Темопорфін

Темопорфін — фотосенсибілізатор, що застосовується у фотодинамічній терапії (ФДТ) пухлин. Його фармакологічна активність запускається світлом: після внутрішньовенної ін’єкції препарат фотоактивується нетермічним світлом з довжиною хвилі 652 нм, а терапевтичний ефект залежить від взаємодії темопорфіну зі світлом і киснем усередині клітин.

Механізм дії

• Фотоактивація: світло з довжиною хвилі 652 нм переводить темопорфін у збуджений стан. Вважається, що він переходить у триплетний стан із довшим часом життя, який може реагувати з навколишніми молекулами або з киснем — у реакціях I та II типу, типових для фотодинамічних засобів.
• Активні форми кисню: у ході цих реакцій утворюються високореактивні активні форми кисню та радикали. Вони спричиняють окисне ушкодження пухлинних клітин, що призводить до загибелі клітин, а в опромінюваному полі — до гострого запалення, набряку та некрозу.
• Імунні клітини: у дослідженнях ФДТ із темопорфіном активувала макрофаги та посилювала фагоцитоз і вивільнення фактора некрозу пухлини α та оксиду азоту, що може сприяти загибелі пухлинних клітин.
• Клінічний ефект: у дослідженні за участю 147 пацієнтів із поширеним плоскоклітинним раком голови та шиї відповідь пухлини (зменшення маси пухлини щонайменше на 50 % протягом щонайменше чотирьох тижнів) спостерігалася у 25 % після одноразового лікування, а повна місцева відповідь за критеріями ВООЗ — у 14 %. Відповідь була кращою в повністю опромінених вогнищах завглибшки 10 мм або менше. Медіана тривалості відповіді становила 57 днів загалом і 84 дні для повних відповідей. З 37 пацієнтів, які отримали щонайменше два курси лікування, 10 відповіли на повторне лікування, у 6 із них була повна місцева відповідь.

Фармакокінетика

• Всмоктування та розподіл: після ін’єкції концентрація в плазмі швидко знижується, потім повільно зростає до піку через 2–4 години після ін’єкції, після чого знижується у дві фази. Об’єм розподілу великий, проміжний між загальною та позаклітинною водою організму (0,34–0,46 л/кг), і темопорфін не накопичується в тканинах. Зв’язування з білками плазми становить 85–87 % — з ліпопротеїнами та білками високої щільності, такими як альбумін.
• Метаболізм: утворюються два основні кон’юговані метаболіти, які виводяться з жовчю; у системному кровотоці жоден із них не виявляється.
• Виведення: темопорфін — речовина з низьким кліренсом (3,9–4,1 мл/год/кг), кінцевий період напіввиведення з плазми у пацієнтів становить 65 годин. Дані про виведення в людини обмежені; у тварин препарат виводиться лише печінкою з жовчю та калом, без ентерогепатичної рециркуляції його метаболітів.
• Динаміка в часі: через 15 днів після ін’єкції концентрація в плазмі знижується до фонового рівня, тому пацієнти, як правило, можуть починати поступове повернення до звичайного освітлення поза приміщенням.

• Поширений плоскоклітинний рак голови та шиї: паліативне лікування пацієнтів, у яких попередня терапія виявилася неефективною і яким не підходять променева терапія, хірургічне втручання чи системна хіміотерапія.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Порфірія або інші захворювання, що загострюються під дією світла.
• Підвищена чутливість до порфіринів.
• Пухлини, про які відомо, що вони проростають у велику кровоносну судину в зоні опромінення або поряд із нею.
• Планове хірургічне втручання протягом наступних 30 днів.
• Супутнє захворювання очей, яке, імовірно, потребуватиме огляду щілинною лампою протягом наступних 30 днів.
• Поточна терапія фотосенсибілізатором.

Більшість токсичних проявів фотодинамічної терапії — це місцеві ефекти в опромінюваній ділянці, а іноді й у навколишніх тканинах: гостра запальна реакція, яка зазвичай супроводжується набряком і болем, із подальшим некрозом. Усі пацієнти стають тимчасово фоточутливими. Найчастішими реакціями були порушення з боку шлунково-кишкового тракту, шкірні реакції та загальні порушення або реакції в місці введення. Лікування отримали небагато пацієнтів, тому нечасті та рідкісні реакції виявити не вдалося. Біль у місці ін’єкції є тимчасовим і може бути зменшений повільнішим введенням.

Дуже часті (≥1/10): кровотеча; закреп, некротизуючий стоматит, дисфагія; біль у фотоактивованій ділянці (наприклад, біль в ділянці обличчя, головний біль, біль у місці ін’єкції); набряк у фотоактивованій ділянці (наприклад, набряк обличчя або язика); рубцювання у фотоактивованій ділянці.

Часті (≥1/100 до <1/10): локалізована інфекція у фотоактивованій ділянці (наприклад, фарингіт, стоматит); анемія; запаморочення, відчуття печіння; нудота, блювання, виразки в ротовій порожнині; утворення пухирів, еритема, гіперпігментація шкіри, реакція фоточутливості, некроз шкіри (у фотоактивованій ділянці); тризм (наслідок місцевого набряку); гарячка, реакція в місці ін’єкції, набряк; термічний опік, сонячний опік (у фотоактивованій ділянці).

Частота невідома: сепсис (як наслідок місцевої інфекції); розрив судини; обструкція дихальних шляхів (як наслідок місцевого набряку); нориця (у фотоактивованій ділянці).

Фотодинамічний ефект може також пошкоджувати тканину навколо пухлини, спричиняючи утворення нориці, перфорацію або розрив судини, а також інфекцію та сепсис. Пошкодження прилеглої ділянки — основний серйозний ризик, тому важливі техніка опромінення та екранування.

• Інші фотосенсибілізуючі речовини: фоточутливість шкіри може посилюватися, і про таку реакцію повідомлялося при застосуванні 5-фторурацилу місцево. Поточна терапія фотосенсибілізатором є протипоказанням.
• Ферменти цитохрому P-450: дослідження in vitro з тканиною печінки людини не виявило потенціалу взаємодії через інгібування цих ферментів. Інших взаємодій не спостерігалося.
• Вміст алкоголю: етанол у складі препарату може змінювати дію інших лікарських засобів.

Фотодинамічну терапію препаратом Foscan слід проводити лише в спеціалізованих онкологічних центрах, де лікування пацієнта оцінює мультидисциплінарна команда, під наглядом лікарів, які мають досвід проведення фотодинамічної терапії.

Доза та ін’єкція

• Доза: 0,15 мг/кг маси тіла у вигляді одноразової повільної внутрішньовенної ін’єкції тривалістю не менше 6 хвилин.
• Доступ: через постійну внутрішньовенну канюлю у великій проксимальній вені кінцівки, переважно в ліктьовій ямці. Перед ін’єкцією перевіряють прохідність канюлі й вживають усіх заходів обережності проти екстравазації.
• Фільтр: темно-пурпуровий розчин у бурштинових флаконах унеможливлює візуальну перевірку на наявність часток, тому необхідно використовувати лінійний фільтр, що входить до комплекту упаковки.
• Без розведення: Foscan не можна розводити або промивати розчином натрію хлориду чи будь-яким іншим водним розчином.

Опромінення (фотоактивація)

• Час: місце лікування опромінюють через 96 годин після ін’єкції — не раніше ніж через 90 годин і не пізніше ніж через 110 годин після неї.
• Світло: лазерне світло з довжиною хвилі 652 нм від схваленого джерела лазерного випромінювання подається через схвалене оптичне волокно з мікролінзою на всю поверхню пухлини. Якщо можливо, опромінювана ділянка виходить на 0,5 см за край пухлини.
• Доза світла: 20 Дж/см² при густині потужності випромінювання 100 мВт/см² на поверхні пухлини, що відповідає часу опромінення приблизно 200 секунд.
• Поля: кожне поле опромінюють один раз під час кожного сеансу лікування, при цьому можна опромінювати кілька полів, що не перекриваються. Жодна ділянка тканини не повинна отримати дозу світла вищу за визначену, а тканини за межами цільової ділянки необхідно повністю екранувати, щоб уникнути фотоактивації розсіяним або відбитим світлом.

Повторне лікування

Другий курс можна провести на розсуд лікаря, що проводить лікування, якщо додатковий некроз і видалення пухлини вважаються доцільними; рекомендований мінімальний інтервал між курсами лікування становить 4 тижні.

Особливі групи пацієнтів

Релевантного застосування препарату Foscan в педіатричній популяції немає.

Фоточутливість і захист від світла

Усі пацієнти стають тимчасово фоточутливими. Протягом перших 15 днів після ін’єкції шкіру та очі необхідно захищати від прямого сонячного світла та яскравого світла в приміщенні. Реакції фоточутливості шкіри спричиняються видимим світлом, тому ультрафіолетові сонцезахисні засоби захисту не забезпечують. Пацієнтів необхідно поступово повертати до звичайного освітлення, а медичні працівники повинні проконсультувати їх щодо таких запобіжних заходів (наведені в листку-вкладці):

• День 1 (0–24 години): залишатися в приміщенні в затемненій кімнаті із запнутими шторами та лампочками потужністю 60 Вт або менше; уникати прямого сонячного світла.
• Дні 2–7: поступово повернутися до звичайного освітлення в приміщенні, уникаючи прямого сонячного світла через вікна та прямого світла від побутових приладів, наприклад ламп для читання; телевізор дозволений. Виходити на вулицю лише після настання сутінків. Якщо вийти на вулицю вдень абсолютно необхідно, слід закрити всю шкіру, зокрема обличчя та руки, темним одягом із щільної тканини та вдягти темні окуляри. Випадкова дія світла може спричинити відчуття поколювання або печіння, і тоді пацієнт повинен негайно піти від світла. Протягом цього тижня очі можуть бути дуже чутливими до яскравого світла.
• Дні 8–14: пацієнти можуть виходити на вулицю вдень, залишаючись у тіні або виходячи в хмарну погоду та продовжуючи носити темний одяг із щільної тканини. У день 8 розпочати з 10–15 хвилин на вулиці й, якщо протягом 24 годин почервоніння шкіри не з’являється, поступово збільшувати час. Уникати прямого сонячного світла та сильного освітлення в приміщенні.
• З дня 15: чутливість до світла поступово повертається до норми. Перевірити її можна, підставивши тильну сторону кисті під сонце на 5 хвилин і зачекавши 24 години; за наявності почервоніння слід уникати прямого сонячного світла ще 24 години та повторити пробу. Якщо почервоніння немає, збільшувати час перебування на сонці поступово: у перший день не більше 15 хвилин, а потім на 15 хвилин більше щодня. Більшість людей можуть повернутися до звичайного розпорядку до дня 22.
• У більш тривалій перспективі: протягом 30 днів уникати обстежень очей із застосуванням яскравого світла; протягом 3 місяців уникати солярію з УФ-випромінюванням і засмаги на сонці; протягом 6 місяців уникати тривалої дії прямого сонячного світла на руку, в яку вводили препарат, а якщо планується тривале перебування на відкритому повітрі, захищати цю руку кольоровим одягом із довгим рукавом.

Екстравазація

Необхідно виявляти особливу обережність, щоб препарат не витікав із вени в місці ін’єкції. Якщо це сталося, ділянку необхідно захищати від світла щонайменше 3 місяці. Користь від введення іншої речовини в це місце невідома.

Місцевий вплив на тканини та екранування

Нормальні тканини навколо пухлини необхідно захищати від фотоактивації за допомогою належного опромінення й екранування. Місцеві ефекти слід усувати проактивно. Після несхваленого застосування при злоякісних стриктурах жовчних проток і мезотеліомі повідомлялося про серйозні реакції, зокрема холангіт, холецистит, абсцес печінки та перфорацію стравоходу.

Дихальні шляхи

Опромінення дихальних шляхів може спричиняти місцеве запалення та набряк із задишкою або навіть обструкцією дихальних шляхів, що потребує інтубації чи трахеотомії. Ці ускладнення слід передбачати, а також слід розглянути профілактичне лікування кортикостероїдами.

Біль

Біль, не пов’язаний із місцем ін’єкції, починається наступного дня після опромінення й зазвичай триває від 2 до 4 тижнів. Протягом короткого часу можуть знадобитися НПЗП або опіатні анальгетики.

Хірургічні втручання, обстеження очей і моніторингове обладнання

• Незаплановані або екстрені хірургічні втручання протягом 30 днів після ін’єкції слід проводити лише за абсолютної необхідності та якщо користь переважає ризик. Слід уникати прямого освітлення хірургічними лампами; замість них рекомендуються налобні ліхтарі.
• Деякі пульсоксиметри випромінюють світло з довжиною хвилі, близькою до тієї, що використовується для фотоактивації. Датчик необхідно переставляти не рідше ніж кожні 10–15 хвилин, щоб уникнути місцевих опіків шкіри.

Вміст алкоголю

Препарат містить 48 об. % етанолу, до 4,2 г на дозу (що відповідає 84 мл пива або 35 мл вина). Це шкідливо для людей, які страждають на алкоголізм, і слід враховувати в разі застосування у вагітних і жінок, які годують груддю, дітей та груп високого ризику, таких як пацієнти із захворюваннями печінки або епілепсією. Він може змінювати дію інших лікарських засобів і може погіршувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Foscan не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає.
• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та до 3 місяців після нього.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають темопорфін або його метаболіти в грудне молоко, а ризик для немовляти виключити не можна; годування груддю слід припинити щонайменше на один місяць після ін’єкції.
• Фертильність: вплив на фертильність у людини не вивчався.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Щоб уникнути проблем, пов’язаних із фоточутливістю, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами протягом перших 15 днів після ін’єкції, а працювати з механізмами можна, лише якщо це практично здійсненно при приглушеному освітленні з дотриманням рекомендованих запобіжних заходів щодо освітлення. Алкоголь у складі препарату також може погіршувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Керування транспортними засобами та роботу з механізмами можна відновити за звичайного освітлення або в умовах денного світла після того, як буде показано, що фоточутливість минула.

Не зберігати при температурі вище 25 °C. Зберігати флакон в оригінальній упаковці для захисту від світла; холодовий ланцюг не потрібен. Кожна упаковка містить один флакон із бурштинового скла (1 мл, 3 мл або 6 мл) і фільтр із роз’ємами Luer lock; не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу. Після відкриття розчин необхідно використати негайно.

5 років. Після відкриття розчин необхідно використати негайно.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B). Фотодинамічна терапія проводиться лише в спеціалізованих онкологічних центрах лікарями, які мають у ній досвід, тому Foscan постачається до лікарні чи клініки, де його вводять.