Telotristat-ethyl

Telotristat-ethyl is een prodrug. Na orale inname wordt het snel gehydrolyseerd door carboxylesterasen tot telotristat, de actieve metaboliet, die meer dan 25 keer actiever is dan het prodrug. Beide remmen de enzymen die serotonine vormen. Serotonine regelt de secretie, motiliteit, ontsteking en gewaarwording in de darm en wordt bij het carcinoïdsyndroom overmatig afgescheiden, waardoor de aandoening diarree veroorzaakt. Telotristat-ethyl wordt samen met behandeling met somatostatine-analogen (SSA) gebruikt, niet in plaats daarvan. Xermelo wordt door de EMA vermeld als weesgeneesmiddel, dat wil zeggen een geneesmiddel voor een zeldzame aandoening.

Werkingsmechanisme

• Remming van tryptofaanhydroxylase: telotristat-ethyl en telotristat remmen de L-tryptofaanhydroxylasen TPH1 en TPH2, de snelheidsbepalende stappen in de biosynthese van serotonine.
• Perifeer effect: door remming van het perifere TPH1 verlaagt telotristat de serotonineproductie en verlicht zo de symptomen van het carcinoïdsyndroom. In dierstudies werd geen verandering van serotonine in de hersenen gevonden en geen radioactiviteit in de hersenen.
• Effecten op biomarkers: in fase 1-onderzoeken bij gezonde vrijwilligers (100 mg eenmaal daags tot 500 mg driemaal daags) verlaagde telotristat-ethyl het serotonine in volbloed en het 5-hydroxyindolazijnzuur in 24-uurs urine (u5-HIAA) significant in vergelijking met placebo. Bij patiënten met carcinoïdsyndroom verlaagde 250 mg driemaal daags het u5-HIAA significant in vergelijking met placebo in beide fase 3-onderzoeken.
• Klinisch bewijs: de pivotale TELESTAR-studie was een 12 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase 3-studie bij volwassenen met gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren die SSA-behandeling kregen (135 geëvalueerde patiënten; gemiddelde leeftijd 64 jaar), gevolgd door een 36 weken durende open-label-extensie. De resultaten staan in rubriek 5.1 van de SmPC.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met bijna volledige omzetting in telotristat. Piekplasmaconcentraties worden bereikt na 0,53–2,00 uur voor telotristat-ethyl en 1,50–3,00 uur voor telotristat. Na een enkele dosis van 500 mg op een lege maag (tweemaal de aanbevolen dosis) bij gezonde proefpersonen waren de gemiddelde Cmax en AUC0-inf 4,4 ng/ml en 6,23 ng·h/ml voor telotristat-ethyl en 610 ng/ml en 2.320 ng·h/ml voor telotristat. De variabiliteit bij patiënten is hoog (variatiecoëfficiënt 18–99%), en steady state wordt bereikt in of vóór week 24. Bij 250 mg driemaal daags werd een lichte accumulatie gezien (mediane accumulatieratio 1,55, met hoge variabiliteit tussen patiënten).
• Voedingseffect: een vetrijke maaltijd verhoogde de blootstelling aan telotristat-ethyl (Cmax 112%, AUC0-tlast 272% en AUC0-inf 264% hoger) en aan telotristat (47%, 32% en 33% hoger), en daarom worden de tabletten met voedsel ingenomen.
• Distributie: zowel telotristat-ethyl als telotristat is voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: hydrolyse door carboxylesterasen tot telotristat, de actieve en belangrijkste metaboliet. De enige andere metaboliet boven 10% van het totale plasmamateriaal dat met het geneesmiddel samenhangt, is een oxidatief gedecarboxyleerde, gedeamineerde metaboliet (LP-951757), met ongeveer 35% van de blootstelling aan telotristat en zonder farmacologische activiteit op TPH1 in vitro.
• Eliminatie: na een enkele radioactief gemerkte dosis van 500 mg werd ongeveer 93% teruggevonden, grotendeels in de feces; minder dan 1% verscheen in de urine, en de renale klaring van telotristat is 0,126 l/h. De schijnbare halfwaardetijd is ongeveer 0,6 uur voor telotristat-ethyl en 5 uur voor telotristat; na 500 mg driemaal daags is de terminale halfwaardetijd ongeveer 11 uur.
• Speciale populaties: het effect van leeftijd is niet afdoende geëvalueerd en er is geen onderzoek bij ouderen verricht. Bij ernstige tot matige nierfunctiestoornis waarbij geen dialyse nodig is, steeg de piekblootstelling aan telotristat-ethyl 1,3-voudig en de blootstelling aan telotristat met minder dan 1,52-voudig, zonder klinisch betekenisvolle verandering in profiel of veiligheid. Bij leverfunctiestoornis was de blootstelling aan telotristat-ethyl en telotristat na een enkele dosis van 500 mg 2,3- en 2,4-voudig hoger bij een lichte en 3,2- en 3,5-voudig hoger bij een matige stoornis; bij een ernstige stoornis (enkele dosis van 250 mg) was de blootstelling meerdere malen hoger, en de halfwaardetijd van telotristat steeg van 5,47 naar 16,0 uur.

• Diarree door carcinoïdsyndroom: behandeling van diarree door carcinoïdsyndroom in combinatie met behandeling met somatostatine-analogen (SSA) bij volwassenen bij wie de symptomen onvoldoende onder controle zijn met SSA-behandeling. Het carcinoïdsyndroom treedt op bij patiënten met gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren en gaat gepaard met overmatige secretie van serotonine.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.

De onderstaande reacties zijn afkomstig uit een gepoolde veiligheidsdataset van 70 patiënten met carcinoïdsyndroom die in placebogecontroleerde studies telotristat-ethyl 250 mg driemaal daags met SSA-behandeling gebruikten. De meest voorkomende waren buikpijn (26%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (11%) en vermoeidheid (10%), over het algemeen van lichte of matige intensiteit. Buikpijn was ook de reactie die het vaakst leidde tot stopzetting (7,1% van de patiënten, 5 van de 70).

Zeer vaak (≥1/10): buikpijn (boven- en onderbuik), misselijkheid, verhoogde gamma-glutamyltransferase, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde eetlust; depressie, depressieve stemming; hoofdpijn; abdominale distensie, constipatie, flatulentie; verhoogd alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaat-aminotransferase (ASAT) en alkalische fosfatase (AF); perifeer oedeem, pyrexie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): faecaloom (alleen waargenomen in een studie met 500 mg driemaal daags, tweemaal de aanbevolen dosis), darmobstructie.

Er zijn stijgingen van ALAT tot boven 3 maal de bovengrens van normaal, of van AF tot boven 2 maal de bovengrens, gemeld, meestal bij de hogere dosis van 500 mg en zonder stijging van het totaal bilirubine. Depressie en constipatie worden besproken onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

• Kortwerkend octreotide: verlaagt de blootstelling aan telotristat-ethyl en telotristat aanzienlijk (bij gezonde vrijwilligers daalden de Cmax en AUC van telotristat-ethyl met 86% en 81%). Als kortwerkend octreotide nodig is, geef het dan ten minste 30 minuten na telotristat-ethyl. Verminderde blootstelling werd in de studie van 12 weken niet gezien bij patiënten met langwerkende SSA-behandeling.
• Remmers van carboxylesterase 2 (CES2): loperamide remt in vitro de CES2-metabolisering van telotristat-ethyl, maar in fase 3-studies werden de twee routinematig gecombineerd zonder veiligheidsproblemen.
• CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld valproïnezuur, bupropion, sertraline): telotristat induceerde CYP2B6 in vitro en kan hun blootstelling en werkzaamheid verlagen; controleer op suboptimale werkzaamheid.
• CYP3A4-substraten (bijvoorbeeld midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatine, ethinylestradiol, amlodipine, ciclosporine): kunnen een lagere blootstelling en werkzaamheid hebben. In een studie met een gevoelig CYP3A4-substraat verlaagde 5 dagen telotristat-ethyl 500 mg driemaal daags de AUC van het substraat met 48%. Controleer op suboptimale werkzaamheid.
• CES2-substraten (bijvoorbeeld prasugrel, irinotecan, capecitabine, flutamide): de blootstelling kan veranderen; als gelijktijdige toediening onvermijdelijk is, controleer op suboptimale werkzaamheid en bijwerkingen.
• Zuurremmers (omeprazol, famotidine): verhoogden de AUC van telotristat-ethyl 2–3-voudig zonder die van telotristat te veranderen, dus is geen dosisaanpassing nodig.
• Voedsel: innemen met voedsel; een vetrijke maaltijd verhoogt de blootstelling.

Telotristat-ethyl wordt via de mond ingenomen met voedsel.

Aanbevolen dosis

• 250 mg driemaal daags.
• Een klinische respons wordt meestal binnen 12 weken bereikt; het voordeel van voortzetting van de behandeling moet opnieuw worden beoordeeld bij een patiënt die in die tijd niet heeft gereageerd.
• Hogere doses worden niet aanbevolen: vanwege de grote variabiliteit tussen patiënten kan accumulatie bij sommige patiënten niet worden uitgesloten.

Speciale populaties

• Ouderen: geen specifieke doseringsaanbeveling.
• Nierfunctiestoornis: geen dosiswijziging bij lichte, matige of ernstige stoornis wanneer geen dialyse nodig is; uit voorzorg worden patiënten met een ernstige stoornis gecontroleerd op verminderde verdraagbaarheid. Niet aanbevolen bij terminale nierziekte waarvoor dialyse nodig is (eGFR lager dan 15 ml/min), omdat de werkzaamheid en veiligheid niet zijn vastgesteld.
• Leverfunctiestoornis: bij een lichte stoornis (Child-Pugh A) moet de dosis mogelijk worden verlaagd tot 250 mg tweemaal daags, afhankelijk van de verdraagbaarheid; bij een matige stoornis (Child-Pugh B) tot 250 mg eenmaal daags. Niet aanbevolen bij een ernstige stoornis (Child-Pugh C).
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik in de pediatrische populatie voor carcinoïdsyndroom.

Vergeten dosis

Neem de volgende dosis op het volgende geplande tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Verhoogde leverenzymen

De leverenzymen stegen in klinische studies. Laboratoriumcontrole vóór en tijdens de behandeling wordt aanbevolen zoals klinisch geïndiceerd, en patiënten met leverfunctiestoornis hebben continue controle nodig op bijwerkingen en verslechtering van de leverfunctie. Bij een patiënt met symptomen die wijzen op leverdisfunctie moeten de leverenzymen worden getest, en telotristat moet worden gestopt als leverbeschadiging wordt vermoed. Het mag niet opnieuw worden gestart tenzij de beschadiging door een andere oorzaak kan worden verklaard.

Constipatie

Telotristat vermindert de frequentie van de stoelgang, en constipatie werd gemeld bij de hogere dosis van 500 mg. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van constipatie. Als die zich ontwikkelt, moet het gebruik van telotristat en van andere behandelingen die de darmmotiliteit beïnvloeden opnieuw worden beoordeeld.

Depressieve stoornissen

Depressie, depressieve stemming en verminderde interesse zijn gemeld in klinische studies en na het in de handel brengen. Patiënten moeten hun arts op de hoogte stellen van dergelijke symptomen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling adequate anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Telotristat-ethyl wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of telotristat-ethyl of de metaboliet ervan in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Het mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: geen studies bij mensen; bij dieren werd geen effect op de vruchtbaarheid gezien.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 168 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen. De tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat de tablet in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Telotristat heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid kan optreden, en patiënten met vermoeidheid mogen geen voertuig besturen of machines bedienen totdat die is verdwenen.

Xermelo-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in PVC/PCTFE/PVC/aluminium blisterverpakkingen in een kartonnen doos (verpakkingen van 90 en 180 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). Xermelo is een tablet die thuis wordt ingenomen, dus wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.