Telotristat etile

Il telotristat etile è un profarmaco. Dopo l’assunzione orale viene rapidamente idrolizzato dalle carbossilesterasi a telotristat, il suo metabolita attivo, che è più di 25 volte più attivo del profarmaco. Entrambi inibiscono gli enzimi che producono la serotonina. La serotonina regola la secrezione, la motilità, l’infiammazione e la sensibilità nell’intestino ed è secreta in eccesso nella sindrome da carcinoide, motivo per cui questa condizione causa diarrea. Il telotristat etile viene usato insieme alla terapia con analoghi della somatostatina (SSA), non al suo posto. Xermelo è riportato dall’EMA come medicinale orfano, cioè un medicinale per una malattia rara.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della triptofano idrossilasi: il telotristat etile e il telotristat inibiscono le L-triptofano idrossilasi TPH1 e TPH2, le fasi limitanti la velocità della biosintesi della serotonina.
• Effetto periferico: inibendo la TPH1 periferica, il telotristat riduce la produzione di serotonina e allevia così i sintomi della sindrome da carcinoide. Gli studi sugli animali non hanno rilevato variazioni della serotonina cerebrale né radioattività nel cervello.
• Effetti sui biomarcatori: negli studi di fase 1 su volontari sani (da 100 mg una volta al giorno fino a 500 mg tre volte al giorno), il telotristat etile ha ridotto in modo significativo la serotonina nel sangue intero e l’acido 5-idrossiindolacetico urinario delle 24 ore (u5-HIAA) rispetto al placebo. Nei pazienti con sindrome da carcinoide, 250 mg tre volte al giorno hanno ridotto in modo significativo l’u5-HIAA rispetto al placebo in entrambi gli studi di fase 3.
• Evidenza clinica: lo studio pivotal TELESTAR è stato uno studio di fase 3 di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo e randomizzato, in adulti con tumori neuroendocrini metastatici in terapia con SSA (135 pazienti valutati; età media 64 anni), seguito da un’estensione in aperto di 36 settimane. I risultati sono riportati nel paragrafo 5.1 dell’RCP.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con conversione quasi completa a telotristat. I picchi di concentrazione plasmatica vengono raggiunti dopo 0,53–2,00 ore per il telotristat etile e 1,50–3,00 ore per il telotristat. Dopo una singola dose di 500 mg a digiuno (il doppio della dose raccomandata) in soggetti sani, la Cmax e l’AUC0-inf medie erano 4,4 ng/ml e 6,23 ng·h/ml per il telotristat etile e 610 ng/ml e 2.320 ng·h/ml per il telotristat. La variabilità nei pazienti è elevata (coefficiente di variazione 18–99%) e lo stato stazionario viene raggiunto alla settimana 24 o prima. Con 250 mg tre volte al giorno è stato osservato un lieve accumulo (rapporto di accumulo mediano 1,55, con elevata variabilità tra i pazienti).
• Effetto del cibo: un pasto ricco di grassi ha aumentato l’esposizione al telotristat etile (Cmax più elevata del 112%, AUC0-tlast del 272% e AUC0-inf del 264%) e al telotristat (più elevate del 47%, 32% e 33%), motivo per cui le compresse si assumono con il cibo.
• Distribuzione: sia il telotristat etile sia il telotristat sono legati per oltre il 99% alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: idrolisi da parte delle carbossilesterasi a telotristat, il metabolita attivo e principale. L’unico altro metabolita superiore al 10% del materiale totale correlato al farmaco nel plasma è un metabolita ossidativo decarbossilato e deaminato (LP-951757), con circa il 35% dell’esposizione al telotristat e nessuna attività farmacologica su TPH1 in vitro.
• Eliminazione: dopo una singola dose di 500 mg radiomarcata è stato recuperato circa il 93%, soprattutto nelle feci; meno dell’1% è comparso nelle urine e la clearance renale del telotristat è 0,126 l/h. L’emivita apparente è di circa 0,6 ore per il telotristat etile e 5 ore per il telotristat; dopo 500 mg tre volte al giorno l’emivita terminale è di circa 11 ore.
• Popolazioni speciali: l’effetto dell’età non è stato valutato in modo conclusivo e non è stato condotto alcuno studio negli anziani. Nella compromissione renale da grave a moderata che non richiede dialisi, l’esposizione di picco al telotristat etile è aumentata di 1,3 volte e l’esposizione al telotristat di meno di 1,52 volte, senza variazioni clinicamente significative del profilo o della sicurezza. Nella compromissione epatica, dopo una singola dose di 500 mg, l’esposizione al telotristat etile e al telotristat era 2,3 e 2,4 volte più elevata nella compromissione lieve e 3,2 e 3,5 volte più elevata in quella moderata; nella compromissione grave (singola dose di 250 mg) l’esposizione era di diverse volte più elevata e l’emivita del telotristat è passata da 5,47 a 16,0 ore.

• Diarrea da sindrome da carcinoide: trattamento della diarrea da sindrome da carcinoide in associazione alla terapia con analoghi della somatostatina (SSA) negli adulti non adeguatamente controllati dalla terapia con SSA. La sindrome da carcinoide si manifesta nei pazienti con tumori neuroendocrini metastatici e comporta una secrezione eccessiva di serotonina.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni riportate di seguito derivano da un insieme aggregato di dati di sicurezza relativi a 70 pazienti con sindrome da carcinoide che hanno assunto telotristat etile 250 mg tre volte al giorno con terapia con SSA in studi controllati con placebo. Le più comuni sono state dolore addominale (26%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (11%) e affaticamento (10%), generalmente di intensità lieve o moderata. Il dolore addominale è stato inoltre la reazione che più spesso ha portato all’interruzione (7,1% dei pazienti, 5 su 70).

Molto comuni (≥1/10): dolore addominale (superiore e inferiore), nausea, aumento della gamma-glutamiltransferasi, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): appetito ridotto; depressione, umore depresso; cefalea; distensione addominale, stipsi, flatulenza; aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST) e della fosfatasi alcalina (ALP); edema periferico, piressia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): fecaloma (osservato solo in uno studio con 500 mg tre volte al giorno, il doppio della dose raccomandata), ostruzione intestinale.

Sono stati segnalati aumenti dell’ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma, o della ALP superiori a 2 volte il limite superiore, soprattutto con la dose più alta di 500 mg e senza aumento della bilirubina totale. Depressione e stipsi sono trattate in Avvertenze speciali.

• Octreotide a breve durata d’azione: riduce marcatamente l’esposizione al telotristat etile e al telotristat (nei volontari sani, la Cmax e l’AUC del telotristat etile sono diminuite dell’86% e dell’81%). Se è necessario octreotide a breve durata d’azione, somministrarlo almeno 30 minuti dopo il telotristat etile. Una ridotta esposizione non è stata osservata nei pazienti in terapia con SSA a lunga durata d’azione nello studio di 12 settimane.
• Inibitori della carbossilesterasi 2 (CES2): la loperamide inibisce in vitro il metabolismo del telotristat etile mediato dalla CES2, ma negli studi di fase 3 i due farmaci sono stati associati routinariamente senza problemi di sicurezza.
• Substrati del CYP2B6 (ad esempio acido valproico, bupropione, sertralina): il telotristat ha indotto il CYP2B6 in vitro e può ridurne l’esposizione e l’efficacia; monitorare un’efficacia subottimale.
• Substrati del CYP3A4 (ad esempio midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatina, etinilestradiolo, amlodipina, ciclosporina): possono avere un’esposizione e un’efficacia ridotte. In uno studio con un substrato sensibile del CYP3A4, 5 giorni di telotristat etile 500 mg tre volte al giorno hanno ridotto l’AUC del substrato del 48%. Monitorare un’efficacia subottimale.
• Substrati della CES2 (ad esempio prasugrel, irinotecan, capecitabina, flutamide): l’esposizione può variare; se la co-somministrazione è inevitabile, monitorare un’efficacia subottimale e le reazioni avverse.
• Riduttori dell’acidità (omeprazolo, famotidina): hanno aumentato l’AUC del telotristat etile di 2–3 volte senza modificare quella del telotristat, quindi non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Cibo: assumere con il cibo; un pasto ricco di grassi aumenta l’esposizione.

Il telotristat etile si assume per bocca con il cibo.

Dose raccomandata

• 250 mg tre volte al giorno.
• Una risposta clinica viene generalmente raggiunta entro 12 settimane; il beneficio della prosecuzione del trattamento deve essere rivalutato in un paziente che non ha risposto in tale periodo.
• Dosi più alte non sono raccomandate: a causa dell’elevata variabilità tra i pazienti, non si può escludere un accumulo in alcuni pazienti.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessuna raccomandazione posologica specifica.
• Compromissione renale: nessuna modifica della dose nella compromissione lieve, moderata o grave quando non è necessaria la dialisi; per precauzione, i pazienti con compromissione grave vengono monitorati per una ridotta tollerabilità. Non raccomandato nella malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi (eGFR inferiore a 15 ml/min), perché l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite.
• Compromissione epatica: nella compromissione lieve (Child-Pugh A) potrebbe essere necessario ridurre la dose a 250 mg due volte al giorno in base alla tollerabilità; nella compromissione moderata (Child-Pugh B), a 250 mg una volta al giorno. Non raccomandato nella compromissione grave (Child-Pugh C).
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per la sindrome da carcinoide.

Dose dimenticata

Assumere la dose successiva all’orario previsto successivo. Non assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Aumenti degli enzimi epatici

Gli enzimi epatici sono aumentati negli studi clinici. Si raccomanda il monitoraggio di laboratorio prima e durante il trattamento secondo l’indicazione clinica, e i pazienti con compromissione epatica necessitano di un monitoraggio continuo per le reazioni avverse e il peggioramento della funzione epatica. In un paziente con sintomi indicativi di disfunzione epatica devono essere controllati gli enzimi epatici, e il telotristat deve essere sospeso se si sospetta un danno epatico. Non deve essere ripreso a meno che il danno non possa essere spiegato da un’altra causa.

Stipsi

Il telotristat riduce la frequenza dei movimenti intestinali e la stipsi è stata segnalata con la dose più alta di 500 mg. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di stipsi. Se si sviluppa, devono essere rivalutati l’uso del telotristat e di altre terapie che influiscono sulla motilità intestinale.

Disturbi depressivi

Depressione, umore depresso e ridotto interesse sono stati segnalati negli studi clinici e dopo la commercializzazione. I pazienti devono riferire al medico qualsiasi sintomo di questo tipo.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento.
• Gravidanza: non ci sono dati sulle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il telotristat etile non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se il telotristat etile o il suo metabolita passi nel latte materno e un rischio per il lattante non può essere escluso. Non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: nessuno studio sull’uomo; nessun effetto sulla fertilità è stato osservato negli animali.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 168 mg di lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. La compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Il telotristat ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può verificarsi affaticamento e i pazienti con affaticamento non devono guidare né usare macchinari finché non è passato.

Le compresse di Xermelo non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in blister di PVC/PCTFE/PVC/alluminio in un astuccio di cartone (confezioni da 90 e 180 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Xermelo è una compressa assunta a casa, quindi viene fornita al paziente o alla clinica curante su prescrizione.