Temoporfina

La temoporfina es un agente fotosensibilizante que se utiliza en la terapia fotodinámica (TFD) de los tumores. Su actividad farmacológica se inicia con la luz: tras la inyección intravenosa, el fármaco se fotoactiva con luz no térmica a 652 nm, y el efecto terapéutico depende de la interacción de la temoporfina con la luz y el oxígeno en el interior de las células.

Mecanismo de acción

• Fotoactivación: la luz a 652 nm lleva la temoporfina a un estado excitado. Se cree que pasa a un estado triplete de vida más larga que puede reaccionar con las moléculas circundantes o con el oxígeno, en las reacciones de tipo I y de tipo II típicas de los agentes fotodinámicos.
• Especies reactivas de oxígeno: las reacciones generan especies reactivas de oxígeno y radicales muy reactivos. Provocan daño oxidativo en las células tumorales, lo que conduce a la muerte celular y, en el campo iluminado, a inflamación aguda, edema y necrosis.
• Células inmunitarias: en estudios, la TFD con temoporfina activó los macrófagos y aumentó la fagocitosis y la liberación del factor de necrosis tumoral α y del óxido nítrico, lo que puede contribuir a la destrucción de las células tumorales.
• Efecto clínico: en un ensayo con 147 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello avanzado, se observó una respuesta tumoral (reducción de la masa tumoral de al menos un 50 % durante al menos cuatro semanas) en el 25 % tras un único tratamiento y una respuesta completa local según la OMS en el 14 %. Las respuestas fueron mejores en las lesiones iluminadas por completo de 10 mm o menos de profundidad. La duración mediana de la respuesta fue de 57 días en conjunto y de 84 días en las respuestas completas. De los 37 pacientes que recibieron al menos dos tratamientos, 10 respondieron al retratamiento, 6 de ellos con una respuesta completa local.

Farmacocinética

• Absorción y distribución: tras la inyección, las concentraciones plasmáticas descienden rápidamente y luego aumentan despacio hasta un máximo 2–4 horas después de la inyección, y después disminuyen en dos fases. El volumen de distribución es grande, intermedio entre el agua corporal total y la extracelular (0,34–0,46 l/kg), y la temoporfina no se concentra en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es del 85–87 %, a lipoproteínas y a proteínas de alta densidad como la albúmina.
• Metabolismo: se forman dos metabolitos conjugados principales, que se eliminan a la bilis; ninguno se observa en la circulación sistémica.
• Eliminación: la temoporfina es una sustancia de bajo aclaramiento (3,9–4,1 ml/h/kg) con una semivida plasmática terminal de 65 horas en los pacientes. Los datos sobre la eliminación en humanos son limitados; en animales, el fármaco se elimina únicamente por el hígado hacia la bilis y las heces, sin recirculación enterohepática de sus metabolitos.
• Evolución en el tiempo: a los 15 días de la inyección, la concentración plasmática ha descendido hasta el nivel basal, por lo que los pacientes pueden, en general, empezar a volver gradualmente a la iluminación normal en el exterior.

• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello avanzado: tratamiento paliativo de pacientes cuya enfermedad no ha respondido a tratamientos previos y que no son aptos para radioterapia, cirugía o quimioterapia sistémica.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Porfiria u otras enfermedades agravadas por la luz.
• Hipersensibilidad a las porfirinas.
• Tumores de los que se sabe que erosionan un vaso sanguíneo importante en el lugar de iluminación o junto a él.
• Un procedimiento quirúrgico programado en los próximos 30 días.
• Enfermedad oftálmica concomitante que probablemente requiera un examen con lámpara de hendidura en los próximos 30 días.
• Tratamiento en curso con un agente fotosensibilizante.

La mayoría de las toxicidades de la terapia fotodinámica son efectos locales en la región iluminada y, a veces, en el tejido circundante: una respuesta inflamatoria aguda que suele acompañarse de edema y dolor, seguida de necrosis. Todos los pacientes se vuelven temporalmente fotosensibles. Los trastornos gastrointestinales, las reacciones cutáneas y los trastornos generales o en el lugar de administración fueron las reacciones más frecuentes. Se trató a pocos pacientes, por lo que no pudieron identificarse reacciones poco frecuentes ni raras. El dolor en el lugar de inyección es transitorio y puede reducirse inyectando más despacio.

Muy frecuentes (≥1/10): hemorragia; estreñimiento, estomatitis necrosante, disfagia; dolor en la zona fotoactivada (por ejemplo, dolor facial, cefalea, dolor en el lugar de inyección); edema en la zona fotoactivada (por ejemplo, edema facial o de la lengua); formación de cicatrices en la zona fotoactivada.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección localizada en la zona fotoactivada (por ejemplo, faringitis, estomatitis); anemia; mareo, sensación de quemazón; náuseas, vómitos, ulceración bucal; formación de ampollas, eritema, hiperpigmentación de la piel, reacción de fotosensibilidad, necrosis cutánea (en la zona fotoactivada); trismo (consecuencia del edema local); pirexia, reacción en el lugar de inyección, edema; quemadura térmica, quemadura solar (en la zona fotoactivada).

Frecuencia no conocida: sepsis (como consecuencia de la infección local); rotura vascular; obstrucción de las vías respiratorias (como consecuencia del edema local); fístula (en la zona fotoactivada).

El efecto fotodinámico también puede dañar el tejido que rodea al tumor, con fístula, perforación o rotura vascular, e infección y sepsis. La lesión de la zona circundante es el principal riesgo grave, por lo que son importantes la técnica de iluminación y la de protección.

• Otras sustancias fotosensibilizantes: la fotosensibilidad cutánea puede agravarse, y se ha notificado una reacción de este tipo con 5-fluorouracilo tópico. El tratamiento en curso con un agente fotosensibilizante es una contraindicación.
• Enzimas del citocromo P-450: un estudio in vitro con tejido hepático humano no mostró potencial de interacción por inhibición de estas enzimas. No se han observado otras interacciones.
• Contenido de alcohol: el etanol del medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

La terapia fotodinámica con Foscan solo debe administrarse en centros oncológicos especializados donde un equipo multidisciplinar evalúe el tratamiento del paciente, bajo la supervisión de médicos con experiencia en terapia fotodinámica.

Dosis e inyección

• Dosis: 0,15 mg/kg de peso corporal, en una única inyección intravenosa lenta durante no menos de 6 minutos.
• Acceso: mediante una cánula intravenosa permanente en una vena proximal grande de una extremidad, preferiblemente en la fosa antecubital. Se comprueba la permeabilidad de la cánula antes de la inyección y se toman todas las precauciones contra la extravasación.
• Filtro: la solución de color púrpura oscuro en viales ámbar impide la comprobación visual de partículas, por lo que debe utilizarse el filtro en línea suministrado en el envase.
• Sin dilución: Foscan no debe diluirse ni lavarse con cloruro de sodio ni con ninguna otra solución acuosa.

Iluminación (fotoactivación)

• Momento: el lugar de tratamiento se ilumina 96 horas después de la inyección, y no antes de 90 horas ni después de 110 horas tras ella.
• Luz: luz láser a 652 nm procedente de una fuente láser aprobada, aplicada mediante una fibra óptica con microlente aprobada sobre toda la superficie del tumor. Siempre que sea posible, la zona iluminada se extiende 0,5 cm más allá del margen del tumor.
• Dosis de luz: 20 J/cm² administrados con una irradiancia de 100 mW/cm² sobre la superficie del tumor, lo que supone un tiempo de iluminación de unos 200 segundos.
• Campos: cada campo se ilumina una vez en cada tratamiento, y pueden iluminarse varios campos que no se solapen. Ninguna zona de tejido debe recibir más de la dosis de luz especificada, y el tejido situado fuera de la zona diana debe protegerse por completo para evitar la fotoactivación por luz dispersa o reflejada.

Tratamiento repetido

Puede administrarse un segundo ciclo a criterio del médico responsable del tratamiento cuando se considere apropiada una necrosis y eliminación adicionales del tumor, con un intervalo mínimo recomendado de 4 semanas entre tratamientos.

Poblaciones especiales

No existe un uso relevante de Foscan en la población pediátrica.

Fotosensibilidad y protección frente a la luz

Todos los pacientes se vuelven temporalmente fotosensibles. La piel y los ojos deben protegerse de la luz solar directa y de la luz intensa en interiores durante los primeros 15 días después de la inyección. Las reacciones cutáneas de fotosensibilidad están causadas por la luz visible, por lo que los protectores solares ultravioleta no ofrecen protección. Los pacientes deben volver a la luz normal de forma gradual, y los profesionales sanitarios deben asesorarles sobre las siguientes precauciones (indicadas en el prospecto):

• Día 1 (0–24 horas): permanecer en el interior, en una habitación a oscuras con las cortinas corridas y bombillas de 60 W o menos; evitar la luz solar directa.
• Días 2–7: volver gradualmente a la iluminación normal de interiores, evitando la luz solar directa a través de las ventanas y la luz directa de electrodomésticos como las lámparas de lectura; se permite la televisión. Salir al exterior solo después del anochecer. Si es absolutamente necesario salir a la luz del día, cubrir toda la piel, incluidos la cara y las manos, con ropa oscura de tejido tupido y llevar gafas oscuras. La exposición accidental puede causar una sensación de picor o quemazón, y el paciente debe entonces ponerse a resguardo de la luz de inmediato. Los ojos pueden ser muy sensibles a la luz intensa durante esta semana.
• Días 8–14: los pacientes pueden salir a la luz del día, permaneciendo a la sombra o saliendo cuando esté nublado, y seguir llevando ropa oscura de tejido tupido. Empezar con 10–15 minutos al aire libre el día 8 y, si no aparece enrojecimiento de la piel en 24 horas, aumentar el tiempo gradualmente. Evitar la luz solar directa y la iluminación intensa en interiores.
• A partir del día 15: la sensibilidad a la luz vuelve gradualmente a la normalidad. Comprobarla exponiendo el dorso de la mano al sol durante 5 minutos y esperando 24 horas; si hay enrojecimiento, evitar la luz solar directa durante otras 24 horas y repetir la prueba. Si no lo hay, aumentar la exposición al sol gradualmente, no más de 15 minutos el primer día y luego 15 minutos más cada día. La mayoría de las personas pueden volver a su rutina normal hacia el día 22.
• A más largo plazo: durante 30 días, evitar las pruebas oculares que utilicen luces intensas; durante 3 meses, evitar las camas solares UV y los baños de sol; durante 6 meses, evitar la luz solar directa prolongada sobre el brazo utilizado para la inyección y, si se prevé una actividad prolongada al aire libre, proteger ese brazo con ropa de manga larga y de color.

Extravasación

Debe tenerse especial cuidado para evitar que el fármaco se salga de la vena en el lugar de inyección. Si esto ocurre, la zona debe protegerse de la luz durante al menos 3 meses. No se conoce ningún beneficio de inyectar otra sustancia en el lugar.

Efectos tisulares locales y protección

El tejido normal que rodea al tumor debe protegerse de la fotoactivación mediante una iluminación y una protección adecuadas. Los efectos locales deben tratarse de forma proactiva. Se han notificado reacciones graves, como colangitis, colecistitis, absceso hepático y perforación esofágica, tras el uso no autorizado en estenosis biliares malignas y mesotelioma.

Vías respiratorias

La iluminación de las vías respiratorias puede causar inflamación local y edema, con disnea o incluso obstrucción de las vías respiratorias que requiera intubación o traqueotomía. Estas complicaciones deben anticiparse y debe considerarse el tratamiento profiláctico con corticosteroides.

Dolor

El dolor distinto del dolor en el lugar de inyección comienza al día siguiente de la iluminación y suele durar de 2 a 4 semanas. Puede ser necesario administrar AINE o analgésicos opiáceos durante un breve periodo.

Cirugía, exploraciones oculares y equipos de monitorización

• La cirugía no programada o urgente en los 30 días siguientes a una inyección solo debe realizarse si es absolutamente necesaria y si el beneficio supera el riesgo. Debe evitarse la iluminación directa con lámparas quirúrgicas; en su lugar, se recomiendan las linternas frontales.
• Algunos pulsioxímetros emiten luz con una longitud de onda próxima a la utilizada para la fotoactivación. El sensor debe recolocarse al menos cada 10–15 minutos para evitar quemaduras locales de la piel.

Contenido de alcohol

El medicamento contiene un 48 % vol. de etanol, hasta 4,2 g por dosis (equivalente a 84 ml de cerveza o 35 ml de vino). Esto es perjudicial para las personas con alcoholismo y debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, en niños y en grupos de alto riesgo, como los pacientes con enfermedad hepática o epilepsia. Puede alterar los efectos de otros medicamentos y puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Foscan no debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer lo requiera.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 3 meses después.
• Lactancia: se desconoce si la temoporfina o sus metabolitos pasan a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante; debe interrumpirse la lactancia durante al menos un mes después de la inyección.
• Fertilidad: no se han estudiado los efectos sobre la fertilidad humana.

Efecto sobre la conducción

Para evitar problemas de fotosensibilidad, los pacientes no deben conducir durante los primeros 15 días después de la inyección y solo deben utilizar máquinas si es factible hacerlo con iluminación tenue, siguiendo las precauciones de iluminación recomendadas. El alcohol del medicamento también puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. La conducción y el uso de máquinas pueden reanudarse con iluminación normal o con luz diurna una vez que se haya demostrado que la fotosensibilidad ha remitido.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz; no se necesita cadena de frío. Cada envase contiene un vial de vidrio ámbar (1 ml, 3 ml o 6 ml) y un filtro con conexiones Luer lock; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Una vez abierto, la solución debe utilizarse inmediatamente.

5 años. Una vez abierto, la solución debe utilizarse inmediatamente.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). La terapia fotodinámica solo se administra en centros oncológicos especializados por médicos con experiencia en ella, por lo que Foscan se suministra al hospital o la clínica que lo administra.