Темопорфин

Темопорфин — фотосенсибилизатор, применяемый при фотодинамической терапии (ФДТ) опухолей. Его фармакологическая активность запускается светом: после внутривенной инъекции препарат фотоактивируется нетермическим светом с длиной волны 652 нм, а терапевтический эффект зависит от взаимодействия темопорфина со светом и кислородом внутри клеток.

Механизм действия

• Фотоактивация: свет с длиной волны 652 нм переводит темопорфин в возбуждённое состояние. Предполагается, что он переходит в более долгоживущее триплетное состояние, которое может вступать в реакции с окружающими молекулами или с кислородом — в реакциях I и II типа, типичных для фотодинамических средств.
• Активные формы кислорода: в ходе этих реакций образуются высокореактивные активные формы кислорода и радикалы. Они вызывают окислительное повреждение опухолевых клеток, что приводит к гибели клеток, а в облучаемом поле — к острому воспалению, отёку и некрозу.
• Иммунные клетки: в исследованиях ФДТ с темопорфином активировала макрофаги и усиливала фагоцитоз и высвобождение фактора некроза опухоли α и оксида азота, что может способствовать гибели опухолевых клеток.
• Клинический эффект: в исследовании с участием 147 пациентов с распространённым плоскоклеточным раком головы и шеи ответ опухоли (уменьшение массы опухоли не менее чем на 50 % в течение не менее четырёх недель) наблюдался у 25 % после однократного лечения, а полный локальный ответ по критериям ВОЗ — у 14 %. Ответ был лучше в полностью облучённых очагах глубиной не более 10 мм. Медиана длительности ответа составила 57 дней в целом и 84 дня для полных ответов. Из 37 пациентов, получивших не менее двух курсов лечения, 10 ответили на повторное лечение, у 6 из них был полный локальный ответ.

Фармакокинетика

• Всасывание и распределение: после инъекции концентрация в плазме быстро снижается, затем медленно растёт до пика через 2–4 часа после инъекции, после чего снижается в две фазы. Объём распределения большой, промежуточный между общей и внеклеточной водой организма (0,34–0,46 л/кг), и темопорфин не накапливается в тканях. Связывание с белками плазмы составляет 85–87 % — с липопротеинами и белками высокой плотности, такими как альбумин.
• Метаболизм: образуются два основных конъюгированных метаболита, которые выводятся с желчью; в системном кровотоке ни один из них не обнаруживается.
• Выведение: темопорфин — вещество с низким клиренсом (3,9–4,1 мл/ч/кг), конечный период полувыведения из плазмы у пациентов составляет 65 часов. Данные о выведении у человека ограничены; у животных препарат выводится только печенью с желчью и калом, без энтерогепатической рециркуляции его метаболитов.
• Динамика во времени: через 15 дней после инъекции концентрация в плазме падает до фонового уровня, поэтому пациенты, как правило, могут начинать постепенное возвращение к обычному освещению вне помещения.

• Распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи: паллиативное лечение пациентов, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной и которым не подходят лучевая терапия, хирургическое вмешательство или системная химиотерапия.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Порфирия или другие заболевания, обостряющиеся под действием света.
• Гиперчувствительность к порфиринам.
• Опухоли, о которых известно, что они прорастают в крупный кровеносный сосуд в зоне облучения или рядом с ней.
• Плановое хирургическое вмешательство в ближайшие 30 дней.
• Сопутствующее заболевание глаз, при котором в ближайшие 30 дней, вероятно, потребуется осмотр с помощью щелевой лампы.
• Текущая терапия фотосенсибилизатором.

Большинство токсических проявлений фотодинамической терапии — это местные эффекты в облучаемой области, а иногда и в окружающих тканях: острая воспалительная реакция, которая обычно сопровождается отёком и болью, с последующим некрозом. Все пациенты становятся временно фоточувствительными. Наиболее частыми реакциями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, кожные реакции и общие нарушения или реакции в месте введения. Лечение получили немногие пациенты, поэтому нечастые и редкие реакции выявить не удалось. Боль в месте инъекции носит временный характер и может быть уменьшена более медленным введением.

Очень частые (≥1/10): кровотечение; запор, некротизирующий стоматит, дисфагия; боль в фотоактивированной зоне (например, боль в области лица, головная боль, боль в месте инъекции); отёк в фотоактивированной зоне (например, отёк лица или языка); рубцевание в фотоактивированной зоне.

Частые (≥1/100 до <1/10): локализованная инфекция в фотоактивированной зоне (например, фарингит, стоматит); анемия; головокружение, ощущение жжения; тошнота, рвота, изъязвление слизистой рта; образование пузырей, эритема, гиперпигментация кожи, реакция фоточувствительности, некроз кожи (в фотоактивированной зоне); тризм (следствие местного отёка); лихорадка, реакция в месте инъекции, отёк; термический ожог, солнечный ожог (в фотоактивированной зоне).

Частота неизвестна: сепсис (как следствие местной инфекции); разрыв сосуда; обструкция дыхательных путей (как следствие местного отёка); свищ (в фотоактивированной зоне).

Фотодинамический эффект может также повреждать ткань вокруг опухоли, приводя к образованию свища, перфорации или разрыву сосуда, а также к инфекции и сепсису. Повреждение окружающей области — основной серьёзный риск, поэтому важны техника облучения и экранирования.

• Другие фотосенсибилизирующие вещества: фоточувствительность кожи может усиливаться, и о такой реакции сообщалось при применении 5-фторурацила местно. Текущая терапия фотосенсибилизатором является противопоказанием.
• Ферменты цитохрома P-450: исследование in vitro с тканью печени человека не выявило потенциала взаимодействия за счёт ингибирования этих ферментов. Других взаимодействий не наблюдалось.
• Содержание алкоголя: этанол в составе препарата может изменять действие других лекарственных средств.

Фотодинамическую терапию препаратом Foscan следует проводить только в специализированных онкологических центрах, где лечение пациента оценивает мультидисциплинарная команда, под наблюдением врачей, имеющих опыт проведения фотодинамической терапии.

Доза и инъекция

• Доза: 0,15 мг/кг массы тела в виде однократной медленной внутривенной инъекции продолжительностью не менее 6 минут.
• Доступ: через постоянную внутривенную канюлю в крупной проксимальной вене конечности, предпочтительно в локтевой ямке. Перед инъекцией проверяют проходимость канюли и принимают все меры предосторожности против экстравазации.
• Фильтр: тёмно-пурпурный раствор в янтарных флаконах делает визуальную проверку на наличие частиц невозможной, поэтому необходимо использовать линейный фильтр, входящий в комплект упаковки.
• Без разведения: Foscan нельзя разводить или промывать раствором натрия хлорида либо любым другим водным раствором.

Облучение (фотоактивация)

• Время: место лечения облучают через 96 часов после инъекции — не ранее чем через 90 часов и не позднее чем через 110 часов после неё.
• Свет: лазерный свет с длиной волны 652 нм от одобренного источника лазерного излучения подводится по одобренному оптоволокну с микролинзой ко всей поверхности опухоли. По возможности облучаемая область выходит на 0,5 см за край опухоли.
• Доза света: 20 Дж/см² при плотности мощности излучения 100 мВт/см² на поверхности опухоли, что соответствует времени облучения около 200 секунд.
• Поля: каждое поле облучают один раз при каждом сеансе лечения, при этом можно облучать несколько непересекающихся полей. Ни один участок ткани не должен получить дозу света выше указанной, а ткани за пределами целевой области необходимо полностью экранировать, чтобы избежать фотоактивации рассеянным или отражённым светом.

Повторное лечение

Второй курс можно провести по усмотрению лечащего врача, если дополнительный некроз и удаление опухоли сочтены целесообразными; рекомендуемый минимальный интервал между курсами лечения составляет 4 недели.

Особые группы пациентов

Релевантного применения препарата Foscan в педиатрической популяции нет.

Фоточувствительность и защита от света

Все пациенты становятся временно фоточувствительными. В течение первых 15 дней после инъекции кожу и глаза необходимо защищать от прямого солнечного света и яркого света в помещении. Реакции фоточувствительности кожи вызываются видимым светом, поэтому ультрафиолетовые солнцезащитные средства защиты не обеспечивают. Пациентов необходимо постепенно возвращать к обычному освещению, а медицинские работники должны проконсультировать их по следующим мерам предосторожности (приведены в листке-вкладыше):

• День 1 (0–24 часа): оставаться в помещении, в затемнённой комнате с задёрнутыми шторами и лампочками мощностью 60 Вт или менее; избегать прямого солнечного света.
• Дни 2–7: постепенно вернуться к обычному освещению в помещении, избегая прямого солнечного света через окна и прямого света от бытовых приборов, например ламп для чтения; телевизор разрешён. Выходить на улицу только после наступления сумерек. Если выйти на улицу в светлое время суток абсолютно необходимо, следует закрыть всю кожу, включая лицо и руки, тёмной одеждой из плотной ткани и надеть тёмные очки. Случайное воздействие света может вызвать ощущение покалывания или жжения, и тогда пациент должен немедленно уйти от света. В течение этой недели глаза могут быть очень чувствительны к яркому свету.
• Дни 8–14: пациенты могут выходить на улицу в светлое время суток, оставаясь в тени или выходя в облачную погоду и продолжая носить тёмную одежду из плотной ткани. В день 8 начать с 10–15 минут на улице и, если в течение 24 часов покраснение кожи не появляется, постепенно увеличивать время. Избегать прямого солнечного света и сильного освещения в помещении.
• С дня 15: чувствительность к свету постепенно возвращается к норме. Проверить её можно, подставив тыльную сторону кисти под солнце на 5 минут и подождав 24 часа; при наличии покраснения следует избегать прямого солнечного света ещё 24 часа и повторить пробу. Если покраснения нет, увеличивать время пребывания на солнце постепенно: в первый день не более 15 минут, а затем на 15 минут больше каждый день. Большинство людей могут вернуться к обычному распорядку к дню 22.
• В более длительной перспективе: в течение 30 дней избегать обследований глаз с применением яркого света; в течение 3 месяцев избегать солярия с УФ-излучением и принятия солнечных ванн; в течение 6 месяцев избегать длительного воздействия прямого солнечного света на руку, в которую вводили препарат, а если планируется длительное пребывание на открытом воздухе, защищать эту руку цветной одеждой с длинным рукавом.

Экстравазация

Необходимо проявлять особую осторожность, чтобы препарат не вытекал из вены в месте инъекции. Если это произошло, область необходимо защищать от света не менее 3 месяцев. Польза от введения другого вещества в это место не известна.

Местное воздействие на ткани и экранирование

Нормальные ткани вокруг опухоли необходимо защищать от фотоактивации с помощью надлежащего облучения и экранирования. Лечение местных эффектов следует проводить проактивно. После не одобренного применения при злокачественных стриктурах желчных протоков и мезотелиоме сообщалось о серьёзных реакциях, включая холангит, холецистит, абсцесс печени и перфорацию пищевода.

Дыхательные пути

Облучение дыхательных путей может вызывать местное воспаление и отёк с одышкой или даже обструкцией дыхательных путей, требующей интубации или трахеотомии. Эти осложнения следует предвидеть, а также следует рассмотреть профилактическое лечение кортикостероидами.

Боль

Боль, не связанная с местом инъекции, начинается на следующий день после облучения и обычно длится от 2 до 4 недель. На короткое время могут потребоваться НПВП или опиатные анальгетики.

Хирургические вмешательства, обследования глаз и мониторинговое оборудование

• Внеплановые или экстренные хирургические вмешательства в течение 30 дней после инъекции следует проводить только при абсолютной необходимости и если польза превышает риск. Следует избегать прямого освещения хирургическими лампами; вместо них рекомендуются налобные фонари.
• Некоторые пульсоксиметры излучают свет с длиной волны, близкой к используемой для фотоактивации. Датчик необходимо переставлять не реже чем каждые 10–15 минут, чтобы избежать местных ожогов кожи.

Содержание алкоголя

Препарат содержит 48 об. % этанола, до 4,2 г на дозу (что соответствует 84 мл пива или 35 мл вина). Это вредно для людей, страдающих алкоголизмом, и следует учитывать у беременных и кормящих грудью женщин, детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Он может изменять действие других лекарственных средств и может нарушать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а в исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Foscan не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого.
• Контрацепция: женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и до 3 месяцев после него.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли темопорфин или его метаболиты в грудное молоко, а риск для младенца исключить нельзя; грудное вскармливание следует прекратить не менее чем на один месяц после инъекции.
• Фертильность: влияние на фертильность у человека не изучалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Чтобы избежать проблем, связанных с фоточувствительностью, пациентам не следует управлять транспортными средствами в течение первых 15 дней после инъекции, а работать с механизмами можно, только если это практически осуществимо при приглушённом освещении с соблюдением рекомендуемых мер предосторожности в отношении освещения. Алкоголь в составе препарата также может нарушать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Управление транспортными средствами и работу с механизмами можно возобновить при обычном освещении или в условиях дневного света после того, как будет показано, что фоточувствительность прошла.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света; холодовая цепь не требуется. В каждой упаковке находится один флакон из янтарного стекла (1 мл, 3 мл или 6 мл) и фильтр с разъёмами Luer lock; не все размеры упаковок могут находиться в обращении. После вскрытия раствор необходимо использовать немедленно.

5 лет. После вскрытия раствор необходимо использовать немедленно.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B). Фотодинамическая терапия проводится только в специализированных онкологических центрах врачами, имеющими в ней опыт, поэтому Foscan поставляется в больницу или клинику, где его вводят.