Telotristate de etilo

O telotristate de etilo é um pró-fármaco. Após a toma oral, é rapidamente hidrolisado pelas carboxilesterases a telotristate, o seu metabolito ativo, que é mais de 25 vezes mais ativo do que o pró-fármaco. Ambos inibem as enzimas que produzem serotonina. A serotonina regula a secreção, a motilidade, a inflamação e a sensação no intestino e é secretada em excesso na síndrome carcinoide, razão pela qual a doença causa diarreia. O telotristate de etilo é utilizado em conjunto com o tratamento com análogos da somatostatina (ASS), e não em sua substituição. O Xermelo consta da lista da EMA como medicamento órfão, ou seja, um medicamento para uma doença rara.

Mecanismo de ação

• Inibição da triptofano hidroxilase: o telotristate de etilo e o telotristate inibem as L-triptofano hidroxilases TPH1 e TPH2, os passos limitantes da velocidade da biossíntese de serotonina.
• Efeito periférico: ao inibir a TPH1 periférica, o telotristate reduz a produção de serotonina e alivia assim os sintomas da síndrome carcinoide. Os estudos em animais não encontraram alteração da serotonina cerebral nem radioatividade no cérebro.
• Efeitos nos biomarcadores: em estudos de fase 1 em voluntários saudáveis (100 mg uma vez por dia até 500 mg três vezes por dia), o telotristate de etilo reduziu significativamente a serotonina no sangue total e o ácido 5-hidroxiindolacético urinário de 24 horas (u5-HIAA) em comparação com o placebo. Em doentes com síndrome carcinoide, 250 mg três vezes por dia reduziram significativamente o u5-HIAA em comparação com o placebo nos dois estudos de fase 3.
• Evidência clínica: o ensaio pivotal TELESTAR foi um estudo de fase 3 de 12 semanas, em dupla ocultação, controlado por placebo e aleatorizado, em adultos com tumores neuroendócrinos metastáticos a receber tratamento com ASS (135 doentes avaliados; idade média de 64 anos), seguido de uma extensão aberta de 36 semanas. Os resultados são apresentados na secção 5.1 do RCM.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com conversão quase completa em telotristate. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 0,53–2,00 horas para o telotristate de etilo e 1,50–3,00 horas para o telotristate. Após uma dose única de 500 mg em jejum (o dobro da dose recomendada) em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC0-inf médias foram de 4,4 ng/ml e 6,23 ng·h/ml para o telotristate de etilo e de 610 ng/ml e 2320 ng·h/ml para o telotristate. A variabilidade nos doentes é elevada (coeficiente de variação 18–99%), e o estado estacionário é atingido na semana 24 ou antes. Observou-se uma ligeira acumulação com 250 mg três vezes por dia (razão de acumulação mediana 1,55, com elevada variabilidade entre doentes).
• Efeito dos alimentos: uma refeição rica em gorduras aumentou a exposição ao telotristate de etilo (Cmax 112%, AUC0-tlast 272% e AUC0-inf 264% mais elevadas) e ao telotristate (47%, 32% e 33% mais elevadas), pelo que os comprimidos são tomados com alimentos.
• Distribuição: tanto o telotristate de etilo como o telotristate estão ligados em mais de 99% às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: hidrólise pelas carboxilesterases a telotristate, o metabolito ativo e principal. O único outro metabolito acima de 10% do material total relacionado com o fármaco no plasma é um metabolito oxidativo descarboxilado e desaminado (LP-951757), com cerca de 35% da exposição ao telotristate e sem atividade farmacológica na TPH1 in vitro.
• Eliminação: após uma dose única radiomarcada de 500 mg, foram recuperados cerca de 93%, sobretudo nas fezes; menos de 1% apareceu na urina, e a depuração renal do telotristate é de 0,126 l/h. A semivida aparente é de cerca de 0,6 horas para o telotristate de etilo e de 5 horas para o telotristate; após 500 mg três vezes por dia, a semivida terminal é de cerca de 11 horas.
• Populações especiais: o efeito da idade não foi avaliado de forma conclusiva e não foi realizado nenhum estudo em idosos. No compromisso renal de grave a moderado que não necessita de diálise, a exposição máxima ao telotristate de etilo aumentou 1,3 vezes e a exposição ao telotristate menos de 1,52 vezes, sem alteração clinicamente significativa do perfil ou da segurança. No compromisso hepático, após uma dose única de 500 mg, a exposição ao telotristate de etilo e ao telotristate foi 2,3 e 2,4 vezes superior no compromisso ligeiro e 3,2 e 3,5 vezes superior no moderado; no compromisso grave (dose única de 250 mg), a exposição foi várias vezes superior, e a semivida do telotristate aumentou de 5,47 para 16,0 horas.

• Diarreia da síndrome carcinoide: tratamento da diarreia da síndrome carcinoide em associação com o tratamento com análogos da somatostatina (ASS) em adultos cujos sintomas não são adequadamente controlados com o tratamento com ASS. A síndrome carcinoide ocorre em doentes com tumores neuroendócrinos metastáticos e envolve a secreção excessiva de serotonina.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

As reações indicadas abaixo provêm de um conjunto agrupado de dados de segurança de 70 doentes com síndrome carcinoide que tomaram telotristate de etilo 250 mg três vezes por dia com tratamento com ASS em estudos controlados por placebo. As mais frequentes foram dor abdominal (26%), aumento da gama-glutamiltransferase (11%) e fadiga (10%), geralmente de intensidade ligeira ou moderada. A dor abdominal foi também a reação que mais frequentemente levou à interrupção (7,1% dos doentes, 5 em 70).

Muito frequentes (≥1/10): dor abdominal (superior e inferior), náuseas, aumento da gama-glutamiltransferase, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição do apetite; depressão, humor deprimido; cefaleia; distensão abdominal, obstipação, flatulência; aumento da alanina aminotransferase (ALT), da aspartato aminotransferase (AST) e da fosfatase alcalina (FA); edema periférico, pirexia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): fecaloma (observado apenas num estudo com 500 mg três vezes por dia, o dobro da dose recomendada), obstrução intestinal.

Foram notificados aumentos da ALT acima de 3 vezes o limite superior do normal, ou da FA acima de 2 vezes o limite superior, sobretudo com a dose mais elevada de 500 mg e sem aumento da bilirrubina total. A depressão e a obstipação são abordadas em Advertências e precauções especiais.

• Octreótido de ação curta: reduz acentuadamente a exposição ao telotristate de etilo e ao telotristate (em voluntários saudáveis, a Cmax e a AUC do telotristate de etilo diminuíram 86% e 81%). Se for necessário octreótido de ação curta, administrá-lo pelo menos 30 minutos após o telotristate de etilo. Não se observou redução da exposição em doentes com tratamento com ASS de ação prolongada no estudo de 12 semanas.
• Inibidores da carboxilesterase 2 (CES2): a loperamida inibe in vitro o metabolismo do telotristate de etilo pela CES2, mas nos estudos de fase 3 os dois foram rotineiramente combinados sem preocupações de segurança.
• Substratos do CYP2B6 (por exemplo ácido valproico, bupropiom, sertralina): o telotristate induziu o CYP2B6 in vitro e pode reduzir a sua exposição e eficácia; monitorizar a eficácia subótima.
• Substratos do CYP3A4 (por exemplo midazolam, everolímus, sunitinib, sinvastatina, etinilestradiol, amlodipina, ciclosporina): podem ter menor exposição e eficácia. Num estudo com um substrato sensível do CYP3A4, 5 dias de telotristate de etilo 500 mg três vezes por dia reduziram a AUC do substrato em 48%. Monitorizar a eficácia subótima.
• Substratos da CES2 (por exemplo prasugrel, irinotecano, capecitabina, flutamida): a exposição pode alterar-se; se a coadministração for inevitável, monitorizar a eficácia subótima e as reações adversas.
• Redutores da acidez (omeprazol, famotidina): aumentaram a AUC do telotristate de etilo 2–3 vezes sem alterar a do telotristate, pelo que não é necessário ajuste da dose.
• Alimentos: tomar com alimentos; uma refeição rica em gorduras aumenta a exposição.

O telotristate de etilo é tomado por via oral com alimentos.

Dose recomendada

• 250 mg três vezes por dia.
• Uma resposta clínica é geralmente alcançada em 12 semanas; o benefício da continuação do tratamento deve ser reavaliado num doente que não tenha respondido nesse período.
• Não são recomendadas doses mais elevadas: devido à elevada variabilidade entre doentes, não se pode excluir a acumulação em alguns doentes.

Populações especiais

• Idosos: sem recomendação posológica específica.
• Compromisso renal: sem alteração da dose no compromisso ligeiro, moderado ou grave quando a diálise não é necessária; por precaução, os doentes com compromisso grave são monitorizados quanto a uma tolerabilidade reduzida. Não recomendado na doença renal terminal que requer diálise (TFGe inferior a 15 ml/min), porque a eficácia e a segurança não foram estabelecidas.
• Compromisso hepático: no compromisso ligeiro (Child-Pugh A), pode ser necessário reduzir a dose para 250 mg duas vezes por dia, de acordo com a tolerabilidade; no compromisso moderado (Child-Pugh B), para 250 mg uma vez por dia. Não recomendado no compromisso grave (Child-Pugh C).
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para a síndrome carcinoide.

Dose omitida

Tomar a dose seguinte à hora programada. Não tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose omitida.

Aumentos das enzimas hepáticas

As enzimas hepáticas aumentaram nos estudos clínicos. Recomenda-se a monitorização laboratorial antes e durante o tratamento, conforme clinicamente indicado, e os doentes com compromisso hepático necessitam de monitorização contínua quanto a reações adversas e agravamento da função hepática. Num doente com sintomas que sugiram disfunção hepática devem ser testadas as enzimas hepáticas, e o telotristate deve ser interrompido se houver suspeita de lesão hepática. Não deve ser reiniciado, a menos que a lesão possa ser explicada por outra causa.

Obstipação

O telotristate reduz a frequência dos movimentos intestinais, e foi notificada obstipação com a dose mais elevada de 500 mg. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de obstipação. Se esta surgir, a utilização do telotristate e de outras terapêuticas que afetem a motilidade intestinal deve ser reavaliada.

Perturbações depressivas

Foram notificados depressão, humor deprimido e diminuição do interesse nos estudos clínicos e após a comercialização. Os doentes devem informar o seu médico sobre quaisquer sintomas deste tipo.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção adequada durante o tratamento.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O telotristate de etilo não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o telotristate de etilo ou o seu metabolito passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. Não deve ser utilizado durante a amamentação.
• Fertilidade: não existem estudos em humanos; não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade em animais.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 168 mg de lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. O comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O telotristate tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga, e os doentes com fadiga não devem conduzir nem utilizar máquinas até esta ter passado.

Os comprimidos de Xermelo não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC/PCTFE/PVC/alumínio numa embalagem de cartão (embalagens de 90 e 180 comprimidos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O Xermelo é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.