Témoporfine

La témoporfine est un agent photosensibilisant utilisé en thérapie photodynamique (PDT) des tumeurs. Son activité pharmacologique est déclenchée par la lumière : après injection intraveineuse, le médicament est photoactivé par une lumière non thermique à 652 nm, et l’effet thérapeutique dépend de l’interaction de la témoporfine avec la lumière et l’oxygène à l’intérieur des cellules.

Mécanisme d’action

• Photoactivation : la lumière à 652 nm fait passer la témoporfine à un état excité. On pense qu’elle passe ensuite à un état triplet de plus longue durée de vie, qui peut réagir avec les molécules environnantes ou avec l’oxygène, dans les réactions de type I et de type II typiques des agents photodynamiques.
• Espèces réactives de l’oxygène : les réactions génèrent des espèces réactives de l’oxygène très réactives et des radicaux. Ils provoquent des lésions oxydatives des cellules tumorales, qui entraînent la mort cellulaire et, dans le champ illuminé, une inflammation aiguë, un œdème et une nécrose.
• Cellules immunitaires : dans des études, la PDT avec la témoporfine a activé les macrophages et augmenté la phagocytose ainsi que la libération du facteur de nécrose tumorale α et du monoxyde d’azote, ce qui peut contribuer à la destruction des cellules tumorales.
• Effet clinique : dans un essai portant sur 147 patients atteints d’un carcinome épidermoïde avancé de la tête et du cou, une réponse tumorale (réduction de la masse tumorale d’au moins 50 % pendant au moins quatre semaines) a été observée chez 25 % d’entre eux après un seul traitement, et une réponse complète locale selon l’OMS chez 14 %. Les réponses étaient meilleures dans les lésions entièrement illuminées de 10 mm de profondeur ou moins. La durée médiane de la réponse était de 57 jours au total et de 84 jours pour les réponses complètes. Parmi les 37 patients ayant reçu au moins deux traitements, 10 ont répondu au retraitement, dont 6 avec une réponse complète locale.

Pharmacocinétique

• Absorption et distribution : après l’injection, les concentrations plasmatiques chutent rapidement, puis augmentent lentement jusqu’à un pic 2–4 heures après l’injection, et diminuent ensuite en deux phases. Le volume de distribution est grand, intermédiaire entre l’eau corporelle totale et l’eau extracellulaire (0,34–0,46 l/kg), et la témoporfine ne se concentre pas dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est de 85–87 %, aux lipoprotéines et aux protéines de haute densité comme l’albumine.
• Métabolisme : deux métabolites conjugués majeurs sont formés et éliminés dans la bile ; aucun n’est observé dans la circulation systémique.
• Élimination : la témoporfine est une substance à faible clairance (3,9–4,1 ml/h/kg), avec une demi-vie plasmatique terminale de 65 heures chez les patients. Les données sur l’élimination chez l’homme sont limitées ; chez l’animal, le médicament est éliminé uniquement par le foie dans la bile et les fèces, sans recirculation entérohépatique de ses métabolites.
• Évolution dans le temps : 15 jours après l’injection, la concentration plasmatique est retombée au niveau de base, ce qui explique que les patients puissent en général commencer à revenir progressivement à un éclairage extérieur normal.

• Carcinome épidermoïde avancé de la tête et du cou : traitement palliatif des patients dont la maladie est en échec de traitements antérieurs et qui sont inaptes à la radiothérapie, à la chirurgie ou à la chimiothérapie systémique.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Porphyrie ou autres maladies aggravées par la lumière.
• Hypersensibilité aux porphyrines.
• Tumeurs connues pour éroder un vaisseau sanguin majeur situé dans le site d’illumination ou à proximité.
• Intervention chirurgicale programmée dans les 30 jours suivants.
• Maladie ophtalmique concomitante susceptible de nécessiter un examen à la lampe à fente dans les 30 jours suivants.
• Traitement en cours par un agent photosensibilisant.

La plupart des toxicités de la thérapie photodynamique sont des effets locaux dans la région illuminée et parfois dans les tissus environnants : une réponse inflammatoire aiguë qui s’accompagne couramment d’un œdème et de douleurs, suivie d’une nécrose. Tous les patients deviennent temporairement photosensibles. Les affections gastro-intestinales, les réactions cutanées et les troubles généraux ou du site d’administration ont été les réactions les plus fréquentes. Peu de patients ont été traités, de sorte que les réactions peu fréquentes et rares n’ont pas pu être identifiées. La douleur au site d’injection est transitoire et peut être réduite en injectant plus lentement.

Très fréquents (≥1/10) : hémorragie ; constipation, stomatite nécrosante, dysphagie ; douleur dans la zone photoactivée (par exemple douleur faciale, céphalées, douleur au site d’injection) ; œdème dans la zone photoactivée (par exemple œdème du visage ou de la langue) ; formation de cicatrices dans la zone photoactivée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection localisée dans la zone photoactivée (par exemple pharyngite, stomatite) ; anémie ; étourdissements, sensation de brûlure ; nausées, vomissements, ulcération buccale ; formation de cloques, érythème, hyperpigmentation cutanée, réaction de photosensibilité, nécrose cutanée (dans la zone photoactivée) ; trismus (conséquence de l’œdème local) ; pyrexie, réaction au site d’injection, œdème ; brûlure thermique, coup de soleil (dans la zone photoactivée).

Fréquence indéterminée : sepsis (conséquence d’une infection locale) ; rupture vasculaire ; obstruction des voies respiratoires (conséquence d’un œdème local) ; fistule (dans la zone photoactivée).

L’effet photodynamique peut également endommager les tissus autour de la tumeur, entraînant une fistule, une perforation ou une rupture vasculaire, ainsi qu’une infection et un sepsis. Les lésions de la zone environnante constituent le principal risque grave, c’est pourquoi la technique d’illumination et de protection est importante.

• Autres substances photosensibilisantes : la photosensibilité cutanée peut être aggravée, et une telle réaction a été rapportée avec le 5-fluorouracile topique. Un traitement en cours par un agent photosensibilisant est une contre-indication.
• Enzymes du cytochrome P-450 : une étude in vitro sur du tissu hépatique humain n’a montré aucun potentiel d’interaction par inhibition de ces enzymes. Aucune autre interaction n’a été observée.
• Teneur en alcool : l’éthanol contenu dans le médicament peut modifier les effets d’autres médicaments.

La thérapie photodynamique par Foscan ne doit être administrée que dans des centres d’oncologie spécialisés où une équipe multidisciplinaire évalue le traitement du patient, sous la supervision de médecins expérimentés en thérapie photodynamique.

Dose et injection

• Dose : 0,15 mg/kg de poids corporel, en une seule injection intraveineuse lente d’une durée d’au moins 6 minutes.
• Accès : par une canule intraveineuse à demeure placée dans une grosse veine proximale d’un membre, de préférence dans la fosse antécubitale. La perméabilité de la canule est vérifiée avant l’injection, et toutes les précautions sont prises contre l’extravasation.
• Filtre : la solution violet foncé en flacons ambrés rend impossible le contrôle visuel des particules, de sorte que le filtre en ligne fourni dans la boîte doit être utilisé.
• Pas de dilution : Foscan ne doit pas être dilué ni rincé avec du chlorure de sodium ou toute autre solution aqueuse.

Illumination (photoactivation)

• Moment : le site de traitement est illuminé 96 heures après l’injection, et pas moins de 90 heures ni plus de 110 heures après celle-ci.
• Lumière : lumière laser à 652 nm provenant d’une source laser approuvée, délivrée par une fibre optique à microlentille approuvée sur toute la surface de la tumeur. Dans la mesure du possible, la zone illuminée s’étend à 0,5 cm au-delà de la limite de la tumeur.
• Dose lumineuse : 20 J/cm² délivrés à une irradiance de 100 mW/cm² à la surface de la tumeur, ce qui correspond à un temps d’illumination d’environ 200 secondes.
• Champs : chaque champ est illuminé une fois à chaque traitement, et plusieurs champs sans chevauchement peuvent être illuminés. Aucune zone de tissu ne doit recevoir plus que la dose lumineuse spécifiée, et les tissus situés en dehors de la zone cible doivent être entièrement protégés afin d’éviter une photoactivation par de la lumière diffusée ou réfléchie.

Traitement répété

Une seconde cure peut être administrée à la discrétion du médecin traitant lorsqu’une nécrose et une ablation tumorales supplémentaires sont jugées appropriées, avec un intervalle minimal recommandé de 4 semaines entre les traitements.

Populations particulières

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Foscan dans la population pédiatrique.

Photosensibilité et protection contre la lumière

Tous les patients deviennent temporairement photosensibles. La peau et les yeux doivent être protégés de la lumière directe du soleil et de la lumière vive à l’intérieur pendant les 15 premiers jours suivant l’injection. Les réactions de photosensibilité cutanée sont causées par la lumière visible, de sorte que les écrans solaires anti-UV n’offrent aucune protection. Les patients doivent être ramenés progressivement à la lumière normale, et les professionnels de santé doivent les conseiller sur les précautions suivantes (indiquées dans la notice) :

• Jour 1 (0–24 heures) : rester à l’intérieur dans une pièce obscurcie, rideaux tirés, avec des ampoules de 60 W ou moins ; éviter la lumière directe du soleil.
• Jours 2–7 : revenir progressivement à un éclairage intérieur normal, en évitant la lumière directe du soleil à travers les fenêtres et la lumière directe des appareils ménagers tels que les lampes de lecture ; la télévision est autorisée. Ne sortir qu’après la tombée de la nuit. S’il est absolument nécessaire de sortir en plein jour, couvrir toute la peau, y compris le visage et les mains, avec des vêtements sombres à tissage serré et porter des lunettes noires. Une exposition accidentelle peut provoquer une sensation de picotement ou de brûlure, et le patient doit alors se mettre immédiatement à l’abri de la lumière. Les yeux peuvent être très sensibles à la lumière vive pendant cette semaine.
• Jours 8–14 : les patients peuvent sortir en plein jour, en restant à l’ombre ou en sortant par temps nuageux, et en continuant à porter des vêtements sombres à tissage serré. Commencer par 10–15 minutes à l’extérieur le jour 8 et, si aucune rougeur de la peau n’apparaît dans les 24 heures, augmenter progressivement la durée. Éviter la lumière directe du soleil et un éclairage intérieur fort.
• À partir du jour 15 : la sensibilité à la lumière revient progressivement à la normale. La tester en exposant le dos de la main au soleil pendant 5 minutes et en attendant 24 heures ; en cas de rougeur, éviter la lumière directe du soleil pendant encore 24 heures et refaire le test. Sinon, augmenter progressivement l’exposition au soleil, pas plus de 15 minutes le premier jour, puis 15 minutes de plus chaque jour. La plupart des personnes peuvent reprendre leur routine normale d’ici le jour 22.
• À plus long terme : pendant 30 jours, éviter les examens oculaires utilisant des lumières vives ; pendant 3 mois, éviter les lits de bronzage UV et les bains de soleil ; pendant 6 mois, éviter une exposition prolongée à la lumière directe du soleil sur le bras utilisé pour l’injection et, si une activité prolongée à l’extérieur est prévue, protéger ce bras par des vêtements colorés à manches longues.

Extravasation

Il faut veiller tout particulièrement à ce que le médicament ne s’échappe pas de la veine au site d’injection. Si cela se produit, la zone doit être protégée de la lumière pendant au moins 3 mois. L’injection d’une autre substance dans le site n’a aucun bénéfice connu.

Effets tissulaires locaux et protection

Les tissus normaux autour de la tumeur doivent être protégés de la photoactivation par une illumination et une protection appropriées. Les effets locaux doivent être pris en charge de manière proactive. Des réactions graves, notamment une cholangite, une cholécystite, un abcès hépatique et une perforation œsophagienne, ont été rapportées après une utilisation non autorisée dans des sténoses biliaires malignes et le mésothéliome.

Voies respiratoires

L’illumination des voies respiratoires peut provoquer une inflammation et un œdème locaux, avec dyspnée, voire une obstruction des voies respiratoires nécessitant une intubation ou une trachéotomie. Ces complications doivent être anticipées, et un traitement prophylactique par corticoïdes doit être envisagé.

Douleur

Les douleurs autres que celle du site d’injection commencent le lendemain de l’illumination et durent généralement de 2 à 4 semaines. Des AINS ou des analgésiques opiacés peuvent être nécessaires pendant une courte période.

Chirurgie, examens oculaires et matériel de surveillance

• Une chirurgie non programmée ou urgente dans les 30 jours suivant une injection ne doit être réalisée que si elle est absolument nécessaire et si le bénéfice l’emporte sur le risque. L’illumination directe par des lampes chirurgicales doit être évitée ; des lampes frontales sont recommandées à la place.
• Certains oxymètres de pouls émettent une lumière proche de la longueur d’onde utilisée pour la photoactivation. Le capteur doit être repositionné au moins toutes les 10–15 minutes pour éviter des brûlures cutanées locales.

Teneur en alcool

Le médicament contient 48 % vol. d’éthanol, jusqu’à 4,2 g par dose (équivalant à 84 ml de bière ou 35 ml de vin). Cela est nocif pour les personnes alcooliques et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie. Il peut modifier les effets d’autres médicaments et peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Foscan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme l’exige.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après.
• Allaitement : on ignore si la témoporfine ou ses métabolites passent dans le lait et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; l’allaitement doit être arrêté pendant au moins un mois après l’injection.
• Fertilité : les effets sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés.

Effet sur la conduite

Pour éviter les problèmes de photosensibilité, les patients ne doivent pas conduire pendant les 15 premiers jours suivant l’injection et ne doivent utiliser des machines que s’il est possible de le faire sous un éclairage tamisé, en respectant les précautions d’éclairage recommandées. L’alcool contenu dans le médicament peut également altérer l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. La conduite et l’utilisation de machines peuvent reprendre sous un éclairage normal ou à la lumière du jour une fois qu’il a été démontré que la photosensibilité a disparu.

À ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière ; aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Chaque boîte contient un flacon en verre ambré (1 ml, 3 ml ou 6 ml) et un filtre avec raccords Luer lock ; il se peut que toutes les présentations ne soient pas commercialisées. Après ouverture, la solution doit être utilisée immédiatement.

5 ans. Après ouverture, la solution doit être utilisée immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). La thérapie photodynamique n’est administrée que dans des centres d’oncologie spécialisés par des médecins qui en ont l’expérience ; Foscan est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.