Temoporfina

La temoporfina è un agente fotosensibilizzante utilizzato nella terapia fotodinamica (PDT) dei tumori. La sua attività farmacologica è avviata dalla luce: dopo l’iniezione endovenosa il farmaco viene fotoattivato con luce non termica a 652 nm, e l’effetto terapeutico dipende dall’interazione della temoporfina con la luce e l’ossigeno all’interno delle cellule.

Meccanismo d’azione

• Fotoattivazione: la luce a 652 nm porta la temoporfina a uno stato eccitato. Si ritiene che passi a uno stato di tripletto a vita più lunga, in grado di reagire con le molecole circostanti o con l’ossigeno, nelle reazioni di tipo I e di tipo II tipiche degli agenti fotodinamici.
• Specie reattive dell’ossigeno: le reazioni generano specie reattive dell’ossigeno e radicali ad alta reattività. Causano danno ossidativo alle cellule tumorali, che porta a morte cellulare e, nel campo illuminato, a infiammazione acuta, edema e necrosi.
• Cellule immunitarie: negli studi la PDT con temoporfina ha attivato i macrofagi e aumentato la fagocitosi e il rilascio del fattore di necrosi tumorale α e dell’ossido nitrico, il che può contribuire alla morte delle cellule tumorali.
• Effetto clinico: in uno studio su 147 pazienti con carcinoma a cellule squamose avanzato della testa e del collo, una risposta tumorale (riduzione della massa tumorale di almeno il 50% per almeno quattro settimane) è stata osservata nel 25% dopo un singolo trattamento e una risposta completa locale secondo l’OMS nel 14%. Le risposte erano migliori nelle lesioni completamente illuminate con una profondità di 10 mm o inferiore. La durata mediana della risposta è stata di 57 giorni complessivamente e di 84 giorni per le risposte complete. Dei 37 pazienti che hanno ricevuto almeno due trattamenti, 10 hanno risposto al ritrattamento, 6 di essi con una risposta completa locale.

Farmacocinetica

• Assorbimento e distribuzione: dopo l’iniezione i livelli plasmatici diminuiscono rapidamente e poi aumentano lentamente fino a un picco 2–4 ore dopo l’iniezione, per poi diminuire in due fasi. Il volume di distribuzione è ampio, intermedio tra l’acqua corporea totale e quella extracellulare (0,34–0,46 l/kg), e la temoporfina non si concentra nei tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche è dell’85–87%, alle lipoproteine e a proteine ad alta densità come l’albumina.
• Metabolismo: si formano due metaboliti coniugati principali, eliminati nella bile; nessuno dei due si osserva nella circolazione sistemica.
• Eliminazione: la temoporfina è una sostanza a bassa clearance (3,9–4,1 ml/h/kg) con un’emivita plasmatica terminale di 65 ore nei pazienti. I dati sull’eliminazione nell’uomo sono limitati; negli animali il farmaco viene eliminato solo dal fegato nella bile e nelle feci, senza ricircolo enteroepatico dei suoi metaboliti.
• Andamento nel tempo: a 15 giorni dall’iniezione la concentrazione plasmatica è scesa al livello di fondo, motivo per cui i pazienti possono generalmente iniziare un graduale ritorno alla normale illuminazione all’aperto.

• Carcinoma a cellule squamose avanzato della testa e del collo: trattamento palliativo di pazienti la cui malattia non ha risposto a terapie precedenti e che non sono idonei alla radioterapia, alla chirurgia o alla chemioterapia sistemica.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Porfiria o altre malattie aggravate dalla luce.
• Ipersensibilità alle porfirine.
• Tumori noti per erodere un grosso vaso sanguigno nel sito di illuminazione o in prossimità di esso.
• Un intervento chirurgico programmato nei successivi 30 giorni.
• Malattia oftalmica concomitante che probabilmente richiederà un esame con lampada a fessura nei successivi 30 giorni.
• Terapia in corso con un agente fotosensibilizzante.

La maggior parte delle tossicità della terapia fotodinamica sono effetti locali nella regione illuminata e talvolta nel tessuto circostante: una risposta infiammatoria acuta che comunemente comporta edema e dolore, seguita da necrosi. Tutti i pazienti diventano temporaneamente fotosensibili. I disturbi gastrointestinali, le reazioni cutanee e i disturbi generali o della sede di somministrazione sono stati le reazioni più frequenti. Sono stati trattati pochi pazienti, per cui non è stato possibile identificare le reazioni non comuni e rare. Il dolore nella sede di iniezione è transitorio e può essere ridotto iniettando più lentamente.

Molto comuni (≥1/10): emorragia; stipsi, stomatite necrotizzante, disfagia; dolore nell’area fotoattivata (ad esempio dolore facciale, cefalea, dolore nella sede di iniezione); edema nell’area fotoattivata (ad esempio edema del viso o della lingua); cicatrici nell’area fotoattivata.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione localizzata nell’area fotoattivata (ad esempio faringite, stomatite); anemia; capogiro, sensazione di bruciore; nausea, vomito, ulcerazione della bocca; formazione di vescicole, eritema, iperpigmentazione cutanea, reazione di fotosensibilità, necrosi cutanea (nell’area fotoattivata); trisma (conseguenza dell’edema locale); piressia, reazione nella sede di iniezione, edema; ustione termica, scottatura solare (nell’area fotoattivata).

Non nota: sepsi (come conseguenza dell’infezione locale); rottura vascolare; ostruzione delle vie aeree (come conseguenza dell’edema locale); fistola (nell’area fotoattivata).

L’effetto fotodinamico può anche danneggiare il tessuto che circonda il tumore, causando fistola, perforazione o rottura vascolare, nonché infezione e sepsi. La lesione dell’area circostante è il principale rischio grave, ed è per questo che la tecnica di illuminazione e di schermatura è importante.

• Altre sostanze fotosensibilizzanti: la fotosensibilità cutanea può peggiorare e una reazione di questo tipo è stata segnalata con 5-fluorouracile per uso topico. La terapia in corso con un agente fotosensibilizzante è una controindicazione.
• Enzimi del citocromo P-450: uno studio in vitro con tessuto epatico umano non ha mostrato alcun potenziale di interazione attraverso l’inibizione di questi enzimi. Non sono state osservate altre interazioni.
• Contenuto di alcol: l’etanolo presente nel medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

La terapia fotodinamica con Foscan deve essere somministrata solo in centri oncologici specializzati in cui un’équipe multidisciplinare valuta il trattamento del paziente, sotto la supervisione di medici esperti in terapia fotodinamica.

Dose e iniezione

• Dose: 0,15 mg/kg di peso corporeo, come singola iniezione endovenosa lenta della durata di non meno di 6 minuti.
• Accesso: tramite una cannula endovenosa a permanenza in una grande vena prossimale di un arto, preferibilmente nella fossa antecubitale. La pervietà della cannula viene verificata prima dell’iniezione e si adottano tutte le precauzioni contro lo stravaso.
• Filtro: la soluzione viola scuro in flaconcini ambrati rende impossibile il controllo visivo delle particelle, per cui deve essere utilizzato il filtro in linea fornito nella confezione.
• Nessuna diluizione: Foscan non deve essere diluito né lavato con cloruro di sodio o con qualsiasi altra soluzione acquosa.

Illuminazione (fotoattivazione)

• Tempistica: il sito di trattamento viene illuminato 96 ore dopo l’iniezione, e non prima di 90 ore né oltre 110 ore dopo di essa.
• Luce: luce laser a 652 nm proveniente da una sorgente laser approvata, erogata attraverso una fibra ottica con microlente approvata su tutta la superficie del tumore. Ove possibile, l’area illuminata si estende per 0,5 cm oltre il margine del tumore.
• Dose di luce: 20 J/cm² erogati a un’irradianza di 100 mW/cm² sulla superficie del tumore, il che significa un tempo di illuminazione di circa 200 secondi.
• Campi: ogni campo viene illuminato una volta a ogni trattamento e possono essere illuminati più campi non sovrapposti. Nessuna area di tessuto deve ricevere più della dose di luce specificata e il tessuto esterno all’area bersaglio deve essere completamente schermato per evitare la fotoattivazione da luce diffusa o riflessa.

Trattamento ripetuto

Un secondo ciclo può essere somministrato a discrezione del medico curante quando si ritiene appropriata un’ulteriore necrosi e rimozione del tumore, con un intervallo minimo raccomandato di 4 settimane tra i trattamenti.

Popolazioni speciali

Non esiste un uso rilevante di Foscan nella popolazione pediatrica.

Fotosensibilità e protezione dalla luce

Tutti i pazienti diventano temporaneamente fotosensibili. La pelle e gli occhi devono essere protetti dalla luce solare diretta e dalla luce intensa al chiuso durante i primi 15 giorni dopo l’iniezione. Le reazioni di fotosensibilità cutanea sono causate dalla luce visibile, per cui le protezioni solari UV non offrono alcuna protezione. I pazienti devono essere riportati gradualmente alla luce normale e i professionisti sanitari devono consigliarli sulle seguenti precauzioni (riportate nel foglio illustrativo):

• Giorno 1 (0–24 ore): restare al chiuso in una stanza oscurata con le tende tirate e lampadine da 60 W o meno; evitare la luce solare diretta.
• Giorni 2–7: tornare gradualmente alla normale illuminazione degli interni, evitando la luce solare diretta attraverso le finestre e la luce diretta degli elettrodomestici come le lampade da lettura; la televisione è consentita. Uscire all’aperto solo dopo il tramonto. Se è assolutamente necessario uscire alla luce del giorno, coprire tutta la pelle, compresi viso e mani, con indumenti scuri a trama fitta e indossare occhiali scuri. L’esposizione accidentale può causare una sensazione di pizzicore o bruciore, e il paziente deve allora uscire subito dalla luce. Gli occhi possono essere molto sensibili alla luce intensa durante questa settimana.
• Giorni 8–14: i pazienti possono uscire alla luce del giorno, restando all’ombra o uscendo quando è nuvoloso, e continuando a indossare indumenti scuri a trama fitta. Iniziare con 10–15 minuti all’aperto il giorno 8 e, se entro 24 ore non compare arrossamento cutaneo, aumentare gradualmente il tempo. Evitare la luce solare diretta e l’illuminazione intensa al chiuso.
• Dal giorno 15: la sensibilità alla luce torna gradualmente alla normalità. Verificarla esponendo il dorso della mano al sole per 5 minuti e attendendo 24 ore; in caso di arrossamento, evitare la luce solare diretta per altre 24 ore e ripetere il test. In assenza di arrossamento, aumentare gradualmente l’esposizione al sole, non più di 15 minuti il primo giorno e poi 15 minuti in più ogni giorno. La maggior parte delle persone può tornare alla propria routine normale entro il giorno 22.
• A più lungo termine: per 30 giorni evitare gli esami oculari che utilizzano luci intense; per 3 mesi evitare i lettini abbronzanti UV e l’esposizione al sole; per 6 mesi evitare la luce solare diretta prolungata sul braccio utilizzato per l’iniezione e, se è prevista un’attività prolungata all’aperto, proteggere quel braccio con indumenti colorati a maniche lunghe.

Stravaso

Occorre prestare particolare attenzione a evitare che il farmaco fuoriesca dalla vena nella sede di iniezione. Se ciò accade, l’area deve essere protetta dalla luce per almeno 3 mesi. L’iniezione di un’altra sostanza nel sito non ha alcun beneficio noto.

Effetti tissutali locali e schermatura

Il tessuto normale attorno al tumore deve essere protetto dalla fotoattivazione mediante un’adeguata illuminazione e schermatura. Gli effetti locali devono essere gestiti in modo proattivo. Reazioni gravi, tra cui colangite, colecistite, ascesso epatico e perforazione esofagea, sono state segnalate dopo l’uso non approvato nelle stenosi biliari maligne e nel mesotelioma.

Vie respiratorie

L’illuminazione delle vie respiratorie può causare infiammazione locale ed edema, con dispnea o persino ostruzione delle vie aeree che richiede intubazione o tracheotomia. Queste complicanze devono essere previste e deve essere considerato il trattamento profilattico con corticosteroidi.

Dolore

Il dolore diverso da quello nella sede di iniezione inizia il giorno dopo l’illuminazione e di solito dura da 2 a 4 settimane. Per un breve periodo possono essere necessari FANS o analgesici oppiacei.

Chirurgia, esami oculari e apparecchiature di monitoraggio

• La chirurgia non programmata o d’urgenza entro 30 giorni da un’iniezione deve essere eseguita solo se assolutamente necessaria e se il beneficio supera il rischio. Si deve evitare l’illuminazione diretta con lampade chirurgiche; si raccomandano invece lampade frontali.
• Alcuni pulsossimetri emettono luce con una lunghezza d’onda vicina a quella utilizzata per la fotoattivazione. La sonda deve essere riposizionata almeno ogni 10–15 minuti per evitare ustioni cutanee locali.

Contenuto di alcol

Il medicinale contiene il 48% vol di etanolo, fino a 4,2 g per dose (equivalente a 84 ml di birra o 35 ml di vino). Ciò è dannoso per le persone con alcolismo e deve essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza o che allattano, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattie del fegato o epilessia. Può alterare gli effetti di altri medicinali e può compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati sulle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Foscan non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo.
• Allattamento: non è noto se la temoporfina o i suoi metaboliti passino nel latte e un rischio per il lattante non può essere escluso; l’allattamento deve essere interrotto per almeno un mese dopo l’iniezione.
• Fertilità: gli effetti sulla fertilità umana non sono stati studiati.

Effetti sulla guida

Per evitare problemi di fotosensibilità, i pazienti non devono guidare durante i primi 15 giorni dopo l’iniezione e devono usare macchinari solo se è possibile farlo con illuminazione attenuata, seguendo le precauzioni di illuminazione raccomandate. Anche l’alcol contenuto nel medicinale può compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. La guida e l’uso di macchinari possono riprendere in condizioni di illuminazione normale o di luce diurna una volta dimostrato che la fotosensibilità si è attenuata.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce; non è necessaria la catena del freddo. Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro ambrato (1 ml, 3 ml o 6 ml) e un filtro con connessioni Luer lock; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate. Dopo l’apertura, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

5 anni. Dopo l’apertura, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). La terapia fotodinamica viene eseguita solo in centri oncologici specializzati da medici che ne hanno esperienza, quindi Foscan viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.