celular e, no campo iluminado, a inflamação aguda, edema e necrose.
• Células imunitárias: em estudos, a TFD com temoporfina ativou os macrófagos e aumentou a fagocitose e a libertação do fator de necrose tumoral α e do óxido nítrico, o que pode contribuir para a destruição das células tumorais.
• Efeito clínico: num ensaio com 147 doentes com carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço avançado, observou-se uma resposta tumoral (redução da massa tumoral de, pelo menos, 50% durante, pelo menos, quatro semanas) em 25% após um único tratamento e uma resposta completa local segundo a OMS em 14%. As respostas foram melhores em lesões totalmente iluminadas com 10 mm ou menos de profundidade. A duração mediana da resposta foi de 57 dias no conjunto e de 84 dias nas respostas completas. Dos 37 doentes que receberam pelo menos dois tratamentos, 10 responderam ao novo tratamento, 6 deles com uma resposta completa local.

Farmacocinética

• Absorção e distribuição: após a injeção, os níveis plasmáticos diminuem rapidamente e depois aumentam lentamente até um pico 2–4 horas após a injeção, diminuindo depois em duas fases. O volume de distribuição é grande, intermédio entre a água corporal total e a extracelular (0,34–0,46 l/kg), e a temoporfina não se concentra nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é de 85–87%, às lipoproteínas e a proteínas de alta densidade, como a albumina.
• Metabolismo: formam-se dois metabolitos conjugados principais, que são eliminados para a bílis; nenhum é observado na circulação sistémica.
• Eliminação: a temoporfina é uma substância de baixa depuração (3,9–4,1 ml/h/kg) com uma semivida plasmática terminal de 65 horas nos doentes. Os dados sobre a eliminação no ser humano são limitados; nos animais, o fármaco é eliminado apenas pelo fígado para a bílis e as fezes, sem recirculação êntero-hepática dos seus metabolitos.
• Evolução no tempo: 15 dias após a injeção, a concentração plasmática desceu para o nível de fundo, razão pela qual os doentes podem, em geral, começar um regresso gradual à iluminação normal no exterior.

• Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço avançado: tratamento paliativo de doentes em que as terapêuticas anteriores falharam e que não são adequados para radioterapia, cirurgia ou quimioterapia sistémica.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Porfíria ou outras doenças agravadas pela luz.
• Hipersensibilidade às porfirinas.
• Tumores que se sabe estarem a erodir um vaso sanguíneo importante no local de iluminação ou junto a este.
• Um procedimento cirúrgico planeado nos próximos 30 dias.
• Doença oftálmica concomitante com probabilidade de exigir um exame com lâmpada de fenda nos próximos 30 dias.
• Terapêutica em curso com um agente fotossensibilizante.

A maioria das toxicidades da terapêutica fotodinâmica são efeitos locais na região iluminada e, por vezes, no tecido circundante: uma resposta inflamatória aguda que habitualmente provoca edema e dor, seguida de necrose. Todos os doentes ficam temporariamente fotossensíveis. As perturbações gastrointestinais, as reações cutâneas e as perturbações gerais ou no local de administração foram as reações mais frequentes. Foram tratados poucos doentes, pelo que não foi possível identificar as reações pouco frequentes e raras. A dor no local da injeção é transitória e pode ser reduzida injetando mais lentamente.

Muito frequentes (≥1/10): hemorragia; obstipação, estomatite necrosante, disfagia; dor na zona fotoativada (por exemplo, dor facial, cefaleia, dor no local da injeção); edema na zona fotoativada (por exemplo, edema da face ou da língua); formação de cicatrizes na zona fotoativada.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção localizada na zona fotoativada (por exemplo, faringite, estomatite); anemia; tonturas, sensação de ardor; náuseas, vómitos, ulceração da boca; formação de bolhas, eritema, hiperpigmentação da pele, reação de fotossensibilidade, necrose cutânea (na zona fotoativada); trismo (consequência do edema local); pirexia, reação no local da injeção, edema; queimadura térmica, queimadura solar (na zona fotoativada).

Desconhecido: sepsis (como consequência de infeção local); rutura vascular; obstrução das vias respiratórias (como consequência de edema local); fístula (na zona fotoativada).

O efeito fotodinâmico também pode lesar o tecido em redor do tumor, levando a fístula, perfuração ou rutura vascular, e a infeção e sepsis. A lesão da zona circundante é o principal risco grave, razão pela qual a técnica de iluminação e de proteção é importante.

• Outras substâncias fotossensibilizantes: a fotossensibilidade cutânea pode ser agravada, e foi notificada uma reação deste tipo com 5-fluorouracilo tópico. A terapêutica em curso com um agente fotossensibilizante é uma contraindicação.
• Enzimas do citocromo P-450: um estudo in vitro com tecido hepático humano não mostrou potencial de interação através da inibição destas enzimas. Não foram observadas outras interações.
• Teor de álcool: o etanol presente no medicamento pode alterar os efeitos de outros medicamentos.

A terapêutica fotodinâmica com Foscan só deve ser administrada em centros de oncologia especializados, onde uma equipa multidisciplinar avalia o tratamento do doente, sob a supervisão de médicos com experiência em terapêutica fotodinâmica.

Dose e injeção

• Dose: 0,15 mg/kg de peso corporal, numa única injeção intravenosa lenta durante um período não inferior a 6 minutos.
• Acesso: através de uma cânula intravenosa permanente numa veia proximal grande de um membro, de preferência na fossa antecubital. A permeabilidade da cânula é testada antes da injeção e são tomadas todas as precauções contra o extravasamento.
• Filtro: a solução roxo-escura em frascos âmbar impossibilita a verificação visual de partículas, pelo que tem de ser utilizado o filtro em linha fornecido na embalagem.
• Sem diluição: o Foscan não deve ser diluído nem irrigado com cloreto de sódio ou qualquer outra solução aquosa.

Iluminação (fotoativação)

• Momento: o local de tratamento é iluminado 96 horas após a injeção, e não menos de 90 horas nem mais de 110 horas após esta.
• Luz: luz laser a 652 nm proveniente de uma fonte laser aprovada, administrada através de uma fibra ótica com microlente aprovada a toda a superfície do tumor. Sempre que possível, a área iluminada estende-se 0,5 cm para além da margem do tumor.
• Dose de luz: 20 J/cm² administrados com uma irradiância de 100 mW/cm² na superfície do tumor, o que corresponde a um tempo de iluminação de cerca de 200 segundos.
• Campos: cada campo é iluminado uma vez em cada tratamento, e podem ser iluminados vários campos sem sobreposição. Nenhuma área de tecido pode receber mais do que a dose de luz especificada, e o tecido fora da área-alvo tem de ser completamente protegido para evitar a fotoativação por luz dispersa ou refletida.

Tratamento repetido

Pode ser administrado um segundo ciclo, a critério do médico responsável pelo tratamento, quando se considere adequada uma necrose e remoção adicionais do tumor, com um intervalo mínimo recomendado de 4 semanas entre tratamentos.

Populações especiais

Não existe utilização relevante do Foscan na população pediátrica.

Fotossensibilidade e proteção contra a luz

Todos os doentes ficam temporariamente fotossensíveis. A pele e os olhos têm de ser protegidos da luz solar direta e da luz intensa no interior de edifícios durante os primeiros 15 dias após a injeção. As reações cutâneas de fotossensibilidade são causadas pela luz visível, pelo que os protetores solares contra os ultravioletas não oferecem proteção. Os doentes têm de ser reconduzidos gradualmente à luz normal, e os profissionais de saúde têm de os aconselhar sobre as seguintes precauções (indicadas no folheto informativo):

• Dia 1 (0–24 horas): permanecer no interior, num quarto escurecido com as cortinas corridas e lâmpadas de 60 W ou menos; evitar a luz solar direta.
• Dias 2–7: regressar gradualmente à iluminação interior normal, evitando a luz solar direta através das janelas e a luz direta de eletrodomésticos como candeeiros de leitura; a televisão é permitida. Sair apenas depois do anoitecer. Se for absolutamente necessário sair à luz do dia, cobrir toda a pele, incluindo o rosto e as mãos, com roupa escura de tecido apertado e usar óculos escuros. A exposição acidental pode causar uma sensação de picada ou ardor, devendo o doente sair imediatamente da luz. Os olhos podem ser muito sensíveis à luz intensa durante esta semana.
• Dias 8–14: os doentes podem sair à luz do dia, ficando à sombra ou saindo quando está nublado, e continuando a usar roupa escura de tecido apertado. Começar com 10–15 minutos no exterior no dia 8 e, se não surgir vermelhidão da pele nas 24 horas seguintes, aumentar gradualmente o tempo. Evitar a luz solar direta e a iluminação interior forte.
• A partir do dia 15: a sensibilidade à luz regressa gradualmente ao normal. Testá-la expondo o dorso da mão ao sol durante 5 minutos e aguardando 24 horas; se houver vermelhidão, evitar a luz solar direta durante mais 24 horas e repetir o teste. Se não houver, aumentar gradualmente a exposição ao sol, não mais do que 15 minutos no primeiro dia e depois mais 15 minutos em cada dia. A maioria das pessoas pode regressar à sua rotina normal até ao dia 22.
• A mais longo prazo: durante 30 dias, evitar exames oculares que utilizem luzes intensas; durante 3 meses, evitar camas de bronzeamento UV e banhos de sol; durante 6 meses, evitar a luz solar direta prolongada no braço utilizado para a injeção e, se estiver planeada uma atividade prolongada ao ar livre, proteger esse braço com roupa colorida de mangas compridas.

Extravasamento

Deve ter-se especial cuidado para evitar que o fármaco saia da veia no local da injeção. Se tal acontecer, a zona tem de ser protegida da luz durante pelo menos 3 meses. A injeção de outra substância no local não tem benefício conhecido.

Efeitos tecidulares locais e proteção

O tecido normal em redor do tumor tem de ser protegido da fotoativação por uma iluminação e proteção adequadas. Os efeitos locais devem ser geridos de forma proativa. Foram notificadas reações graves, incluindo colangite, colecistite, abcesso hepático e perfuração esofágica, após utilização não aprovada em estenoses biliares malignas e mesotelioma.

Vias respiratórias

A iluminação das vias respiratórias pode causar inflamação local e edema, com dispneia ou mesmo obstrução das vias respiratórias que requer intubação ou traqueotomia. Estas complicações devem ser antecipadas, devendo ser considerado o tratamento profilático com corticosteroides.

Dor

A dor que não seja a dor no local da injeção começa no dia seguinte à iluminação e dura habitualmente 2 a 4 semanas. Podem ser necessários AINE ou analgésicos opiáceos durante um curto período.

Cirurgia, exames oculares e equipamento de monitorização

• A cirurgia não planeada ou de emergência nos 30 dias após uma injeção só deve ser realizada se for absolutamente necessária e se o benefício superar o risco. Deve evitar-se a iluminação direta com candeeiros cirúrgicos; em vez disso, recomendam-se lanternas frontais.
• Alguns oxímetros de pulso emitem luz com um comprimento de onda próximo do utilizado para a fotoativação. A sonda tem de ser reposicionada, pelo menos, a cada 10–15 minutos para evitar queimaduras cutâneas locais.

Teor de álcool

O medicamento contém 48% vol. de etanol, até 4,2 g por dose (equivalente a 84 ml de cerveja ou 35 ml de vinho). Isto é prejudicial para pessoas com alcoolismo e deve ser tido em conta em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de alto risco, como doentes com doença hepática ou epilepsia. Pode alterar os efeitos de outros medicamentos e pode afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados sobre mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O Foscan não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher o exija.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 3 meses depois.
• Amamentação: desconhece-se se a temoporfina ou os seus metabolitos passam para o leite e não se pode excluir um risco para o lactente; a amamentação deve ser interrompida durante pelo menos um mês após a injeção.
• Fertilidade: os efeitos na fertilidade humana não foram estudados.

Efeitos sobre a condução

Para evitar problemas de fotossensibilidade, os doentes não devem conduzir durante os primeiros 15 dias após a injeção e só devem utilizar máquinas se for praticável fazê-lo com iluminação reduzida, seguindo as precauções de iluminação recomendadas. O álcool presente no medicamento também pode afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A condução e a utilização de máquinas podem ser retomadas com iluminação normal ou à luz do dia assim que se tenha demonstrado que a fotossensibilidade diminuiu.

Não conservar acima de 25 °C. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para o proteger da luz; não é necessária cadeia de frio. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro âmbar (1 ml, 3 ml ou 6 ml) e um filtro com conexões Luer lock; poderão não estar comercializadas todas as apresentações. Após a abertura, a solução deve ser utilizada imediatamente.

5 anos. Após a abertura, a solução deve ser utilizada imediatamente.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). A terapêutica fotodinâmica é administrada apenas em centros de oncologia especializados por médicos com experiência na mesma, pelo que o Foscan é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.