Телотристат етил

Телотристат етил — це проліки. Після прийому внутрішньо він швидко гідролізується карбоксилестеразами до телотристату — свого активного метаболіту, який більш ніж у 25 разів активніший за проліки. Обидві речовини інгібують ферменти, що утворюють серотонін. Серотонін регулює секрецію, моторику, запалення та чутливість у кишечнику і в надлишку виділяється при карциноїдному синдромі, через що цей стан спричиняє діарею. Телотристат етил застосовують разом із терапією аналогами соматостатину (SSA), а не замість неї. EMA відносить Xermelo до орфанних препаратів, тобто препаратів для лікування рідкісного захворювання.

Механізм дії

• Інгібування триптофангідроксилази: телотристат етил і телотристат інгібують L-триптофангідроксилази TPH1 і TPH2 — стадії, що лімітують швидкість біосинтезу серотоніну.
• Периферична дія: інгібуючи периферичну TPH1, телотристат знижує вироблення серотоніну і тим самим полегшує симптоми карциноїдного синдрому. У дослідженнях на тваринах не виявлено змін рівня серотоніну в мозку та радіоактивності в мозку.
• Вплив на біомаркери: у дослідженнях фази 1 за участю здорових добровольців (від 100 мг один раз на добу до 500 мг тричі на добу) телотристат етил значно знижував рівень серотоніну в цільній крові та 5-гідроксиіндолоцтової кислоти в сечі за 24 години (5-ГІОК) порівняно з плацебо. У пацієнтів із карциноїдним синдромом 250 мг тричі на добу значно знижували 5-ГІОК порівняно з плацебо в обох дослідженнях фази 3.
• Клінічні дані: ключове дослідження TELESTAR — 12-тижневе подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження фази 3 за участю дорослих із метастатичними нейроендокринними пухлинами, які отримували терапію SSA (оцінено 135 пацієнтів; середній вік 64 роки), з подальшим 36-тижневим відкритим продовженням. Результати наведено в розділі 5.1 SmPC.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, з майже повним перетворенням на телотристат. Максимальні концентрації в плазмі досягаються через 0,53–2,00 години для телотристату етилу та через 1,50–3,00 години для телотристату. Після одноразового прийому 500 мг натще (удвічі більше за рекомендовану дозу) у здорових осіб середні значення Cmax та AUC0-inf становили 4,4 нг/мл і 6,23 нг·год/мл для телотристату етилу та 610 нг/мл і 2 320 нг·год/мл для телотристату. Варіабельність у пацієнтів висока (коефіцієнт варіації 18–99 %), рівноважний стан досягається до 24-го тижня або раніше. При дозі 250 мг тричі на добу спостерігалася невелика кумуляція (медіанний коефіцієнт кумуляції 1,55 при високій варіабельності між пацієнтами).
• Вплив їжі: прийом їжі з високим вмістом жирів підвищував експозицію телотристату етилу (Cmax вища на 112 %, AUC0-tlast — на 272 %, AUC0-inf — на 264 %) і телотристату (на 47 %, 32 % і 33 % вище), тому таблетки приймають під час їди.
• Розподіл: і телотристат етил, і телотристат більш ніж на 99 % зв’язуються з білками плазми.
• Метаболізм: гідроліз карбоксилестеразами до телотристату — активного й основного метаболіту. Єдиний інший метаболіт, що становить понад 10 % від загальної кількості пов’язаних з препаратом речовин у плазмі, — окисний декарбоксильований дезамінований метаболіт (LP-951757), експозиція якого становить близько 35 % від експозиції телотристату і який не має фармакологічної активності щодо TPH1 in vitro.
• Виведення: після одноразового прийому 500 мг радіоактивно міченого препарату було виявлено близько 93 %, переважно з калом; менш ніж 1 % з’явилося в сечі, а нирковий кліренс телотристату становить 0,126 л/год. Уявний період напіввиведення становить близько 0,6 години для телотристату етилу та 5 годин для телотристату; після прийому 500 мг тричі на добу термінальний період напіввиведення становить близько 11 годин.
• Особливі групи пацієнтів: вплив віку остаточно не оцінювався, досліджень у літніх пацієнтів не проводили. При тяжкому та помірному порушенні функції нирок, що не потребує діалізу, пікова експозиція телотристату етилу зростала в 1,3 раза, а експозиція телотристату — менш ніж у 1,52 раза, без клінічно значущих змін профілю чи безпеки. При порушенні функції печінки після одноразового прийому 500 мг експозиція телотристату етилу та телотристату була вищою в 2,3 і 2,4 раза при легкому порушенні та в 3,2 і 3,5 раза при помірному; при тяжкому порушенні (одноразова доза 250 мг) експозиція була вищою в кілька разів, а період напіввиведення телотристату збільшився з 5,47 до 16,0 години.

• Діарея на тлі карциноїдного синдрому: лікування діареї на тлі карциноїдного синдрому в поєднанні з терапією аналогами соматостатину (SSA) у дорослих, у яких терапія SSA не забезпечує адекватного контролю. Карциноїдний синдром виникає в пацієнтів із метастатичними нейроендокринними пухлинами та супроводжується надмірною секрецією серотоніну.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Наведені нижче реакції отримано з об’єднаного набору даних щодо безпеки 70 пацієнтів із карциноїдним синдромом, які приймали телотристат етил по 250 мг тричі на добу разом із терапією SSA у плацебо-контрольованих дослідженнях. Найчастішими були біль у животі (26 %), підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (11 %) і втома (10 %), як правило, легкої або помірної вираженості. Біль у животі також був реакцією, яка найчастіше призводила до припинення лікування (7,1 % пацієнтів, 5 з 70).

Дуже часті (≥1/10): біль у животі (у верхніх і нижніх відділах), нудота, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, втома.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження апетиту; депресія, пригнічений настрій; головний біль; здуття живота, запор, метеоризм; підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази (ЛФ); периферичні набряки, гарячка.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): каловий камінь (спостерігався лише в дослідженні з дозою 500 мг тричі на добу, удвічі вищою за рекомендовану), кишкова непрохідність.

Повідомлялося про підвищення АЛТ більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми або ЛФ більш ніж у 2 рази вище верхньої межі, переважно при вищій дозі 500 мг і без підвищення загального білірубіну. Депресія та запор розглянуті в розділі Особливі застереження.

• Короткодіючий октреотид: помітно знижує експозицію телотристату етилу та телотристату (у здорових добровольців Cmax та AUC телотристату етилу знизилися на 86 % і 81 %). Якщо необхідний короткодіючий октреотид, його слід вводити щонайменше через 30 хвилин після телотристату етилу. Зниження експозиції не спостерігали в пацієнтів, які отримували довгодіючі SSA, у 12-тижневому дослідженні.
• Інгібітори карбоксилестерази 2 (CES2): лоперамід in vitro інгібує метаболізм телотристату етилу за участю CES2, але в дослідженнях фази 3 ці два препарати рутинно застосовували разом без проблем із безпекою.
• Субстрати CYP2B6 (наприклад, вальпроєва кислота, бупропіон, сертралін): телотристат індукував CYP2B6 in vitro і може знижувати їхню експозицію та ефективність; слід спостерігати за субоптимальною ефективністю.
• Субстрати CYP3A4 (наприклад, мідазолам, еверолімус, сунітиніб, симвастатин, етинілестрадіол, амлодипін, циклоспорин): їхня експозиція та ефективність можуть бути нижчими. У дослідженні з чутливим субстратом CYP3A4 5 днів прийому телотристату етилу по 500 мг тричі на добу знизили AUC субстрату на 48 %. Слід спостерігати за субоптимальною ефективністю.
• Субстрати CES2 (наприклад, прасугрел, іринотекан, капецитабін, флутамід): експозиція може змінитися; якщо одночасного застосування уникнути не можна, слід спостерігати за субоптимальною ефективністю та небажаними реакціями.
• Засоби, що знижують кислотність (омепразол, фамотидин): підвищували AUC телотристату етилу в 2–3 рази без зміни AUC телотристату, тому корекція дози не потрібна.
• Їжа: приймати під час їди; прийом їжі з високим вмістом жирів підвищує експозицію.

Телотристат етил приймають перорально під час їди.

Рекомендована доза

• 250 мг тричі на добу.
• Клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів; у пацієнта, який не відповів за цей час, слід повторно оцінити користь від продовження лікування.
• Вищі дози не рекомендуються: через високу варіабельність між пацієнтами кумуляцію в деяких пацієнтів виключити не можна.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: специфічних рекомендацій щодо дози немає.
• Порушення функції нирок: зміни дози не потрібно при легкому, помірному чи тяжкому порушенні, якщо діаліз не потрібен; як запобіжний захід пацієнтів із тяжким порушенням спостерігають щодо зниженої переносимості. Не рекомендується при термінальній стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу (ШКФ менше 15 мл/хв), оскільки ефективність і безпеку не встановлено.
• Порушення функції печінки: при легкому порушенні (Child-Pugh A) дозу, можливо, доведеться знизити до 250 мг двічі на добу залежно від переносимості; при помірному порушенні (Child-Pugh B) — до 250 мг один раз на добу. Не рекомендується при тяжкому порушенні (Child-Pugh C).
• Діти та підлітки: відповідного застосування в педіатричній популяції при карциноїдному синдромі немає.

Пропущена доза

Прийміть наступну дозу в наступний запланований час. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену.

Підвищення активності печінкових ферментів

У клінічних дослідженнях активність печінкових ферментів підвищувалася. Лабораторний контроль до та під час лікування рекомендується за клінічними показаннями, а пацієнтам із порушенням функції печінки потрібне постійне спостереження щодо небажаних реакцій і погіршення функції печінки. Пацієнту із симптомами, що вказують на порушення функції печінки, слід дослідити печінкові ферменти, а за підозри на ураження печінки телотристат слід відмінити. Його не слід відновлювати, якщо ураження не можна пояснити іншою причиною.

Запор

Телотристат знижує частоту випорожнень, а запор відзначали при вищій дозі 500 мг. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів запору. Якщо він розвивається, слід повторно оцінити застосування телотристату та інших видів терапії, що впливають на моторику кишечника.

Депресивні розлади

Депресію, пригнічений настрій і зниження інтересу відзначали в клінічних дослідженнях і після виходу препарату на ринок. Пацієнтам слід повідомляти лікаря про будь-які такі симптоми.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати адекватну контрацепцію під час лікування.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Телотристат етил не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають телотристат етил або його метаболіт у грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна. Його не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: досліджень за участю людей немає; впливу на фертильність у тварин не виявлено.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить 168 мг лактози. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією його приймати не слід. Таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Телотристат незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Може виникати втома, і пацієнтам із втомою не слід керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами, доки вона не мине.

Таблетки Xermelo не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах із ПВХ/ПХТФЕ/ПВХ/алюмінію в картонній коробці (упаковки по 90 і 180 таблеток; не всі розміри упаковок можуть бути в продажу). Зберігати в недоступному для дітей місці.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Xermelo — таблетка, яку приймають удома, тому препарат постачається пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.