Ester etylowy telotristatu

Ester etylowy telotristatu jest prolekiem. Po przyjęciu doustnym jest szybko hydrolizowany przez karboksyloesterazy do telotristatu, swojego czynnego metabolitu, który jest ponad 25 razy bardziej aktywny niż prolek. Oba hamują enzymy wytwarzające serotoninę. Serotonina reguluje wydzielanie, motorykę, stan zapalny i czucie w jelitach i jest wydzielana w nadmiarze w zespole rakowiaka, dlatego choroba ta powoduje biegunkę. Ester etylowy telotristatu stosuje się razem z leczeniem analogami somatostatyny (SSA), a nie zamiast niego. Xermelo jest wymieniany przez EMA jako lek sierocy, czyli lek przeznaczony do leczenia choroby rzadkiej.

Mechanizm działania

• Hamowanie hydroksylazy tryptofanu: ester etylowy telotristatu i telotristat hamują hydroksylazy L-tryptofanu TPH1 i TPH2, etapy ograniczające szybkość biosyntezy serotoniny.
• Działanie obwodowe: hamując obwodową TPH1, telotristat zmniejsza produkcję serotoniny i tym samym łagodzi objawy zespołu rakowiaka. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono zmian stężenia serotoniny w mózgu ani radioaktywności w mózgu.
• Wpływ na biomarkery: w badaniach fazy 1 u zdrowych ochotników (od 100 mg raz na dobę do 500 mg trzy razy na dobę) ester etylowy telotristatu istotnie obniżał stężenie serotoniny we krwi pełnej oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowego w 24-godzinnej zbiórce moczu (u5-HIAA) w porównaniu z placebo. U pacjentów z zespołem rakowiaka 250 mg trzy razy na dobę istotnie obniżało u5-HIAA w porównaniu z placebo w obu badaniach fazy 3.
• Dowody kliniczne: kluczowe badanie TELESTAR było trwającym 12 tygodni, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniem fazy 3 u dorosłych z guzami neuroendokrynnymi z przerzutami, otrzymujących leczenie SSA (135 ocenianych pacjentów; średni wiek 64 lata), po którym następowało 36-tygodniowe otwarte badanie przedłużone. Wyniki podano w punkcie 5.1 SmPC.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, z niemal całkowitą przemianą do telotristatu. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 0,53–2,00 godziny dla estru etylowego telotristatu i po 1,50–3,00 godziny dla telotristatu. Po pojedynczej dawce 500 mg na czczo (dwukrotność zalecanej dawki) u zdrowych osób średnie Cmax i AUC0-inf wynosiły 4,4 ng/ml i 6,23 ng·h/ml dla estru etylowego telotristatu oraz 610 ng/ml i 2320 ng·h/ml dla telotristatu. Zmienność u pacjentów jest duża (współczynnik zmienności 18–99%), a stan stacjonarny osiągany jest w 24. tygodniu lub wcześniej. Przy dawce 250 mg trzy razy na dobę obserwowano niewielką kumulację (mediana współczynnika kumulacji 1,55, przy dużej zmienności między pacjentami).
• Wpływ pokarmu: posiłek bogatotłuszczowy zwiększał narażenie na ester etylowy telotristatu (Cmax o 112%, AUC0-tlast o 272% i AUC0-inf o 264% wyższe) oraz na telotristat (o 47%, 32% i 33% wyższe), dlatego tabletki przyjmuje się z posiłkiem.
• Dystrybucja: zarówno ester etylowy telotristatu, jak i telotristat wiążą się z białkami osocza w ponad 99%.
• Metabolizm: hydroliza przez karboksyloesterazy do telotristatu, czynnego i głównego metabolitu. Jedynym innym metabolitem stanowiącym ponad 10% całkowitego materiału związanego z lekiem w osoczu jest oksydacyjny, zdekarboksylowany i zdezaminowany metabolit (LP-951757), o ekspozycji wynoszącej około 35% ekspozycji na telotristat i bez aktywności farmakologicznej wobec TPH1 in vitro.
• Eliminacja: po pojedynczej dawce 500 mg znakowanej radioaktywnie odzyskano około 93%, głównie z kałem; mniej niż 1% pojawiło się w moczu, a klirens nerkowy telotristatu wynosi 0,126 l/h. Pozorny okres półtrwania wynosi około 0,6 godziny dla estru etylowego telotristatu i 5 godzin dla telotristatu; po 500 mg trzy razy na dobę końcowy okres półtrwania wynosi około 11 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: wpływ wieku nie został ostatecznie oceniony i nie przeprowadzono badania u osób w podeszłym wieku. W ciężkim do umiarkowanego zaburzeniu czynności nerek niewymagającym dializy szczytowa ekspozycja na ester etylowy telotristatu wzrosła 1,3-krotnie, a ekspozycja na telotristat mniej niż 1,52-krotnie, bez klinicznie istotnej zmiany profilu ani bezpieczeństwa. W zaburzeniu czynności wątroby po pojedynczej dawce 500 mg ekspozycja na ester etylowy telotristatu i telotristat była 2,3- i 2,4-krotnie wyższa w łagodnym oraz 3,2- i 3,5-krotnie wyższa w umiarkowanym zaburzeniu; w ciężkim zaburzeniu (pojedyncza dawka 250 mg) ekspozycja była kilkakrotnie wyższa, a okres półtrwania telotristatu wzrósł z 5,47 do 16,0 godziny.

• Biegunka w zespole rakowiaka: leczenie biegunki w zespole rakowiaka w skojarzeniu z leczeniem analogami somatostatyny (SSA) u dorosłych, u których leczenie SSA nie zapewnia odpowiedniej kontroli. Zespół rakowiaka występuje u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi z przerzutami i wiąże się z nadmiernym wydzielaniem serotoniny.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poniższe reakcje pochodzą ze zbiorczego zestawu danych dotyczących bezpieczeństwa obejmującego 70 pacjentów z zespołem rakowiaka, którzy przyjmowali ester etylowy telotristatu w dawce 250 mg trzy razy na dobę z leczeniem SSA w badaniach kontrolowanych placebo. Najczęstsze były ból brzucha (26%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (11%) i zmęczenie (10%), na ogół o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Ból brzucha był również reakcją najczęściej prowadzącą do przerwania leczenia (7,1% pacjentów, 5 z 70).

Bardzo częste (≥1/10): ból brzucha (górnej i dolnej części), nudności, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszone łaknienie; depresja, obniżony nastrój; ból głowy; rozdęcie brzucha, zaparcie, wzdęcia; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i fosfatazy zasadowej (ALP); obrzęk obwodowy, gorączka.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): kamień kałowy (obserwowany tylko w badaniu z dawką 500 mg trzy razy na dobę, dwukrotnością zalecanej dawki), niedrożność jelit.

Zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3-krotności górnej granicy normy lub ALP powyżej 2-krotności górnej granicy, głównie przy wyższej dawce 500 mg i bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej. Depresja i zaparcie są omówione w części Specjalne ostrzeżenia.

• Oktreotyd krótko działający: znacznie zmniejsza ekspozycję na ester etylowy telotristatu i telotristat (u zdrowych ochotników Cmax i AUC estru etylowego telotristatu zmniejszyły się o 86% i 81%). Jeśli konieczny jest oktreotyd krótko działający, należy go podać co najmniej 30 minut po estrze etylowym telotristatu. Zmniejszonej ekspozycji nie obserwowano u pacjentów leczonych długo działającymi SSA w badaniu trwającym 12 tygodni.
• Inhibitory karboksyloesterazy 2 (CES2): loperamid hamuje in vitro metabolizm estru etylowego telotristatu przez CES2, ale w badaniach fazy 3 oba leki były rutynowo stosowane razem bez obaw dotyczących bezpieczeństwa.
• Substraty CYP2B6 (na przykład kwas walproinowy, bupropion, sertralina): telotristat indukował CYP2B6 in vitro i może zmniejszać ich ekspozycję oraz skuteczność; należy monitorować pod kątem suboptymalnej skuteczności.
• Substraty CYP3A4 (na przykład midazolam, ewerolimus, sunitynib, symwastatyna, etynyloestradiol, amlodypina, cyklosporyna): mogą mieć mniejszą ekspozycję i skuteczność. W badaniu z wrażliwym substratem CYP3A4 5 dni stosowania estru etylowego telotristatu w dawce 500 mg trzy razy na dobę zmniejszyło AUC substratu o 48%. Należy monitorować pod kątem suboptymalnej skuteczności.
• Substraty CES2 (na przykład prasugrel, irynotekan, kapecytabina, flutamid): ekspozycja może ulec zmianie; jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, należy monitorować pod kątem suboptymalnej skuteczności i działań niepożądanych.
• Leki zmniejszające kwaśność (omeprazol, famotydyna): zwiększały AUC estru etylowego telotristatu 2–3-krotnie bez zmiany AUC telotristatu, więc dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Pokarm: przyjmować z posiłkiem; posiłek bogatotłuszczowy zwiększa ekspozycję.

Ester etylowy telotristatu przyjmuje się doustnie z posiłkiem.

Zalecana dawka

• 250 mg trzy razy na dobę.
• Odpowiedź kliniczną zwykle osiąga się w ciągu 12 tygodni; u pacjenta, który nie odpowiedział w tym czasie, należy ponownie ocenić korzyść z kontynuacji leczenia.
• Wyższe dawki nie są zalecane: ze względu na dużą zmienność między pacjentami nie można wykluczyć kumulacji u niektórych pacjentów.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak specjalnego zalecenia dotyczącego dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach, gdy nie jest konieczna dializa; zapobiegawczo pacjentów z ciężkimi zaburzeniami monitoruje się pod kątem zmniejszonej tolerancji. Nie zaleca się w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializ (eGFR poniżej 15 ml/min), ponieważ nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa.
• Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A) może być konieczne zmniejszenie dawki do 250 mg dwa razy na dobę, zależnie od tolerancji; w umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B) do 250 mg raz na dobę. Nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C).
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania w populacji pediatrycznej w zespole rakowiaka.

Pominięta dawka

Następną dawkę należy przyjąć o następnej zaplanowanej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Aktywność enzymów wątrobowych zwiększała się w badaniach klinicznych. Zaleca się badania laboratoryjne przed leczeniem i w jego trakcie, zależnie od wskazań klinicznych, a pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają ciągłego monitorowania pod kątem działań niepożądanych i pogorszenia czynności wątroby. U pacjenta z objawami sugerującymi zaburzenia czynności wątroby należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych, a telotristat należy odstawić w razie podejrzenia uszkodzenia wątroby. Nie należy go ponownie włączać, chyba że uszkodzenie można wyjaśnić inną przyczyną.

Zaparcie

Telotristat zmniejsza częstość wypróżnień, a zaparcie zgłaszano przy wyższej dawce 500 mg. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zaparcia. Jeśli się ono rozwinie, należy ponownie ocenić stosowanie telotristatu i innych terapii wpływających na motorykę jelit.

Zaburzenia depresyjne

Depresję, obniżony nastrój i zmniejszone zainteresowanie zgłaszano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Pacjenci powinni informować lekarza o wszelkich takich objawach.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Ester etylowy telotristatu nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy ester etylowy telotristatu lub jego metabolit przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Nie należy go stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: brak badań u ludzi; u zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 168 mg laktozy. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni go przyjmować. Tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Telotristat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wystąpić zmęczenie, a pacjenci odczuwający zmęczenie nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie ustąpi.

Tabletki Xermelo nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z PVC/PCTFE/PVC/aluminium w tekturowym pudełku (opakowania po 90 i 180 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Xermelo jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczana pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.