Telotristatethyl

Telotristatethyl ist ein Prodrug. Nach der oralen Einnahme wird es durch Carboxylesterasen rasch zu Telotristat hydrolysiert, seinem aktiven Metaboliten, der mehr als 25-mal aktiver ist als das Prodrug. Beide hemmen die Enzyme, die Serotonin bilden. Serotonin reguliert im Darm Sekretion, Motilität, Entzündung und Empfindung und wird beim Karzinoid-Syndrom übermäßig sezerniert, weshalb die Erkrankung Diarrhö verursacht. Telotristatethyl wird zusammen mit einer Therapie mit Somatostatin-Analoga (SSA) angewendet, nicht anstelle davon. Xermelo wird von der EMA als Orphan-Arzneimittel geführt, das heißt als Arzneimittel gegen eine seltene Erkrankung.

Wirkmechanismus

• Hemmung der Tryptophanhydroxylase: Telotristatethyl und Telotristat hemmen die L-Tryptophanhydroxylasen TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmenden Schritte der Serotoninbiosynthese.
• Peripherer Effekt: Indem es die periphere TPH1 hemmt, senkt Telotristat die Serotoninproduktion und lindert so die Symptome des Karzinoid-Syndroms. In Tierstudien zeigten sich keine Veränderung des Serotonins im Gehirn und keine Radioaktivität im Gehirn.
• Biomarker-Effekte: In Phase-1-Studien an gesunden Probanden (100 mg einmal täglich bis 500 mg dreimal täglich) senkte Telotristatethyl das Serotonin im Vollblut und die 5-Hydroxyindolessigsäure im 24-Stunden-Urin (u5-HIES) im Vergleich zu Placebo signifikant. Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom senkten 250 mg dreimal täglich u5-HIES im Vergleich zu Placebo in beiden Phase-3-Studien signifikant.
• Klinische Evidenz: Die pivotale Studie TELESTAR war eine 12-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-3-Studie an Erwachsenen mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie (135 ausgewertete Patienten; mittleres Alter 64 Jahre), gefolgt von einer 36-wöchigen offenen Verlängerungsphase. Die Ergebnisse sind in Abschnitt 5.1 der Fachinformation angegeben.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit nahezu vollständiger Umwandlung in Telotristat. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 0,53–2,00 Stunden für Telotristatethyl und nach 1,50–3,00 Stunden für Telotristat erreicht. Nach einer einmaligen Dosis von 500 mg im nüchternen Zustand (doppelte empfohlene Dosis) betrugen bei gesunden Probanden die mittleren Werte für Cmax und AUC0-inf 4,4 ng/ml und 6,23 ng·h/ml für Telotristatethyl sowie 610 ng/ml und 2.320 ng·h/ml für Telotristat. Die Variabilität bei Patienten ist hoch (Variationskoeffizient 18–99 %), und der Steady State wird in oder vor Woche 24 erreicht. Bei 250 mg dreimal täglich wurde eine leichte Akkumulation beobachtet (medianes Akkumulationsverhältnis 1,55, mit hoher Variabilität zwischen den Patienten).
• Nahrungseffekt: Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die Exposition gegenüber Telotristatethyl (Cmax um 112 %, AUC0-tlast um 272 % und AUC0-inf um 264 % höher) und gegenüber Telotristat (um 47 %, 32 % bzw. 33 % höher); deshalb werden die Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen.
• Verteilung: Sowohl Telotristatethyl als auch Telotristat sind zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Hydrolyse durch Carboxylesterasen zu Telotristat, dem aktiven und Hauptmetaboliten. Der einzige weitere Metabolit mit mehr als 10 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials im Plasma ist ein oxidativ decarboxylierter, desaminierter Metabolit (LP-951757) mit etwa 35 % der Exposition gegenüber Telotristat und ohne pharmakologische Aktivität an TPH1 in vitro.
• Elimination: Nach einer einmaligen radioaktiv markierten Dosis von 500 mg wurden etwa 93 % wiedergefunden, überwiegend in den Fäzes; weniger als 1 % erschien im Urin, und die renale Clearance von Telotristat beträgt 0,126 l/h. Die scheinbare Halbwertszeit beträgt etwa 0,6 Stunden für Telotristatethyl und 5 Stunden für Telotristat; nach 500 mg dreimal täglich beträgt die terminale Halbwertszeit etwa 11 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Der Einfluss des Alters wurde nicht abschließend untersucht, und bei älteren Patienten wurde keine Studie durchgeführt. Bei schwerer bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dialysepflicht stieg die Spitzenexposition gegenüber Telotristatethyl auf das 1,3-Fache und die Exposition gegenüber Telotristat auf weniger als das 1,52-Fache, ohne klinisch relevante Änderung des Profils oder der Sicherheit. Bei Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Telotristatethyl und Telotristat nach einer einmaligen Dosis von 500 mg bei leichter Störung 2,3- bzw. 2,4-fach und bei mittelschwerer Störung 3,2- bzw. 3,5-fach höher; bei schwerer Störung (einmalige Dosis von 250 mg) war die Exposition um ein Mehrfaches höher, und die Halbwertszeit von Telotristat stieg von 5,47 auf 16,0 Stunden.

• Karzinoid-Syndrom-bedingte Diarrhö: Behandlung der Karzinoid-Syndrom-bedingten Diarrhö in Kombination mit einer Therapie mit Somatostatin-Analoga (SSA) bei Erwachsenen, die unter einer SSA-Therapie nicht ausreichend kontrolliert sind. Das Karzinoid-Syndrom tritt bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren auf und geht mit einer übermäßigen Sekretion von Serotonin einher.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die folgenden Reaktionen stammen aus einem gepoolten Sicherheitsdatensatz von 70 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, die in placebokontrollierten Studien Telotristatethyl 250 mg dreimal täglich zusammen mit einer SSA-Therapie einnahmen. Am häufigsten waren Bauchschmerzen (26 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11 %) und Fatigue (10 %), im Allgemeinen von leichter oder mittelschwerer Intensität. Bauchschmerzen waren auch die Reaktion, die am häufigsten zum Abbruch führte (7,1 % der Patienten, 5 von 70).

Sehr häufig (≥1/10): Bauchschmerzen (Ober- und Unterbauch), Übelkeit, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderter Appetit; Depression, depressive Verstimmung; Kopfschmerzen; aufgetriebener Bauch, Obstipation, Flatulenz; erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (AP); periphere Ödeme, Fieber.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Fäkalom (nur beobachtet in einer Studie mit 500 mg dreimal täglich, der doppelten empfohlenen Dosis), Darmverschluss.

Es wurden Anstiege der ALT auf mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs oder der AP auf mehr als das 2-Fache der Obergrenze berichtet, überwiegend bei der höheren Dosis von 500 mg und ohne Anstieg des Gesamtbilirubins. Depression und Obstipation werden unter Besondere Hinweise behandelt.

• Kurzwirksames Octreotid: senkt die Exposition gegenüber Telotristatethyl und Telotristat deutlich (bei gesunden Probanden sanken Cmax und AUC von Telotristatethyl um 86 % und 81 %). Wenn kurzwirksames Octreotid erforderlich ist, sollte es mindestens 30 Minuten nach Telotristatethyl gegeben werden. Eine verringerte Exposition wurde bei Patienten unter langwirksamer SSA-Therapie in der 12-Wochen-Studie nicht beobachtet.
• Inhibitoren der Carboxylesterase 2 (CES2): Loperamid hemmt in vitro den CES2-vermittelten Metabolismus von Telotristatethyl, in Phase-3-Studien wurden beide jedoch routinemäßig kombiniert, ohne dass Sicherheitsbedenken auftraten.
• CYP2B6-Substrate (zum Beispiel Valproinsäure, Bupropion, Sertralin): Telotristat induzierte CYP2B6 in vitro und kann deren Exposition und Wirksamkeit senken; auf suboptimale Wirksamkeit achten.
• CYP3A4-Substrate (zum Beispiel Midazolam, Everolimus, Sunitinib, Simvastatin, Ethinylestradiol, Amlodipin, Ciclosporin): können eine geringere Exposition und Wirksamkeit aufweisen. In einer Studie mit einem empfindlichen CYP3A4-Substrat senkte Telotristatethyl 500 mg dreimal täglich über 5 Tage die AUC des Substrats um 48 %. Auf suboptimale Wirksamkeit achten.
• CES2-Substrate (zum Beispiel Prasugrel, Irinotecan, Capecitabin, Flutamid): Die Exposition kann sich ändern; falls die gleichzeitige Gabe unvermeidlich ist, auf suboptimale Wirksamkeit und Nebenwirkungen achten.
• Säurehemmer (Omeprazol, Famotidin): erhöhten die AUC von Telotristatethyl um das 2–3-Fache, ohne die von Telotristat zu verändern, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• Nahrung: zu einer Mahlzeit einnehmen; eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Exposition.

Telotristatethyl wird oral zu einer Mahlzeit eingenommen.

Empfohlene Dosis

• 250 mg dreimal täglich.
• Ein klinisches Ansprechen wird in der Regel innerhalb von 12 Wochen erreicht; bei einem Patienten, der in dieser Zeit nicht angesprochen hat, sollte der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung neu bewertet werden.
• Höhere Dosen werden nicht empfohlen: Wegen der hohen Variabilität zwischen den Patienten kann eine Akkumulation bei einigen Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine spezifische Dosisempfehlung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisänderung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Störung, wenn keine Dialyse erforderlich ist; vorsichtshalber werden Patienten mit schwerer Störung auf verminderte Verträglichkeit überwacht. Nicht empfohlen bei terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht (eGFR unter 15 ml/min), da Wirksamkeit und Sicherheit nicht erwiesen sind.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter Störung (Child-Pugh A) muss die Dosis je nach Verträglichkeit möglicherweise auf 250 mg zweimal täglich reduziert werden; bei mittelschwerer Störung (Child-Pugh B) auf 250 mg einmal täglich. Nicht empfohlen bei schwerer Störung (Child-Pugh C).
• Kinder und Jugendliche: Beim Karzinoid-Syndrom gibt es keine relevante Anwendung in der pädiatrischen Population.

Vergessene Dosis

Die nächste Dosis zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen. Keine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Erhöhungen der Leberenzyme

Die Leberenzyme stiegen in klinischen Studien an. Laborkontrollen vor und während der Behandlung werden je nach klinischer Indikation empfohlen, und Patienten mit Leberfunktionsstörung benötigen eine fortlaufende Überwachung auf Nebenwirkungen und eine Verschlechterung der Leberfunktion. Bei einem Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, sollten die Leberenzyme bestimmt werden, und Telotristat sollte abgesetzt werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird. Es sollte nicht erneut angewendet werden, es sei denn, die Schädigung lässt sich durch eine andere Ursache erklären.

Obstipation

Telotristat verringert die Häufigkeit des Stuhlgangs, und bei der höheren Dosis von 500 mg wurde Obstipation berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Obstipation überwacht werden. Falls sie auftritt, sollte die Anwendung von Telotristat und von anderen Therapien, die die Darmmotilität beeinflussen, erneut bewertet werden.

Depressive Störungen

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Depression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet. Patienten sollten ihrer Ärztin oder ihrem Arzt jedes derartige Symptom mitteilen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Telotristatethyl wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Telotristatethyl oder sein Metabolit in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Es liegen keine Studien am Menschen vor; bei Tieren wurde keine Auswirkung auf die Fertilität beobachtet.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 168 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen. Die Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Telotristat hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fatigue kann auftreten, und Patienten mit Fatigue sollten so lange kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis sie abgeklungen ist.

Für Xermelo Tabletten sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Sie werden in PVC/PCTFE/PVC/Aluminium-Blisterpackungen in einer Faltschachtel geliefert (Packungen mit 90 und 180 Tabletten; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Xermelo ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, daher wird sie dem Patienten oder der behandelnden Klinik auf Verschreibung geliefert.