Télotristat éthyl

Le télotristat éthyl est une prodrogue. Après administration orale, il est rapidement hydrolysé par les carboxylestérases en télotristat, son métabolite actif, qui est plus de 25 fois plus actif que la prodrogue. Les deux inhibent les enzymes qui produisent la sérotonine. La sérotonine régule la sécrétion, la motilité, l’inflammation et la sensation dans l’intestin et elle est sécrétée en excès dans le syndrome carcinoïde, ce qui explique que cette affection provoque une diarrhée. Le télotristat éthyl est utilisé en association à un traitement par analogues de la somatostatine (ASS), et non à sa place. Xermelo est répertorié par l’EMA comme médicament orphelin, c’est-à-dire un médicament destiné à une maladie rare.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la tryptophane hydroxylase : le télotristat éthyl et le télotristat inhibent les L-tryptophane hydroxylases TPH1 et TPH2, les étapes limitantes de la biosynthèse de la sérotonine.
• Effet périphérique : en inhibant la TPH1 périphérique, le télotristat réduit la production de sérotonine et soulage ainsi les symptômes du syndrome carcinoïde. Les études chez l’animal n’ont montré aucune modification de la sérotonine cérébrale ni aucune radioactivité dans le cerveau.
• Effets sur les biomarqueurs : dans des études de phase 1 chez des volontaires sains (de 100 mg une fois par jour jusqu’à 500 mg trois fois par jour), le télotristat éthyl a significativement abaissé la sérotonine du sang total et l’acide 5-hydroxyindolacétique urinaire des 24 heures (u5-HIAA) par rapport au placebo. Chez les patients atteints du syndrome carcinoïde, 250 mg trois fois par jour ont significativement abaissé l’u5-HIAA par rapport au placebo dans les deux études de phase 3.
• Données cliniques : l’essai pivot TELESTAR était une étude de phase 3 de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo et randomisée, menée chez des adultes atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques recevant un traitement par ASS (135 patients évalués ; âge moyen 64 ans), suivie d’une extension en ouvert de 36 semaines. Les résultats figurent dans la section 5.1 du RCP.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec une conversion presque complète en télotristat. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 0,53–2,00 heures pour le télotristat éthyl et 1,50–3,00 heures pour le télotristat. Après une dose unique de 500 mg à jeun (le double de la dose recommandée) chez des sujets sains, la Cmax et l’ASC0-inf moyennes étaient de 4,4 ng/ml et 6,23 ng·h/ml pour le télotristat éthyl, et de 610 ng/ml et 2 320 ng·h/ml pour le télotristat. La variabilité chez les patients est élevée (coefficient de variation 18–99 %), et l’état d’équilibre est atteint à la semaine 24 ou avant. Une légère accumulation a été observée à 250 mg trois fois par jour (rapport d’accumulation médian 1,55, avec une forte variabilité entre les patients).
• Effet des aliments : un repas riche en graisses a augmenté l’exposition au télotristat éthyl (Cmax de 112 %, ASC0-tlast de 272 % et ASC0-inf de 264 % plus élevées) et au télotristat (de 47 %, 32 % et 33 % plus élevées), ce qui explique que les comprimés soient pris au cours d’un repas.
• Distribution : le télotristat éthyl et le télotristat sont tous deux liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : hydrolyse par les carboxylestérases en télotristat, le métabolite actif et principal. Le seul autre métabolite représentant plus de 10 % de l’ensemble des substances apparentées au médicament dans le plasma est un métabolite oxydatif décarboxylé et désaminé (LP-951757), avec environ 35 % de l’exposition au télotristat et sans activité pharmacologique sur la TPH1 in vitro.
• Élimination : après une dose unique radiomarquée de 500 mg, environ 93 % ont été retrouvés, principalement dans les fèces ; moins de 1 % est apparu dans les urines, et la clairance rénale du télotristat est de 0,126 l/h. La demi-vie apparente est d’environ 0,6 heure pour le télotristat éthyl et de 5 heures pour le télotristat ; après 500 mg trois fois par jour, la demi-vie terminale est d’environ 11 heures.
• Populations particulières : l’effet de l’âge n’a pas été évalué de façon concluante, et aucune étude n’a été réalisée chez les sujets âgés. Dans l’insuffisance rénale sévère à modérée ne nécessitant pas de dialyse, l’exposition maximale au télotristat éthyl a été multipliée par 1,3 et l’exposition au télotristat par moins de 1,52, sans modification cliniquement significative du profil ni de la sécurité. Dans l’insuffisance hépatique, après une dose unique de 500 mg, l’exposition au télotristat éthyl et au télotristat était 2,3 et 2,4 fois plus élevée dans l’insuffisance légère et 3,2 et 3,5 fois plus élevée dans l’insuffisance modérée ; dans l’insuffisance sévère (dose unique de 250 mg), l’exposition était plusieurs fois plus élevée, et la demi-vie du télotristat est passée de 5,47 à 16,0 heures.

• Diarrhée du syndrome carcinoïde : traitement de la diarrhée du syndrome carcinoïde en association à un traitement par analogues de la somatostatine (ASS) chez les adultes dont les symptômes ne sont pas contrôlés de manière adéquate par le traitement par ASS. Le syndrome carcinoïde survient chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques et s’accompagne d’une sécrétion excessive de sérotonine.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Les réactions ci-dessous proviennent d’un ensemble de données de tolérance poolées portant sur 70 patients atteints du syndrome carcinoïde ayant pris du télotristat éthyl 250 mg trois fois par jour avec un traitement par ASS dans des études contrôlées par placebo. Les plus fréquentes étaient les douleurs abdominales (26 %), l’augmentation de la gamma-glutamyltransférase (11 %) et la fatigue (10 %), généralement d’intensité légère ou modérée. Les douleurs abdominales étaient également la réaction la plus souvent à l’origine d’un arrêt du traitement (7,1 % des patients, 5 sur 70).

Très fréquents (≥1/10) : douleur abdominale (haute et basse), nausées, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de l’appétit ; dépression, humeur dépressive ; céphalées ; distension abdominale, constipation, flatulence ; augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et des phosphatases alcalines (PAL) ; œdème périphérique, pyrexie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : fécalome (observé uniquement dans une étude à 500 mg trois fois par jour, soit le double de la dose recommandée), occlusion intestinale.

Des élévations de l’ALAT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale, ou des PAL supérieures à 2 fois cette limite, ont été rapportées, surtout à la dose plus élevée de 500 mg et sans augmentation de la bilirubine totale. La dépression et la constipation sont traitées dans Précautions particulières.

• Octréotide à action courte : diminue nettement l’exposition au télotristat éthyl et au télotristat (chez des volontaires sains, la Cmax et l’ASC du télotristat éthyl ont diminué de 86 % et 81 %). Si l’octréotide à action courte est nécessaire, il doit être administré au moins 30 minutes après le télotristat éthyl. Aucune réduction de l’exposition n’a été observée chez les patients sous traitement par ASS à action prolongée dans l’étude de 12 semaines.
• Inhibiteurs de la carboxylestérase 2 (CES2) : le lopéramide inhibe in vitro le métabolisme du télotristat éthyl par la CES2, mais dans les études de phase 3, les deux ont été associés en routine sans problème de sécurité.
• Substrats du CYP2B6 (par exemple acide valproïque, bupropion, sertraline) : le télotristat a induit le CYP2B6 in vitro et peut diminuer leur exposition et leur efficacité ; surveiller une efficacité sous-optimale.
• Substrats du CYP3A4 (par exemple midazolam, évérolimus, sunitinib, simvastatine, éthinylestradiol, amlodipine, ciclosporine) : leur exposition et leur efficacité peuvent être plus faibles. Dans une étude avec un substrat sensible du CYP3A4, 5 jours de télotristat éthyl 500 mg trois fois par jour ont réduit l’ASC du substrat de 48 %. Surveiller une efficacité sous-optimale.
• Substrats de la CES2 (par exemple prasugrel, irinotécan, capécitabine, flutamide) : l’exposition peut changer ; si l’administration conjointe est inévitable, surveiller une efficacité sous-optimale et les effets indésirables.
• Réducteurs d’acidité (oméprazole, famotidine) : ont multiplié l’ASC du télotristat éthyl par 2–3 sans modifier celle du télotristat, de sorte qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• Aliments : à prendre au cours d’un repas ; un repas riche en graisses augmente l’exposition.

Le télotristat éthyl se prend par voie orale au cours d’un repas.

Dose recommandée

• 250 mg trois fois par jour.
• Une réponse clinique est généralement obtenue en 12 semaines ; le bénéfice de la poursuite du traitement doit être réévalué chez un patient n’ayant pas répondu dans ce délai.
• Des doses plus élevées ne sont pas recommandées : en raison de la forte variabilité entre les patients, une accumulation chez certains patients ne peut être exclue.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune recommandation posologique spécifique.
• Insuffisance rénale : aucune modification de la dose en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère lorsqu’une dialyse n’est pas nécessaire ; par précaution, les patients atteints d’insuffisance sévère sont surveillés pour une éventuelle diminution de la tolérance. Non recommandé en cas d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (DFGe inférieur à 15 ml/min), car l’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies.
• Insuffisance hépatique : en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A), la dose peut devoir être réduite à 250 mg deux fois par jour selon la tolérance ; en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B), à 250 mg une fois par jour. Non recommandé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C).
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le syndrome carcinoïde.

Dose oubliée

Prendre la dose suivante à l’heure prévue habituellement. Ne pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée.

Élévations des enzymes hépatiques

Les enzymes hépatiques ont augmenté dans les études cliniques. Une surveillance biologique avant et pendant le traitement est recommandée selon l’indication clinique, et les patients atteints d’insuffisance hépatique nécessitent une surveillance continue des effets indésirables et de l’aggravation de la fonction hépatique. Chez un patient présentant des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement hépatique, les enzymes hépatiques doivent être dosées, et le télotristat doit être arrêté en cas de suspicion de lésion hépatique. Il ne doit pas être réintroduit, sauf si la lésion peut être expliquée par une autre cause.

Constipation

Le télotristat réduit la fréquence des selles, et une constipation a été rapportée à la dose plus élevée de 500 mg. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de constipation. Si elle survient, l’utilisation du télotristat et des autres traitements affectant la motilité intestinale doit être réévaluée.

Troubles dépressifs

Des cas de dépression, d’humeur dépressive et de diminution de l’intérêt ont été rapportés dans les études cliniques et après la commercialisation. Les patients doivent informer leur médecin de tout symptôme de ce type.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le télotristat éthyl n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ignore si le télotristat éthyl ou son métabolite passe dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : pas d’études chez l’homme ; aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez l’animal.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 168 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Le comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le télotristat a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue peut survenir, et les patients fatigués ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à ce qu’elle ait disparu.

Les comprimés de Xermelo ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes PVC/PCTFE/PVC/aluminium sous étui carton (boîtes de 90 et 180 comprimés ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Xermelo est un comprimé pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.