Temoporfina

Temoporfina jest środkiem fotouczulającym stosowanym w terapii fotodynamicznej (PDT) nowotworów. Jej aktywność farmakologiczna jest uruchamiana przez światło: po wstrzyknięciu dożylnym lek jest fotoaktywowany nietermicznym światłem o długości fali 652 nm, a działanie lecznicze zależy od oddziaływania temoporfiny ze światłem i tlenem wewnątrz komórek.

Mechanizm działania

• Fotoaktywacja: światło o długości fali 652 nm przenosi temoporfinę w stan wzbudzony. Uważa się, że przechodzi ona w dłużej żyjący stan trypletowy, który może reagować z otaczającymi cząsteczkami lub z tlenem w reakcjach typu I i typu II, typowych dla leków fotodynamicznych.
• Reaktywne formy tlenu: w wyniku tych reakcji powstają wysoce reaktywne formy tlenu i rodniki. Powodują one uszkodzenia oksydacyjne komórek nowotworowych, co prowadzi do śmierci komórek, a w naświetlanym polu — do ostrego stanu zapalnego, obrzęku i martwicy.
• Komórki układu odpornościowego: w badaniach PDT z temoporfiną aktywowała makrofagi oraz zwiększała fagocytozę i uwalnianie czynnika martwicy nowotworów α i tlenku azotu, co może przyczyniać się do niszczenia komórek nowotworowych.
• Działanie kliniczne: w badaniu z udziałem 147 pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi odpowiedź nowotworu (zmniejszenie masy guza o co najmniej 50% przez co najmniej cztery tygodnie) obserwowano u 25% po jednokrotnym leczeniu, a miejscową odpowiedź całkowitą według WHO u 14%. Odpowiedzi były lepsze w całkowicie naświetlonych zmianach o głębokości 10 mm lub mniejszej. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 57 dni ogółem i 84 dni w przypadku odpowiedzi całkowitych. Spośród 37 pacjentów leczonych co najmniej dwukrotnie 10 odpowiedziało na ponowne leczenie, w tym 6 z całkowitą odpowiedzią miejscową.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie i dystrybucja: po wstrzyknięciu stężenia w osoczu szybko spadają, a następnie powoli rosną do szczytu 2–4 godziny po wstrzyknięciu, po czym maleją w dwóch fazach. Objętość dystrybucji jest duża, pośrednia między całkowitą wodą ustrojową a wodą pozakomórkową (0,34–0,46 l/kg), a temoporfina nie gromadzi się w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 85–87%, z lipoproteinami i z białkami o dużej gęstości, takimi jak albumina.
• Metabolizm: powstają dwa główne skoniugowane metabolity, które są wydalane do żółci; żaden z nich nie jest obserwowany w krążeniu ogólnoustrojowym.
• Eliminacja: temoporfina jest substancją o niskim klirensie (3,9–4,1 ml/h/kg) z końcowym okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 65 godzin u pacjentów. Dane dotyczące eliminacji u ludzi są ograniczone; u zwierząt lek jest wydalany wyłącznie przez wątrobę do żółci i z kałem, bez krążenia wątrobowo-jelitowego jego metabolitów.
• Przebieg w czasie: 15 dni po wstrzyknięciu stężenie w osoczu spada do poziomu tła, dlatego pacjenci mogą zazwyczaj rozpocząć stopniowy powrót do normalnego oświetlenia na zewnątrz.

• Zaawansowany rak płaskonabłonkowy głowy i szyi: leczenie paliatywne pacjentów, u których wcześniejsze terapie okazały się nieskuteczne i którzy nie kwalifikują się do radioterapii, zabiegu chirurgicznego ani chemioterapii ogólnoustrojowej.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Porfiria lub inne choroby nasilane przez światło.
• Nadwrażliwość na porfiryny.
• Nowotwory, o których wiadomo, że powodują erozję dużego naczynia krwionośnego w miejscu naświetlania lub w jego sąsiedztwie.
• Planowany zabieg chirurgiczny w ciągu najbliższych 30 dni.
• Współistniejąca choroba oczu, która prawdopodobnie będzie wymagać badania w lampie szczelinowej w ciągu najbliższych 30 dni.
• Trwające leczenie środkiem fotouczulającym.

Większość działań toksycznych terapii fotodynamicznej to miejscowe skutki w naświetlanym obszarze, a czasem w otaczającej tkance: ostra reakcja zapalna, której zwykle towarzyszą obrzęk i ból, a następnie martwica. Wszyscy pacjenci stają się czasowo nadwrażliwi na światło. Zaburzenia żołądka i jelit, reakcje skórne oraz zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania były najczęstszymi reakcjami. Leczono niewielu pacjentów, dlatego nie można było zidentyfikować reakcji niezbyt częstych i rzadkich. Ból w miejscu wstrzyknięcia jest przemijający i można go zmniejszyć, wstrzykując wolniej.

Bardzo częste (≥1/10): krwotok; zaparcie, martwicze zapalenie jamy ustnej, dysfagia; ból w obszarze poddanym fotoaktywacji (na przykład ból twarzy, ból głowy, ból w miejscu wstrzyknięcia); obrzęk w obszarze poddanym fotoaktywacji (na przykład obrzęk twarzy lub języka); bliznowacenie w obszarze poddanym fotoaktywacji.

Częste (≥1/100 do <1/10): miejscowe zakażenie w obszarze poddanym fotoaktywacji (na przykład zapalenie gardła, zapalenie jamy ustnej); niedokrwistość; zawroty głowy, uczucie pieczenia; nudności, wymioty, owrzodzenie jamy ustnej; powstawanie pęcherzy, rumień, hiperpigmentacja skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, martwica skóry (w obszarze poddanym fotoaktywacji); szczękościsk (następstwo miejscowego obrzęku); gorączka, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk; oparzenie termiczne, oparzenie słoneczne (w obszarze poddanym fotoaktywacji).

Częstość nieznana: posocznica (jako następstwo miejscowego zakażenia); pęknięcie naczynia; niedrożność dróg oddechowych (jako następstwo miejscowego obrzęku); przetoka (w obszarze poddanym fotoaktywacji).

Efekt fotodynamiczny może również uszkadzać tkankę wokół guza, prowadząc do przetoki, perforacji lub pęknięcia naczynia oraz do zakażenia i posocznicy. Uszkodzenie otaczającego obszaru jest głównym poważnym ryzykiem, dlatego ważna jest technika naświetlania i osłaniania.

• Inne substancje fotouczulające: nadwrażliwość skóry na światło może się nasilić, a taką reakcję zgłaszano po miejscowym zastosowaniu 5-fluorouracylu. Trwające leczenie środkiem fotouczulającym jest przeciwwskazaniem.
• Enzymy cytochromu P-450: badanie in vitro z użyciem ludzkiej tkanki wątroby nie wykazało potencjału do interakcji poprzez hamowanie tych enzymów. Nie obserwowano innych interakcji.
• Zawartość alkoholu: etanol zawarty w leku może zmieniać działanie innych leków.

Terapię fotodynamiczną produktem Foscan wolno prowadzić wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach onkologicznych, w których wielospecjalistyczny zespół ocenia leczenie pacjenta, pod nadzorem lekarzy doświadczonych w terapii fotodynamicznej.

Dawka i wstrzyknięcie

• Dawka: 0,15 mg/kg masy ciała, w pojedynczym powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym nie krócej niż 6 minut.
• Dostęp: przez założoną na stałe kaniulę dożylną w dużej proksymalnej żyle kończyny, najlepiej w dole łokciowym. Drożność kaniuli sprawdza się przed wstrzyknięciem i podejmuje się wszelkie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu.
• Filtr: ciemnofioletowy roztwór w bursztynowych fiolkach uniemożliwia wzrokową kontrolę obecności cząstek, dlatego należy użyć filtra liniowego dołączonego do opakowania.
• Bez rozcieńczania: produktu Foscan nie wolno rozcieńczać ani przepłukiwać roztworem chlorku sodu ani żadnym innym roztworem wodnym.

Naświetlanie (fotoaktywacja)

• Czas: miejsce leczone naświetla się 96 godzin po wstrzyknięciu, nie wcześniej niż po 90 godzinach i nie później niż po 110 godzinach od wstrzyknięcia.
• Światło: światło lasera o długości fali 652 nm z zatwierdzonego źródła laserowego, doprowadzane zatwierdzonym światłowodem z mikrosoczewką na całą powierzchnię guza. Jeśli to możliwe, naświetlany obszar sięga 0,5 cm poza brzeg guza.
• Dawka światła: 20 J/cm² podawane przy natężeniu napromienienia 100 mW/cm² na powierzchni guza, co oznacza czas naświetlania około 200 sekund.
• Pola: każde pole naświetla się raz podczas każdego leczenia, a naświetlać można kilka niezachodzących na siebie pól. Żaden obszar tkanki nie może otrzymać większej niż określona dawka światła, a tkankę poza obszarem docelowym należy całkowicie osłonić, aby uniknąć fotoaktywacji światłem rozproszonym lub odbitym.

Powtórne leczenie

Drugi cykl można podać według uznania lekarza prowadzącego, gdy za właściwą uzna się dodatkową martwicę i usunięcie guza, przy zalecanym minimalnym odstępie 4 tygodni między leczeniami.

Szczególne grupy pacjentów

Nie ma istotnego zastosowania produktu Foscan w populacji dzieci i młodzieży.

Nadwrażliwość na światło i ochrona przed światłem

Wszyscy pacjenci stają się czasowo nadwrażliwi na światło. Skórę i oczy należy chronić przed bezpośrednim światłem słonecznym i jasnym światłem w pomieszczeniach w ciągu pierwszych 15 dni po wstrzyknięciu. Reakcje nadwrażliwości skóry na światło są wywoływane przez światło widzialne, dlatego filtry przeciwsłoneczne chroniące przed promieniowaniem ultrafioletowym nie zapewniają ochrony. Pacjentów należy stopniowo przyzwyczajać do normalnego światła, a lekarze muszą poinformować ich o następujących środkach ostrożności (podanych w ulotce dla pacjenta):

• Dzień 1 (0–24 godziny): przebywać w pomieszczeniu w zaciemnionym pokoju z zasłoniętymi zasłonami i żarówkami o mocy 60 W lub mniejszej; unikać bezpośredniego światła słonecznego.
• Dni 2–7: stopniowo wracać do normalnego oświetlenia w pomieszczeniach, unikając bezpośredniego światła słonecznego wpadającego przez okna i bezpośredniego światła z urządzeń domowych, takich jak lampy do czytania; oglądanie telewizji jest dozwolone. Wychodzić na zewnątrz dopiero po zmroku. Jeśli bezwzględnie konieczne jest wyjście w ciągu dnia, zakryć całą skórę, w tym twarz i dłonie, ciemną, ściśle tkaną odzieżą i nosić ciemne okulary. Przypadkowe narażenie może wywołać uczucie kłucia lub pieczenia, a pacjent musi wówczas natychmiast zejść ze światła. Oczy mogą być w tym tygodniu bardzo wrażliwe na jasne światło.
• Dni 8–14: pacjenci mogą wychodzić na zewnątrz w ciągu dnia, przebywając w cieniu lub wychodząc, gdy jest pochmurno, i nadal nosząc ciemną, ściśle tkaną odzież. Zacząć od 10–15 minut na zewnątrz w dniu 8 i, jeśli w ciągu 24 godzin nie pojawi się zaczerwienienie skóry, stopniowo wydłużać ten czas. Unikać bezpośredniego światła słonecznego i silnego oświetlenia w pomieszczeniach.
• Od dnia 15: wrażliwość na światło stopniowo wraca do normy. Sprawdzić ją, wystawiając grzbiet dłoni na słońce na 5 minut i czekając 24 godziny; jeśli pojawi się zaczerwienienie, unikać bezpośredniego światła słonecznego przez kolejne 24 godziny i powtórzyć próbę. Jeśli zaczerwienienia nie ma, stopniowo zwiększać ekspozycję na słońce, nie więcej niż 15 minut pierwszego dnia, a następnie każdego dnia o 15 minut więcej. Większość osób może wrócić do normalnego trybu życia do dnia 22.
• W dłuższej perspektywie: przez 30 dni unikać badań oczu z użyciem jasnego światła; przez 3 miesiące unikać łóżek opalających UV i opalania się; przez 6 miesięcy unikać długotrwałego bezpośredniego światła słonecznego na ramię użyte do wstrzyknięcia, a jeśli planowana jest długotrwała aktywność na zewnątrz, chronić to ramię kolorową odzieżą z długimi rękawami.

Wynaczynienie

Należy zachować szczególną ostrożność, aby zapobiec wyciekaniu leku z żyły w miejscu wstrzyknięcia. Jeśli do tego dojdzie, obszar należy chronić przed światłem przez co najmniej 3 miesiące. Wstrzyknięcie innej substancji w to miejsce nie ma znanych korzyści.

Miejscowe działanie na tkanki i osłanianie

Prawidłową tkankę wokół guza należy chronić przed fotoaktywacją przez właściwe naświetlanie i osłanianie. Miejscowe skutki należy leczyć proaktywnie. Po niezatwierdzonym zastosowaniu w złośliwych zwężeniach dróg żółciowych i międzybłoniaku zgłaszano ciężkie reakcje, w tym zapalenie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego, ropień wątroby i perforację przełyku.

Drogi oddechowe

Naświetlanie dróg oddechowych może wywołać miejscowy stan zapalny i obrzęk z dusznością, a nawet niedrożność dróg oddechowych wymagającą intubacji lub tracheotomii. Te powikłania należy przewidywać i rozważyć profilaktyczne leczenie kortykosteroidami.

Ból

Ból inny niż ból w miejscu wstrzyknięcia zaczyna się następnego dnia po naświetlaniu i zwykle trwa od 2 do 4 tygodni. Przez krótki czas mogą być potrzebne NLPZ lub opiatowe leki przeciwbólowe.

Zabiegi chirurgiczne, badania oczu i sprzęt monitorujący

• Nieplanowane lub pilne zabiegi chirurgiczne w ciągu 30 dni od wstrzyknięcia należy wykonywać tylko wtedy, gdy są bezwzględnie konieczne, a korzyść przewyższa ryzyko. Należy unikać bezpośredniego naświetlania lampami chirurgicznymi; zamiast tego zaleca się latarki czołowe.
• Niektóre pulsoksymetry emitują światło o długości fali zbliżonej do stosowanej do fotoaktywacji. Czujnik należy przestawiać co najmniej co 10–15 minut, aby uniknąć miejscowych oparzeń skóry.

Zawartość alkoholu

Lek zawiera 48% obj. etanolu, do 4,2 g na dawkę (co odpowiada 84 ml piwa lub 35 ml wina). Jest to szkodliwe dla osób z alkoholizmem i należy to uwzględnić u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci i grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Może zmieniać działanie innych leków i może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Produktu Foscan nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy temoporfina lub jej metabolity przenikają do mleka, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć; karmienie piersią należy przerwać na co najmniej jeden miesiąc po wstrzyknięciu.
• Płodność: wpływ na płodność u ludzi nie był badany.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Aby uniknąć problemów związanych z nadwrażliwością na światło, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów w ciągu pierwszych 15 dni po wstrzyknięciu i powinni obsługiwać maszyny tylko wtedy, gdy jest to praktycznie możliwe przy przyćmionym świetle, z zachowaniem zalecanych środków ostrożności dotyczących oświetlenia. Alkohol zawarty w leku może również wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn można wznowić przy normalnym oświetleniu lub w świetle dziennym po wykazaniu, że nadwrażliwość na światło ustąpiła.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Fiolkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem; łańcuch chłodniczy nie jest wymagany. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę z bursztynowego szkła (1 ml, 3 ml lub 6 ml) i filtr ze złączami Luer lock; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Po otwarciu roztwór należy zużyć natychmiast.

5 lat. Po otwarciu roztwór należy zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (Aneks II B). Terapia fotodynamiczna jest wykonywana wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach onkologicznych przez lekarzy mających w niej doświadczenie, dlatego Foscan jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają.