Telotristat de etilo

El telotristat de etilo es un profármaco. Tras su administración oral, las carboxilesterasas lo hidrolizan rápidamente a telotristat, su metabolito activo, que es más de 25 veces más activo que el profármaco. Ambos inhiben las enzimas que producen serotonina. La serotonina regula la secreción, la motilidad, la inflamación y la sensación en el intestino y se secreta en exceso en el síndrome carcinoide, por lo que esta enfermedad causa diarrea. El telotristat de etilo se utiliza junto con el tratamiento con análogos de la somatostatina (ASS), no en su lugar. La EMA incluye Xermelo como medicamento huérfano, es decir, un medicamento para una enfermedad rara.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la triptófano hidroxilasa: el telotristat de etilo y el telotristat inhiben las L-triptófano hidroxilasas TPH1 y TPH2, los pasos limitantes de la velocidad de la biosíntesis de serotonina.
• Efecto periférico: al inhibir la TPH1 periférica, el telotristat reduce la producción de serotonina y alivia así los síntomas del síndrome carcinoide. Los estudios en animales no encontraron cambios en la serotonina cerebral ni radiactividad en el cerebro.
• Efectos sobre biomarcadores: en estudios de fase 1 en voluntarios sanos (de 100 mg una vez al día hasta 500 mg tres veces al día), el telotristat de etilo redujo de forma significativa la serotonina en sangre total y el ácido 5-hidroxiindolacético urinario de 24 horas (u5-HIAA) en comparación con placebo. En pacientes con síndrome carcinoide, 250 mg tres veces al día redujeron de forma significativa el u5-HIAA en comparación con placebo en los dos estudios de fase 3.
• Evidencia clínica: el ensayo pivotal TELESTAR fue un estudio de fase 3 de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado, en adultos con tumores neuroendocrinos metastásicos que recibían tratamiento con ASS (135 pacientes evaluados; edad media 64 años), seguido de una extensión abierta de 36 semanas. Los resultados figuran en la sección 5.1 de la ficha técnica.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con conversión casi completa a telotristat. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 0,53–2,00 horas para el telotristat de etilo y a las 1,50–3,00 horas para el telotristat. Tras una dosis única de 500 mg en ayunas (el doble de la dosis recomendada) en sujetos sanos, la Cmax y el AUC0-inf medios fueron de 4,4 ng/ml y 6,23 ng·h/ml para el telotristat de etilo y de 610 ng/ml y 2.320 ng·h/ml para el telotristat. La variabilidad en los pacientes es alta (coeficiente de variación 18–99 %), y el estado estacionario se alcanza en la semana 24 o antes. Se observó una ligera acumulación con 250 mg tres veces al día (cociente de acumulación mediano 1,55, con alta variabilidad entre pacientes).
• Efecto de los alimentos: una comida rica en grasas aumentó la exposición al telotristat de etilo (Cmax un 112 %, AUC0-tlast un 272 % y AUC0-inf un 264 % más altos) y al telotristat (un 47 %, un 32 % y un 33 % más altos), por lo que los comprimidos se toman con alimentos.
• Distribución: tanto el telotristat de etilo como el telotristat se unen en más de un 99 % a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: hidrólisis por carboxilesterasas a telotristat, el metabolito activo y principal. El único otro metabolito por encima del 10 % del material total relacionado con el fármaco en plasma es un metabolito oxidativo descarboxilado y desaminado (LP-951757), con aproximadamente el 35 % de la exposición al telotristat y sin actividad farmacológica sobre la TPH1 in vitro.
• Eliminación: tras una dosis única de 500 mg marcada radiactivamente se recuperó alrededor del 93 %, sobre todo en las heces; menos del 1 % apareció en la orina, y el aclaramiento renal del telotristat es de 0,126 l/h. La semivida aparente es de aproximadamente 0,6 horas para el telotristat de etilo y de 5 horas para el telotristat; tras 500 mg tres veces al día, la semivida terminal es de aproximadamente 11 horas.
• Poblaciones especiales: el efecto de la edad no se ha evaluado de forma concluyente y no se realizó ningún estudio en pacientes de edad avanzada. En la insuficiencia renal grave a moderada que no requiere diálisis, la exposición máxima al telotristat de etilo aumentó 1,3 veces y la exposición al telotristat menos de 1,52 veces, sin cambios clínicamente significativos en el perfil ni en la seguridad. En la insuficiencia hepática, tras una dosis única de 500 mg, la exposición al telotristat de etilo y al telotristat fue 2,3 y 2,4 veces mayor en la insuficiencia leve y 3,2 y 3,5 veces mayor en la moderada; en la insuficiencia grave (dosis única de 250 mg) la exposición fue varias veces mayor, y la semivida del telotristat aumentó de 5,47 a 16,0 horas.

• Diarrea del síndrome carcinoide: tratamiento de la diarrea del síndrome carcinoide en combinación con el tratamiento con análogos de la somatostatina (ASS) en adultos cuyos síntomas no se controlan adecuadamente con el tratamiento con ASS. El síndrome carcinoide se presenta en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos y conlleva una secreción excesiva de serotonina.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Las reacciones que figuran a continuación proceden de un conjunto agrupado de datos de seguridad de 70 pacientes con síndrome carcinoide que tomaron telotristat de etilo 250 mg tres veces al día con tratamiento con ASS en estudios controlados con placebo. Las más frecuentes fueron dolor abdominal (26 %), aumento de la gamma-glutamiltransferasa (11 %) y fatiga (10 %), por lo general de intensidad leve o moderada. El dolor abdominal fue también la reacción que con más frecuencia motivó la suspensión del tratamiento (7,1 % de los pacientes, 5 de 70).

Muy frecuentes (≥1/10): dolor abdominal (superior e inferior), náuseas, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del apetito; depresión, estado de ánimo deprimido; cefalea; distensión abdominal, estreñimiento, flatulencia; aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la fosfatasa alcalina (FA); edema periférico, pirexia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): fecaloma (observado solo en un estudio con 500 mg tres veces al día, el doble de la dosis recomendada), obstrucción intestinal.

Se han notificado aumentos de la ALT por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, o de la FA por encima de 2 veces el límite superior, sobre todo con la dosis más alta de 500 mg y sin aumento de la bilirrubina total. La depresión y el estreñimiento se tratan en Precauciones especiales.

• Octreotida de acción corta: reduce de forma marcada la exposición al telotristat de etilo y al telotristat (en voluntarios sanos, la Cmax y el AUC del telotristat de etilo disminuyeron un 86 % y un 81 %). Si se necesita octreotida de acción corta, debe administrarse al menos 30 minutos después del telotristat de etilo. No se observó una exposición reducida en pacientes con tratamiento con ASS de acción prolongada en el estudio de 12 semanas.
• Inhibidores de la carboxilesterasa 2 (CES2): la loperamida inhibe in vitro el metabolismo del telotristat de etilo por la CES2, pero en los estudios de fase 3 ambos se combinaron de forma sistemática sin problemas de seguridad.
• Sustratos de CYP2B6 (por ejemplo ácido valproico, bupropión, sertralina): el telotristat indujo CYP2B6 in vitro y puede reducir su exposición y su eficacia; vigilar una eficacia subóptima.
• Sustratos de CYP3A4 (por ejemplo midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatina, etinilestradiol, amlodipino, ciclosporina): pueden tener una exposición y una eficacia menores. En un estudio con un sustrato sensible de CYP3A4, 5 días de telotristat de etilo 500 mg tres veces al día redujeron el AUC del sustrato en un 48 %. Vigilar una eficacia subóptima.
• Sustratos de CES2 (por ejemplo prasugrel, irinotecán, capecitabina, flutamida): la exposición puede cambiar; si la administración conjunta es inevitable, vigilar una eficacia subóptima y las reacciones adversas.
• Reductores de la acidez (omeprazol, famotidina): aumentaron el AUC del telotristat de etilo 2–3 veces sin modificar la del telotristat, por lo que no es necesario ajustar la dosis.
• Alimentos: tomar con alimentos; una comida rica en grasas aumenta la exposición.

El telotristat de etilo se toma por vía oral con alimentos.

Dosis recomendada

• 250 mg tres veces al día.
• Una respuesta clínica se alcanza normalmente en 12 semanas; debe reevaluarse el beneficio de continuar el tratamiento en un paciente que no haya respondido en ese tiempo.
• No se recomiendan dosis más altas: debido a la alta variabilidad entre pacientes, no puede excluirse la acumulación en algunos pacientes.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin recomendación específica de dosis.
• Insuficiencia renal: sin cambio de dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave cuando no se necesita diálisis; como precaución, se vigila en los pacientes con insuficiencia grave una posible reducción de la tolerabilidad. No se recomienda en la enfermedad renal terminal que requiere diálisis (TFGe inferior a 15 ml/min), porque no se han establecido la eficacia ni la seguridad.
• Insuficiencia hepática: en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) puede ser necesario reducir la dosis a 250 mg dos veces al día según la tolerabilidad; en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B), a 250 mg una vez al día. No se recomienda en la insuficiencia grave (Child-Pugh C).
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el síndrome carcinoide.

Dosis olvidada

Tome la siguiente dosis a la hora programada. No tome una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Elevaciones de las enzimas hepáticas

Las enzimas hepáticas aumentaron en los estudios clínicos. Se recomienda realizar controles analíticos antes y durante el tratamiento según esté clínicamente indicado, y los pacientes con insuficiencia hepática necesitan una vigilancia continua de las reacciones adversas y del empeoramiento de la función hepática. En un paciente con síntomas que sugieran disfunción hepática deben analizarse las enzimas hepáticas, y debe suspenderse el telotristat si se sospecha una lesión hepática. No debe reiniciarse a menos que la lesión pueda explicarse por otra causa.

Estreñimiento

El telotristat reduce la frecuencia de las deposiciones, y se notificó estreñimiento con la dosis más alta de 500 mg. Debe vigilarse a los pacientes por si presentan signos y síntomas de estreñimiento. Si aparece, debe reevaluarse el uso del telotristat y de otros tratamientos que afecten a la motilidad intestinal.

Trastornos depresivos

En los estudios clínicos y tras la comercialización se han notificado depresión, estado de ánimo deprimido y disminución del interés. Los pacientes deben informar a su médico de cualquiera de estos síntomas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda el telotristat de etilo durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si el telotristat de etilo o su metabolito pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. No debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: no hay estudios en humanos; no se observó ningún efecto sobre la fertilidad en animales.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene 168 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. El comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

El telotristat tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede aparecer fatiga, y los pacientes con fatiga no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que haya desaparecido.

Los comprimidos de Xermelo no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en blísteres de PVC/PCTFE/PVC/aluminio en una caja de cartón (envases de 90 y 180 comprimidos; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Xermelo es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.