Телотристат этил

Телотристат этил — пролекарство. После приёма внутрь он быстро гидролизуется карбоксилэстеразами до телотристата — своего активного метаболита, который более чем в 25 раз активнее пролекарства. Оба вещества ингибируют ферменты, вырабатывающие серотонин. Серотонин регулирует секрецию, моторику, воспаление и чувствительность в кишечнике и в избытке выделяется при карциноидном синдроме, из-за чего это состояние вызывает диарею. Телотристат этил применяют вместе с терапией аналогами соматостатина (SSA), а не вместо неё. EMA относит Xermelo к орфанным препаратам, то есть к лекарственным препаратам для лечения редкого заболевания.

Механизм действия

• Ингибирование триптофангидроксилазы: телотристат этил и телотристат ингибируют L-триптофангидроксилазы TPH1 и TPH2 — стадии, лимитирующие скорость биосинтеза серотонина.
• Периферическое действие: ингибируя периферическую TPH1, телотристат снижает выработку серотонина и тем самым облегчает симптомы карциноидного синдрома. В исследованиях на животных не обнаружено изменений уровня серотонина в мозге и радиоактивности в мозге.
• Влияние на биомаркеры: в исследованиях фазы 1 у здоровых добровольцев (от 100 мг один раз в сутки до 500 мг три раза в сутки) телотристат этил значимо снижал уровень серотонина в цельной крови и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче за 24 часа (5-ГИУК) по сравнению с плацебо. У пациентов с карциноидным синдромом 250 мг три раза в сутки значимо снижали 5-ГИУК по сравнению с плацебо в обоих исследованиях фазы 3.
• Клинические данные: ключевое исследование TELESTAR — 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 3 у взрослых с метастатическими нейроэндокринными опухолями, получавших терапию SSA (оценено 135 пациентов; средний возраст 64 года), с последующим 36-недельным открытым продлением. Результаты приведены в разделе 5.1 SmPC.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, с практически полным превращением в телотристат. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 0,53–2,00 часа для телотристата этила и через 1,50–3,00 часа для телотристата. После однократного приёма 500 мг натощак (вдвое больше рекомендуемой дозы) у здоровых лиц средние значения Cmax и AUC0-inf составили 4,4 нг/мл и 6,23 нг·ч/мл для телотристата этила и 610 нг/мл и 2 320 нг·ч/мл для телотристата. Вариабельность у пациентов высокая (коэффициент вариации 18–99 %), равновесное состояние достигается к 24-й неделе или раньше. При дозе 250 мг три раза в сутки отмечалась небольшая кумуляция (медианный коэффициент кумуляции 1,55 при высокой вариабельности между пациентами).
• Влияние пищи: приём пищи с высоким содержанием жиров повышал экспозицию телотристата этила (Cmax выше на 112 %, AUC0-tlast — на 272 %, AUC0-inf — на 264 %) и телотристата (на 47 %, 32 % и 33 % выше), поэтому таблетки принимают во время еды.
• Распределение: и телотристат этил, и телотристат более чем на 99 % связываются с белками плазмы.
• Метаболизм: гидролиз карбоксилэстеразами до телотристата — активного и основного метаболита. Единственный другой метаболит, составляющий более 10 % от общего количества связанных с препаратом веществ в плазме, — окислительный декарбоксилированный дезаминированный метаболит (LP-951757), экспозиция которого составляет около 35 % от экспозиции телотристата и который не обладает фармакологической активностью в отношении TPH1 in vitro.
• Выведение: после однократного приёма 500 мг радиоактивно меченого препарата было обнаружено около 93 %, преимущественно с калом; менее 1 % появилось в моче, а почечный клиренс телотристата составляет 0,126 л/ч. Кажущийся период полувыведения составляет около 0,6 часа для телотристата этила и 5 часов для телотристата; после приёма 500 мг три раза в сутки терминальный период полувыведения составляет около 11 часов.
• Особые группы пациентов: влияние возраста не оценивалось окончательно, исследований у пожилых пациентов не проводилось. При тяжёлом и умеренном нарушении функции почек, не требующем диализа, пиковая экспозиция телотристата этила возрастала в 1,3 раза, а экспозиция телотристата — менее чем в 1,52 раза, без клинически значимых изменений профиля или безопасности. При нарушении функции печени после однократного приёма 500 мг экспозиция телотристата этила и телотристата была выше в 2,3 и 2,4 раза при лёгком нарушении и в 3,2 и 3,5 раза при умеренном; при тяжёлом нарушении (однократная доза 250 мг) экспозиция была выше в несколько раз, а период полувыведения телотристата увеличился с 5,47 до 16,0 часа.

• Диарея на фоне карциноидного синдрома: лечение диареи на фоне карциноидного синдрома в сочетании с терапией аналогами соматостатина (SSA) у взрослых, у которых терапия SSA не обеспечивает адекватного контроля. Карциноидный синдром развивается у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями и сопровождается избыточной секрецией серотонина.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Приведённые ниже реакции получены из объединённого массива данных по безопасности у 70 пациентов с карциноидным синдромом, принимавших телотристат этил по 250 мг три раза в сутки вместе с терапией SSA в плацебо-контролируемых исследованиях. Наиболее частыми были боль в животе (26 %), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (11 %) и утомляемость (10 %), как правило, лёгкой или умеренной выраженности. Боль в животе была также реакцией, чаще всего приводившей к прекращению лечения (7,1 % пациентов, 5 из 70).

Очень частые (≥1/10): боль в животе (верхней и нижней локализации), тошнота, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение аппетита; депрессия, подавленное настроение; головная боль; вздутие живота, запор, метеоризм; повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ); периферические отёки, лихорадка.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): каловый камень (наблюдался только в исследовании с дозой 500 мг три раза в сутки, вдвое выше рекомендуемой), кишечная непроходимость.

Сообщалось о повышении АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы или ЩФ более чем в 2 раза выше верхней границы, главным образом при более высокой дозе 500 мг и без повышения общего билирубина. Депрессия и запор рассмотрены в разделе Особые указания.

• Короткодействующий октреотид: заметно снижает экспозицию телотристата этила и телотристата (у здоровых добровольцев Cmax и AUC телотристата этила снизились на 86 % и 81 %). Если необходим короткодействующий октреотид, его следует вводить не менее чем через 30 минут после телотристата этила. Снижения экспозиции не наблюдалось у пациентов, получавших длительно действующие SSA, в 12-недельном исследовании.
• Ингибиторы карбоксилэстеразы 2 (CES2): лоперамид in vitro ингибирует метаболизм телотристата этила с участием CES2, но в исследованиях фазы 3 эти два препарата обычно применяли вместе без проблем с безопасностью.
• Субстраты CYP2B6 (например, вальпроевая кислота, бупропион, сертралин): телотристат индуцировал CYP2B6 in vitro и может снижать их экспозицию и эффективность; следует наблюдать за субоптимальной эффективностью.
• Субстраты CYP3A4 (например, мидазолам, эверолимус, сунитиниб, симвастатин, этинилэстрадиол, амлодипин, циклоспорин): их экспозиция и эффективность могут быть ниже. В исследовании с чувствительным субстратом CYP3A4 5 дней приёма телотристата этила по 500 мг три раза в сутки снизили AUC субстрата на 48 %. Следует наблюдать за субоптимальной эффективностью.
• Субстраты CES2 (например, прасугрел, иринотекан, капецитабин, флутамид): экспозиция может измениться; если совместного применения не избежать, следует наблюдать за субоптимальной эффективностью и нежелательными реакциями.
• Средства, снижающие кислотность (омепразол, фамотидин): повышали AUC телотристата этила в 2–3 раза без изменения AUC телотристата, поэтому коррекция дозы не требуется.
• Пища: принимать во время еды; приём пищи с высоким содержанием жиров повышает экспозицию.

Телотристат этил принимают внутрь во время еды.

Рекомендуемая доза

• 250 мг три раза в сутки.
• Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель; у пациента, не ответившего за это время, следует повторно оценить пользу продолжения лечения.
• Более высокие дозы не рекомендуются: из-за высокой вариабельности между пациентами кумуляцию у некоторых пациентов исключить нельзя.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальных рекомендаций по дозе нет.
• Нарушение функции почек: изменения дозы не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении, если диализ не нужен; в качестве меры предосторожности пациентов с тяжёлым нарушением наблюдают на предмет сниженной переносимости. Не рекомендуется при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа (СКФ менее 15 мл/мин), поскольку эффективность и безопасность не установлены.
• Нарушение функции печени: при лёгком нарушении (Child-Pugh A) дозу, возможно, потребуется снизить до 250 мг два раза в сутки в зависимости от переносимости; при умеренном нарушении (Child-Pugh B) — до 250 мг один раз в сутки. Не рекомендуется при тяжёлом нарушении (Child-Pugh C).
• Дети и подростки: соответствующего применения в педиатрической популяции при карциноидном синдроме нет.

Пропущенная доза

Примите следующую дозу в следующее запланированное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.

Повышение активности печёночных ферментов

В клинических исследованиях активность печёночных ферментов повышалась. Лабораторный контроль до и во время лечения рекомендуется по клиническим показаниям, а пациентам с нарушением функции печени необходимо постоянное наблюдение на предмет нежелательных реакций и ухудшения функции печени. Пациенту с симптомами, указывающими на нарушение функции печени, следует исследовать печёночные ферменты, а при подозрении на повреждение печени телотристат следует отменить. Его не следует возобновлять, если повреждение нельзя объяснить другой причиной.

Запор

Телотристат снижает частоту дефекации, а запор отмечался при более высокой дозе 500 мг. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов запора. Если он развивается, необходимо повторно оценить применение телотристата и других видов терапии, влияющих на моторику кишечника.

Депрессивные расстройства

Депрессия, подавленное настроение и снижение интереса отмечались в клинических исследованиях и после начала продаж. Пациентам следует сообщать врачу о любых таких симптомах.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует использовать адекватную контрацепцию во время лечения.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Телотристат этил не рекомендуется при беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли телотристат этил или его метаболит в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Его не следует применять во время грудного вскармливания.
• Фертильность: исследований у людей нет; влияния на фертильность у животных не отмечено.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 168 мг лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией его принимать не следует. Таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Телотристат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Может возникать утомляемость, и пациентам с утомляемостью не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами, пока она не пройдёт.

Таблетки Xermelo не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ/алюминия в картонной пачке (упаковки по 90 и 180 таблеток; не все размеры упаковок могут находиться в продаже). Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Xermelo — таблетка, которую принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.