Temoporfine

Temoporfine is een fotosensibiliserend middel dat wordt gebruikt bij de fotodynamische therapie (PDT) van tumoren. De farmacologische activiteit wordt door licht in gang gezet: na intraveneuze injectie wordt het middel gefotoactiveerd met niet-thermisch licht van 652 nm, en het therapeutische effect hangt af van de interactie van temoporfine met licht en zuurstof in de cellen.

Werkingsmechanisme

• Fotoactivering: licht van 652 nm brengt temoporfine in een aangeslagen toestand. Aangenomen wordt dat het overgaat in een langer levende tripletoestand die kan reageren met omringende moleculen of met zuurstof, in de type I- en type II-reacties die typisch zijn voor fotodynamische middelen.
• Reactieve zuurstofspecies: de reacties genereren zeer reactieve zuurstofspecies en radicalen. Ze veroorzaken oxidatieve schade aan tumorcellen, wat leidt tot celdood en, in het belichte veld, tot acute ontsteking, oedeem en necrose.
• Immuuncellen: in studies activeerde PDT met temoporfine macrofagen en verhoogde het de fagocytose en de afgifte van tumornecrosefactor-α en stikstofmonoxide, wat kan bijdragen aan het afdoden van tumorcellen.
• Klinisch effect: in een onderzoek bij 147 patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied werd na één enkele behandeling bij 25% een tumorrespons (afname van de tumormassa met ten minste 50% gedurende ten minste vier weken) gezien en bij 14% een lokale volledige respons volgens de WHO. De respons was beter bij volledig belichte laesies met een diepte van 10 mm of minder. De mediane duur van de respons was in totaal 57 dagen en 84 dagen bij volledige respons. Van de 37 patiënten die ten minste twee behandelingen kregen, reageerden er 10 op de herbehandeling, van wie 6 met een volledige lokale respons.

Farmacokinetiek

• Absorptie en distributie: na injectie dalen de plasmaspiegels snel en stijgen daarna langzaam tot een piek 2–4 uur na de injectie, en nemen daarna in twee fasen af. Het distributievolume is groot, tussen het totale en het extracellulaire lichaamswater in (0,34–0,46 l/kg), en temoporfine hoopt zich niet op in de weefsels. De plasma-eiwitbinding bedraagt 85–87%, aan lipoproteïnen en aan eiwitten met een hoge dichtheid zoals albumine.
• Metabolisme: er worden twee belangrijke geconjugeerde metabolieten gevormd en uitgescheiden in de gal; geen van beide wordt in de systemische circulatie gezien.
• Eliminatie: temoporfine is een stof met een lage klaring (3,9–4,1 ml/u/kg) met een terminale plasmahalfwaardetijd van 65 uur bij patiënten. De gegevens over eliminatie bij de mens zijn beperkt; bij dieren wordt het middel alleen door de lever uitgescheiden in de gal en de feces, zonder enterohepatische recirculatie van de metabolieten.
• Tijdsverloop: 15 dagen na de injectie is de plasmaconcentratie gedaald tot het achtergrondniveau, en daarom kunnen patiënten over het algemeen beginnen met een geleidelijke terugkeer naar normale lichtomstandigheden buitenshuis.

• Gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied: palliatieve behandeling van patiënten bij wie eerdere behandelingen hebben gefaald en die niet geschikt zijn voor radiotherapie, chirurgie of systemische chemotherapie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Porfyrie of andere ziekten die door licht verergeren.
• Overgevoeligheid voor porfyrinen.
• Tumoren waarvan bekend is dat ze doorgroeien in een groot bloedvat in of naast de belichtingsplaats.
• Een geplande chirurgische ingreep binnen de komende 30 dagen.
• Gelijktijdig bestaande oogaandoening waarvoor naar verwachting binnen de komende 30 dagen een spleetlamponderzoek nodig is.
• Bestaande behandeling met een fotosensibiliserend middel.

De meeste toxiciteiten van fotodynamische therapie zijn lokale effecten in het belichte gebied en soms in het omliggende weefsel: een acute ontstekingsreactie die vaak gepaard gaat met oedeem en pijn, gevolgd door necrose. Alle patiënten worden tijdelijk lichtgevoelig. Maag-darmstelselaandoeningen, huidreacties en algemene aandoeningen of aandoeningen op de plaats van toediening waren de meest voorkomende reacties. Er werden weinig patiënten behandeld, zodat soms voorkomende en zelden voorkomende reacties niet konden worden vastgesteld. Pijn op de injectieplaats is van voorbijgaande aard en kan worden verminderd door langzamer te injecteren.

Zeer vaak (≥1/10): bloeding; obstipatie, necrotiserende stomatitis, dysfagie; pijn in het gefotoactiveerde gebied (bijvoorbeeld aangezichtspijn, hoofdpijn, pijn op de injectieplaats); oedeem in het gefotoactiveerde gebied (bijvoorbeeld gezichts- of tongoedeem); littekenvorming in het gefotoactiveerde gebied.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gelokaliseerde infectie in het gefotoactiveerde gebied (bijvoorbeeld faryngitis, stomatitis); anemie; duizeligheid, brandend gevoel; misselijkheid, braken, mondzweren; blaarvorming, erytheem, huidhyperpigmentatie, fotosensibiliteitsreactie, huidnecrose (in het gefotoactiveerde gebied); trismus (een gevolg van lokaal oedeem); koorts, reactie op de injectieplaats, oedeem; thermische verbranding, zonnebrand (in het gefotoactiveerde gebied).

Niet bekend: sepsis (als gevolg van lokale infectie); vaatruptuur; luchtwegobstructie (als gevolg van lokaal oedeem); fistel (in het gefotoactiveerde gebied).

Het fotodynamische effect kan ook het weefsel rond de tumor beschadigen, wat leidt tot fistel, perforatie of vaatruptuur, en tot infectie en sepsis. Letsel aan het omliggende gebied is het belangrijkste ernstige risico, en daarom zijn de belichtings- en afschermingstechniek van belang.

• Andere fotosensibiliserende stoffen: de lichtgevoeligheid van de huid kan erger worden, en een dergelijke reactie is gemeld bij topisch 5-fluorouracil. Bestaande behandeling met een fotosensibiliserend middel is een contra-indicatie.
• Cytochroom P-450-enzymen: een in-vitrostudie met menselijk leverweefsel liet geen potentieel voor interactie door remming van deze enzymen zien. Er zijn geen andere interacties waargenomen.
• Alcoholgehalte: de ethanol in het geneesmiddel kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen.

Fotodynamische therapie met Foscan mag alleen worden gegeven in gespecialiseerde oncologische centra waar een multidisciplinair team de behandeling van de patiënt beoordeelt, onder toezicht van artsen met ervaring in fotodynamische therapie.

Dosis en injectie

• Dosis: 0,15 mg/kg lichaamsgewicht, als één langzame intraveneuze injectie gedurende niet minder dan 6 minuten.
• Toegang: via een verblijfscanule in een grote proximale ledemaatader, bij voorkeur in de elleboogsplooi. De doorgankelijkheid van de canule wordt vóór de injectie getest, en alle voorzorgsmaatregelen tegen extravasatie worden genomen.
• Filter: de donkerpaarse oplossing in ambergekleurde flacons maakt een visuele controle op deeltjes onmogelijk, daarom moet het bij de verpakking geleverde inline-filter worden gebruikt.
• Niet verdunnen: Foscan mag niet worden verdund of doorgespoeld met natriumchloride of een andere waterige oplossing.

Belichting (fotoactivering)

• Tijdstip: de behandelplaats wordt 96 uur na de injectie belicht, en niet eerder dan 90 uur of later dan 110 uur daarna.
• Licht: laserlicht van 652 nm uit een goedgekeurde laserbron, toegediend via een goedgekeurde microlensglasvezel op het gehele tumoroppervlak. Waar mogelijk reikt het belichte gebied 0,5 cm voorbij de tumorrand.
• Lichtdosis: 20 J/cm² toegediend met een bestralingssterkte van 100 mW/cm² op het tumoroppervlak, wat neerkomt op een belichtingstijd van ongeveer 200 seconden.
• Velden: elk veld wordt bij elke behandeling één keer belicht, en meerdere elkaar niet overlappende velden mogen worden belicht. Geen enkel weefselgebied mag meer dan de gespecificeerde lichtdosis ontvangen, en weefsel buiten het doelgebied moet volledig worden afgeschermd om fotoactivering door verstrooid of gereflecteerd licht te voorkomen.

Herhaalde behandeling

Een tweede kuur kan naar het oordeel van de behandelend arts worden gegeven wanneer extra tumornecrose en -verwijdering passend wordt geacht, met een aanbevolen minimuminterval van 4 weken tussen de behandelingen.

Speciale populaties

Er is geen relevant gebruik van Foscan in de pediatrische populatie.

Lichtgevoeligheid en bescherming tegen licht

Alle patiënten worden tijdelijk lichtgevoelig. Huid en ogen moeten gedurende de eerste 15 dagen na de injectie worden beschermd tegen direct zonlicht en fel licht binnenshuis. Lichtgevoeligheidsreacties van de huid worden veroorzaakt door zichtbaar licht, dus zonnebrandmiddelen tegen ultraviolet licht bieden geen bescherming. Patiënten moeten geleidelijk weer aan normaal licht worden gewend, en zorgverleners moeten hen adviseren over de volgende voorzorgsmaatregelen (vermeld in de bijsluiter):

• Dag 1 (0–24 uur): binnen blijven in een verduisterde kamer met gesloten gordijnen en gloeilampen van 60 W of minder; direct zonlicht vermijden.
• Dag 2–7: geleidelijk terugkeren naar normale binnenverlichting, waarbij direct zonlicht door ramen en direct licht van huishoudelijke apparaten zoals leeslampen worden vermeden; televisie kijken is toegestaan. Pas na zonsondergang naar buiten gaan. Als het absoluut noodzakelijk is om overdag naar buiten te gaan, alle huid, ook gezicht en handen, bedekken met donkere, dicht geweven kleding en een donkere bril dragen. Onbedoelde blootstelling kan een prikkelend of brandend gevoel veroorzaken, en de patiënt moet dan onmiddellijk uit het licht gaan. De ogen kunnen deze week zeer gevoelig zijn voor fel licht.
• Dag 8–14: patiënten kunnen overdag naar buiten gaan, in de schaduw blijven of naar buiten gaan als het bewolkt is, en blijven donkere, dicht geweven kleding dragen. Beginnen met 10–15 minuten buiten op dag 8 en, als er binnen 24 uur geen roodheid van de huid verschijnt, de tijd geleidelijk verlengen. Direct zonlicht en sterke binnenverlichting vermijden.
• Vanaf dag 15: de lichtgevoeligheid keert geleidelijk terug naar normaal. Test dit door de rug van de hand 5 minuten aan de zon bloot te stellen en 24 uur te wachten; bij roodheid nog 24 uur direct zonlicht vermijden en de test herhalen. Als er geen roodheid is, de blootstelling aan de zon geleidelijk verhogen, niet meer dan 15 minuten op de eerste dag en daarna elke dag 15 minuten meer. De meeste mensen kunnen tegen dag 22 terugkeren naar hun normale routine.
• Op langere termijn: gedurende 30 dagen oogonderzoeken met fel licht vermijden; gedurende 3 maanden uv-zonnebanken en zonnebaden vermijden; gedurende 6 maanden langdurig direct zonlicht op de arm die voor de injectie is gebruikt vermijden, en als langdurige buitenactiviteit is gepland, die arm beschermen met gekleurde kleding met lange mouwen.

Extravasatie

Er moet bijzondere zorg worden besteed aan het voorkomen dat het middel op de injectieplaats uit de ader lekt. Als dit gebeurt, moet het gebied gedurende ten minste 3 maanden tegen licht worden beschermd. Het injecteren van een andere stof in de plaats heeft geen bekend voordeel.

Lokale weefseleffecten en afscherming

Het normale weefsel rond de tumor moet door een juiste belichting en afscherming worden beschermd tegen fotoactivering. Lokale effecten moeten proactief worden behandeld. Na niet-goedgekeurd gebruik bij kwaadaardige galwegstricturen en mesothelioom zijn ernstige reacties gemeld, waaronder cholangitis, cholecystitis, leverabces en slokdarmperforatie.

Luchtwegen

Belichting van de luchtwegen kan lokale ontsteking en oedeem veroorzaken, met dyspneu of zelfs luchtwegobstructie waarvoor intubatie of tracheotomie nodig is. Deze complicaties moeten worden voorzien, en profylactische behandeling met corticosteroïden moet worden overwogen.

Pijn

Andere pijn dan pijn op de injectieplaats begint de dag na de belichting en duurt gewoonlijk 2 tot 4 weken. Gedurende korte tijd kunnen NSAID’s of opiaatanalgetica nodig zijn.

Chirurgie, oogonderzoeken en bewakingsapparatuur

• Ongeplande of spoedchirurgie binnen 30 dagen na een injectie mag alleen worden uitgevoerd als dit absoluut noodzakelijk is en de voordelen opwegen tegen de risico’s. Directe belichting met operatielampen moet worden vermeden; hoofdlampen worden in plaats daarvan aanbevolen.
• Sommige pulsoximeters zenden licht uit dat dicht bij de golflengte ligt die voor fotoactivering wordt gebruikt. De sensor moet ten minste elke 10–15 minuten worden verplaatst om lokale huidverbrandingen te voorkomen.

Alcoholgehalte

Het geneesmiddel bevat 48 vol% ethanol, tot 4,2 g per dosis (gelijk aan 84 ml bier of 35 ml wijn). Dit is schadelijk voor mensen met alcoholisme en moet in aanmerking worden genomen bij zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, kinderen en risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie. Het kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen en kan het vermogen om te rijden of machines te bedienen verminderen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens over zwangere vrouwen, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Foscan mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en tot 3 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of temoporfine of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten; de borstvoeding moet na de injectie gedurende ten minste één maand worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: de effecten op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet onderzocht.

Effect op rijvaardigheid

Om problemen met lichtgevoeligheid te voorkomen, mogen patiënten gedurende de eerste 15 dagen na de injectie niet autorijden en mogen ze alleen machines gebruiken als dat praktisch uitvoerbaar is bij gedempt licht, met inachtneming van de aanbevolen voorzorgsmaatregelen voor verlichting. De alcohol in het geneesmiddel kan ook het vermogen om te rijden of machines te bedienen verminderen. Autorijden en het gebruik van machines kunnen onder normale verlichting of bij daglicht worden hervat zodra is aangetoond dat de lichtgevoeligheid is afgenomen.

Bewaren beneden 25 °C. De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht; een koudeketen is niet nodig. Elke verpakking bevat één ambergekleurde glazen injectieflacon (1 ml, 3 ml of 6 ml) en een filter met Luer lock-aansluitingen; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Na opening moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.

5 jaar. Na opening moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). Fotodynamische therapie wordt alleen gegeven in gespecialiseerde oncologische centra door artsen met ervaring daarin, dus Foscan wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.