Temoporfin

Temoporfin ist ein photosensibilisierender Wirkstoff, der in der photodynamischen Therapie (PDT) von Tumoren eingesetzt wird. Seine pharmakologische Aktivität wird durch Licht in Gang gesetzt: Nach der intravenösen Injektion wird der Wirkstoff mit nichtthermischem Licht von 652 nm photoaktiviert, und die therapeutische Wirkung beruht auf der Wechselwirkung von Temoporfin mit Licht und Sauerstoff innerhalb der Zellen.

Wirkmechanismus

• Photoaktivierung: Licht von 652 nm versetzt Temoporfin in einen angeregten Zustand. Vermutlich geht es in einen langlebigeren Triplettzustand über, der in den für photodynamische Wirkstoffe typischen Typ-I- und Typ-II-Reaktionen mit umgebenden Molekülen oder mit Sauerstoff reagieren kann.
• Reaktive Sauerstoffspezies: Die Reaktionen erzeugen hochreaktive Sauerstoffspezies und Radikale. Sie verursachen oxidative Schäden an Tumorzellen, was zum Zelltod und im beleuchteten Feld zu akuter Entzündung, Ödem und Nekrose führt.
• Immunzellen: In Studien aktivierte die PDT mit Temoporfin Makrophagen und steigerte die Phagozytose sowie die Freisetzung von Tumornekrosefaktor-α und Stickstoffmonoxid, was zur Abtötung von Tumorzellen beitragen kann.
• Klinische Wirkung: In einer Studie mit 147 Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich wurde nach einer einzelnen Behandlung bei 25 % ein Tumoransprechen (Verkleinerung der Tumormasse um mindestens 50 % über mindestens vier Wochen) und bei 14 % ein lokales vollständiges Ansprechen nach WHO beobachtet. Das Ansprechen war bei vollständig beleuchteten Läsionen mit einer Tiefe von 10 mm oder weniger besser. Die mediane Ansprechdauer betrug insgesamt 57 Tage und bei vollständigem Ansprechen 84 Tage. Von 37 Patienten, die mindestens zwei Behandlungen erhielten, sprachen 10 auf die erneute Behandlung an, 6 davon mit einem vollständigen lokalen Ansprechen.

Pharmakokinetik

• Resorption und Verteilung: Nach der Injektion sinken die Plasmaspiegel rasch, steigen dann langsam bis zu einem Maximum 2–4 Stunden nach der Injektion an und fallen danach in zwei Phasen ab. Das Verteilungsvolumen ist groß und liegt zwischen dem Gesamtkörperwasser und dem extrazellulären Wasser (0,34–0,46 l/kg); Temoporfin reichert sich nicht in den Geweben an. Die Plasmaproteinbindung beträgt 85–87 %, und zwar an Lipoproteine und an Proteine hoher Dichte wie Albumin.
• Metabolismus: Es werden zwei konjugierte Hauptmetaboliten gebildet und in die Galle ausgeschieden; keiner davon ist im systemischen Kreislauf zu finden.
• Elimination: Temoporfin ist eine Substanz mit niedriger Clearance (3,9–4,1 ml/h/kg) und einer terminalen Plasma-Halbwertszeit von 65 Stunden bei Patienten. Die Daten zur Elimination beim Menschen sind begrenzt; bei Tieren wird der Wirkstoff ausschließlich über die Leber in die Galle und die Fäzes ausgeschieden, ohne enterohepatische Rezirkulation seiner Metaboliten.
• Zeitverlauf: 15 Tage nach der Injektion ist die Plasmakonzentration auf das Hintergrundniveau abgefallen, weshalb die Patienten in der Regel mit der schrittweisen Rückkehr zu normalen Lichtverhältnissen im Freien beginnen können.

• Fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich: palliative Behandlung von Patienten, bei denen vorangegangene Therapien versagt haben und die für eine Strahlentherapie, eine Operation oder eine systemische Chemotherapie nicht geeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Porphyrie oder andere Erkrankungen, die durch Licht verschlimmert werden.
• Überempfindlichkeit gegen Porphyrine.
• Tumoren, von denen bekannt ist, dass sie in ein großes Blutgefäß in oder neben der Beleuchtungsstelle einbrechen.
• Ein geplanter chirurgischer Eingriff innerhalb der nächsten 30 Tage.
• Gleichzeitig bestehende Augenerkrankung, die voraussichtlich innerhalb der nächsten 30 Tage eine Spaltlampenuntersuchung erforderlich macht.
• Bestehende Behandlung mit einem photosensibilisierenden Wirkstoff.

Die meisten Toxizitäten der photodynamischen Therapie sind lokale Wirkungen in der beleuchteten Region und manchmal im umgebenden Gewebe: eine akute Entzündungsreaktion, die häufig mit Ödem und Schmerzen einhergeht, gefolgt von Nekrose. Alle Patienten werden vorübergehend lichtempfindlich. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Hautreaktionen sowie allgemeine Erkrankungen oder Beschwerden am Verabreichungsort waren die häufigsten Reaktionen. Es wurden nur wenige Patienten behandelt, daher konnten gelegentliche und seltene Reaktionen nicht identifiziert werden. Der Schmerz an der Injektionsstelle ist vorübergehend und kann durch langsameres Injizieren verringert werden.

Sehr häufig (≥1/10): Blutung; Verstopfung, nekrotisierende Stomatitis, Dysphagie; Schmerzen im photoaktivierten Bereich (zum Beispiel Gesichtsschmerzen, Kopfschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle); Ödem im photoaktivierten Bereich (zum Beispiel Gesichts- oder Zungenödem); Narbenbildung im photoaktivierten Bereich.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): lokalisierte Infektion im photoaktivierten Bereich (zum Beispiel Pharyngitis, Stomatitis); Anämie; Schwindel, brennendes Gefühl; Übelkeit, Erbrechen, Mundulzeration; Blasenbildung, Erythem, Hauthyperpigmentierung, Photosensibilitätsreaktion, Hautnekrose (im photoaktivierten Bereich); Trismus (eine Folge des lokalen Ödems); Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle, Ödem; thermische Verbrennung, Sonnenbrand (im photoaktivierten Bereich).

Nicht bekannt: Sepsis (als Folge einer lokalen Infektion); Gefäßruptur; Atemwegsobstruktion (als Folge eines lokalen Ödems); Fistel (im photoaktivierten Bereich).

Der photodynamische Effekt kann auch das Gewebe um den Tumor schädigen und zu Fistel, Perforation oder Gefäßruptur sowie zu Infektion und Sepsis führen. Die Schädigung der Umgebung ist das wichtigste schwerwiegende Risiko, weshalb die Technik der Beleuchtung und Abschirmung von Bedeutung ist.

• Andere photosensibilisierende Substanzen: Die Photosensibilität der Haut kann verstärkt werden, und eine solche Reaktion wurde bei topischem 5-Fluorouracil berichtet. Eine bestehende Behandlung mit einem photosensibilisierenden Wirkstoff ist eine Gegenanzeige.
• Cytochrom-P-450-Enzyme: Eine In-vitro-Studie mit menschlichem Lebergewebe zeigte kein Wechselwirkungspotenzial durch Hemmung dieser Enzyme. Weitere Wechselwirkungen wurden nicht beobachtet.
• Alkoholgehalt: Das Ethanol im Arzneimittel kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern.

Die photodynamische Therapie mit Foscan darf nur in spezialisierten onkologischen Zentren erfolgen, in denen ein multidisziplinäres Team die Behandlung des Patienten beurteilt, und zwar unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der photodynamischen Therapie.

Dosis und Injektion

• Dosis: 0,15 mg/kg Körpergewicht als einzelne langsame intravenöse Injektion über nicht weniger als 6 Minuten.
• Zugang: über eine liegende intravenöse Kanüle in einer großen proximalen Extremitätenvene, vorzugsweise in der Ellenbeuge. Die Kanüle wird vor der Injektion auf Durchgängigkeit geprüft, und es werden alle Vorkehrungen gegen eine Extravasation getroffen.
• Filter: Die dunkelviolette Lösung in Braunglas-Durchstechflaschen macht eine Sichtprüfung auf Partikel unmöglich, daher muss der in der Packung mitgelieferte Inline-Filter verwendet werden.
• Keine Verdünnung: Foscan darf weder verdünnt noch mit Natriumchlorid oder einer anderen wässrigen Lösung gespült werden.

Beleuchtung (Photoaktivierung)

• Zeitpunkt: Die Behandlungsstelle wird 96 Stunden nach der Injektion beleuchtet, und zwar nicht früher als 90 Stunden und nicht später als 110 Stunden danach.
• Licht: Laserlicht von 652 nm aus einer zugelassenen Laserquelle, über eine zugelassene Mikrolinsen-Lichtleitfaser auf die gesamte Tumoroberfläche gebracht. Wann immer möglich, reicht der beleuchtete Bereich 0,5 cm über den Tumorrand hinaus.
• Lichtdosis: 20 J/cm² bei einer Bestrahlungsstärke von 100 mW/cm² auf der Tumoroberfläche, was einer Beleuchtungsdauer von etwa 200 Sekunden entspricht.
• Felder: Jedes Feld wird bei jeder Behandlung einmal beleuchtet, und es können mehrere sich nicht überlappende Felder beleuchtet werden. Kein Gewebebereich darf mehr als die vorgegebene Lichtdosis erhalten, und Gewebe außerhalb des Zielbereichs muss vollständig abgeschirmt werden, um eine Photoaktivierung durch Streulicht oder reflektiertes Licht zu vermeiden.

Wiederholungsbehandlung

Ein zweiter Behandlungszyklus kann nach Ermessen des behandelnden Arztes erfolgen, wenn eine zusätzliche Tumornekrose und -entfernung als angebracht beurteilt wird, bei einem empfohlenen Mindestabstand von 4 Wochen zwischen den Behandlungen.

Besondere Patientengruppen

Es gibt keine relevante Anwendung von Foscan in der pädiatrischen Population.

Photosensibilität und Lichtschutz

Alle Patienten werden vorübergehend lichtempfindlich. Haut und Augen müssen in den ersten 15 Tagen nach der Injektion vor direktem Sonnenlicht und hellem Licht in Innenräumen geschützt werden. Photosensibilitätsreaktionen der Haut werden durch sichtbares Licht verursacht, daher bieten UV-Sonnenschutzmittel keinen Schutz. Die Patienten müssen schrittweise wieder an normales Licht gewöhnt werden, und das medizinische Fachpersonal muss sie über die folgenden Vorsichtsmaßnahmen beraten (angegeben in der Packungsbeilage):

• Tag 1 (0–24 Stunden): in einem abgedunkelten Raum bei zugezogenen Vorhängen und mit Glühlampen von 60 W oder weniger in Innenräumen bleiben; direktes Sonnenlicht meiden.
• Tage 2–7: schrittweise zur normalen Innenbeleuchtung zurückkehren und dabei direktes Sonnenlicht durch Fenster sowie direktes Licht von Haushaltsgeräten wie Leselampen meiden; Fernsehen ist erlaubt. Nur nach Einbruch der Dunkelheit ins Freie gehen. Ist es unbedingt notwendig, bei Tageslicht auszugehen, die gesamte Haut einschließlich Gesicht und Händen mit dunkler, eng gewebter Kleidung bedecken und eine dunkle Brille tragen. Eine versehentliche Exposition kann ein Prickeln oder Brennen hervorrufen, und der Patient muss dann sofort aus dem Licht gehen. Die Augen können in dieser Woche sehr empfindlich gegenüber hellem Licht sein.
• Tage 8–14: Die Patienten können bei Tageslicht ins Freie gehen, sich dabei im Schatten aufhalten oder bei bewölktem Himmel hinausgehen und weiterhin dunkle, eng gewebte Kleidung tragen. An Tag 8 mit 10–15 Minuten im Freien beginnen und, wenn innerhalb von 24 Stunden keine Hautrötung auftritt, die Zeit schrittweise verlängern. Direktes Sonnenlicht und starke Innenbeleuchtung meiden.
• Ab Tag 15: Die Lichtempfindlichkeit kehrt allmählich zur Normalität zurück. Zum Testen den Handrücken 5 Minuten lang der Sonne aussetzen und 24 Stunden warten; bei Rötung weitere 24 Stunden direktes Sonnenlicht meiden und den Test wiederholen. Bleibt eine Rötung aus, die Sonnenexposition schrittweise steigern, am ersten Tag nicht mehr als 15 Minuten und dann jeden Tag 15 Minuten mehr. Die meisten Menschen können bis Tag 22 zu ihrer normalen Routine zurückkehren.
• Längerfristig: 30 Tage lang Augenuntersuchungen mit hellem Licht meiden; 3 Monate lang UV-Solarien und Sonnenbaden meiden; 6 Monate lang längere direkte Sonneneinstrahlung auf den für die Injektion verwendeten Arm meiden, und wenn ein längerer Aufenthalt im Freien geplant ist, diesen Arm mit langärmeliger, farbiger Kleidung schützen.

Extravasation

Es muss besonders darauf geachtet werden, dass der Wirkstoff an der Injektionsstelle nicht aus der Vene austritt. Geschieht dies, muss der Bereich mindestens 3 Monate lang vor Licht geschützt werden. Das Injizieren einer anderen Substanz in die Stelle hat keinen bekannten Nutzen.

Lokale Gewebewirkungen und Abschirmung

Das normale Gewebe um den Tumor muss durch eine ordnungsgemäße Beleuchtung und Abschirmung vor einer Photoaktivierung geschützt werden. Lokale Wirkungen sollten proaktiv behandelt werden. Nach nicht zugelassener Anwendung bei malignen Gallengangsstrikturen und Mesotheliom wurden schwerwiegende Reaktionen berichtet, darunter Cholangitis, Cholezystitis, Leberabszess und Ösophagusperforation.

Atemwege

Die Beleuchtung der Atemwege kann lokale Entzündungen und Ödeme mit Dyspnoe oder sogar eine Atemwegsobstruktion hervorrufen, die eine Intubation oder Tracheotomie erfordert. Diese Komplikationen sollten vorhergesehen werden, und eine prophylaktische Behandlung mit Kortikosteroiden sollte erwogen werden.

Schmerzen

Andere Schmerzen als Schmerzen an der Injektionsstelle beginnen am Tag nach der Beleuchtung und dauern in der Regel 2 bis 4 Wochen. Für kurze Zeit können NSAR oder Opiat-Analgetika erforderlich sein.

Operationen, Augenuntersuchungen und Überwachungsgeräte

• Ungeplante oder Notfalloperationen innerhalb von 30 Tagen nach einer Injektion sollten nur durchgeführt werden, wenn sie unbedingt erforderlich sind und der Nutzen das Risiko überwiegt. Eine direkte Beleuchtung mit Operationsleuchten muss vermieden werden; stattdessen werden Stirnlampen empfohlen.
• Einige Pulsoximeter senden Licht aus, dessen Wellenlänge nahe an der für die Photoaktivierung verwendeten liegt. Der Sensor muss mindestens alle 10–15 Minuten neu positioniert werden, um lokale Hautverbrennungen zu vermeiden.

Alkoholgehalt

Das Arzneimittel enthält 48 Vol.-% Ethanol, bis zu 4,2 g pro Dosis (entspricht 84 ml Bier oder 35 ml Wein). Dies ist für Menschen mit Alkoholismus schädlich und sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen, Kindern und Risikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie berücksichtigt werden. Es kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern und die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Foscan sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Zustand der Frau dies erfordert.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach eine wirksame Verhütung anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Temoporfin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden; das Stillen sollte nach der Injektion für mindestens einen Monat eingestellt werden.
• Fertilität: Die Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Um Probleme durch Photosensibilität zu vermeiden, sollten Patienten in den ersten 15 Tagen nach der Injektion nicht Auto fahren und Maschinen nur bedienen, wenn dies unter gedämpftem Licht praktikabel ist, unter Beachtung der empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen zur Beleuchtung. Der Alkohol im Arzneimittel kann außerdem die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen können unter normaler Beleuchtung oder bei Tageslicht wieder aufgenommen werden, sobald nachgewiesen ist, dass die Photosensibilität abgeklungen ist.

Nicht über 25 °C lagern. Die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahren; eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Jede Packung enthält eine Braunglas-Durchstechflasche (1 ml, 3 ml oder 6 ml) und einen Filter mit Luer-Lock-Anschlüssen; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Nach dem Öffnen muss die Lösung sofort verwendet werden.

5 Jahre. Nach dem Öffnen muss die Lösung sofort verwendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B). Die photodynamische Therapie wird nur in spezialisierten onkologischen Zentren von Ärzten mit Erfahrung darin durchgeführt, daher wird Foscan an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.