Tebentafusp

O tebentafusp redireciona os linfócitos T contra o melanoma uveal. É uma proteína solúvel construída sobre um recetor dos linfócitos T: uma extremidade liga-se a um péptido de gp100 (uma proteína fortemente expressa nas células do melanoma) apresentado pelo HLA-A*02:01 na superfície do tumor, e a outra extremidade liga-se ao CD3 nos linfócitos T. Como depende da apresentação pelo HLA-A*02:01, atua apenas nos doentes que têm esse tipo de HLA.

Mecanismo de ação

• Domínio de direcionamento: a extremidade do recetor dos linfócitos T liga-se com elevada afinidade a um péptido de gp100 apresentado pelo HLA-A*02:01 na superfície das células do melanoma uveal.
• Domínio efetor: o fragmento de anticorpo anti-CD3 liga-se ao CD3 nos linfócitos T policlonais. A sua afinidade é menor, pelo que os linfócitos T não são estimulados a menos que o tebentafusp tenha encontrado gp100 numa célula tumoral.
• Sinapse imunológica: a ligação à célula tumoral e a um linfócito T forma uma sinapse imunológica, que redireciona e ativa os linfócitos T policlonais independentemente da especificidade do seu recetor nativo. Os linfócitos T ativados libertam citocinas inflamatórias e proteínas citolíticas que lisam diretamente as células tumorais.
• gp100 no tecido normal: o gp100 é fortemente expresso nas células do melanoma e fracamente nos melanócitos normais. O RCM associa as reações cutâneas agudas à expressão de gp100 nos melanócitos normais da pele.
• Efeitos farmacodinâmicos: a contagem de linfócitos diminui transitoriamente, sem significado clínico, no dia seguinte a cada uma das primeiras três doses e regressa ao valor basal antes das doses seguintes. As citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias aumentam transitoriamente após as primeiras três doses, atingindo o pico 8 a 24 horas após o tratamento e regressando ao valor basal antes das doses seguintes.

Farmacocinética

• Absorção e exposição: administrado por via intravenosa. A farmacocinética parece ser linear e proporcional à dose entre 20 e 68 microgramas. Após perfusões semanais no melanoma uveal metastático, foram atingidas concentrações máximas de 4,2–13,7 ng/ml no final da perfusão (0,5 horas), e não houve acumulação com a administração semanal das doses-alvo.
• Distribuição: o tebentafusp não se distribui extensamente; o seu volume de distribuição (5,25 l) é comparável ao volume sanguíneo.
• Metabolismo: a via metabólica não foi caracterizada; tal como outras proteínas terapêuticas, espera-se que seja degradado em péptidos pequenos e aminoácidos.
• Eliminação: a excreção não está totalmente caracterizada. O seu tamanho é próximo do limiar de filtração glomerular, pelo que pequenas quantidades podem ser excretadas na urina. A semivida terminal é de 6 a 8 horas.
• Populações especiais: o peso corporal (43–163 kg), o sexo, a raça e a idade (23–91 anos) não têm efeito significativo na depuração. Não existem estudos formais em doentes com compromisso renal ou hepático. O compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 30–89 ml/min) não teve impacto na segurança nem na eficácia, os dados no compromisso moderado são limitados (menos de 5% dos doentes) e não existem informações para o compromisso grave (menos de 30 ml/min). A elevação da ALT ou da AST no início do estudo ou durante o tratamento não afetou a farmacocinética.

• Melanoma uveal: em monoterapia para adultos positivos para o antigénio leucocitário humano (HLA)-A*02:01 com melanoma uveal irressecável ou metastático. O genótipo HLA-A*02:01 do doente tem de ser determinado por um ensaio de genotipagem HLA validado.

• Hipersensibilidade ao tebentafusp ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 378 doentes com melanoma uveal metastático em dois estudos clínicos (IMCgp100-102 e IMCgp100-202) que receberam o regime recomendado. As reações mais frequentes foram síndrome de libertação de citocinas (88%), erupção cutânea (85%), pirexia (79%), prurido (72%), fadiga (66%), náuseas (56%), arrepios (55%), dor abdominal (49%), edema (49%), hipo/hiperpigmentação (48%), hipotensão (43%), pele seca (35%), vómitos (34%) e cefaleia (32%). As reações adversas levaram à descontinuação permanente em 4% dos doentes, mais frequentemente devido à síndrome de libertação de citocinas.

Muito frequentes (≥1/10): síndrome de libertação de citocinas; diminuição do apetite, hipomagnesiemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipocaliemia; insónia; cefaleia, tonturas, parestesia; taquicardia; hipotensão, rubor, hipertensão; tosse, dispneia; náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, obstipação, dispepsia; erupção cutânea, prurido, pele seca, hipo/hiperpigmentação (incluindo vitiligo e alterações da cor da pele ou do cabelo), eritema; artralgia, dor nas costas, mialgia, dor nas extremidades; pirexia, fadiga (incluindo astenia), arrepios, edema (incluindo tumefação palpebral, periorbitária e facial), doença do tipo gripal; aspartato aminotransferase aumentada, alanina aminotransferase aumentada, bilirrubina aumentada no sangue, lipase aumentada, anemia, contagem de linfócitos diminuída, fosfato diminuído no sangue, creatinina aumentada no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): nasofaringite; ansiedade; alteração do paladar; arritmia, fibrilhação auricular; dor orofaríngea, hipoxia; alopecia, suores noturnos; espasmos musculares; amilase aumentada, gama-glutamiltransferase aumentada, contagem de glóbulos brancos aumentada, fosfatase alcalina aumentada, glicose aumentada no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de lise tumoral; angina de peito, insuficiência cardíaca; prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.

Alguns acontecimentos, como cefaleia, taquicardia, hipotensão, hipoxia, náuseas, vómitos, pirexia e arrepios, podem estar associados à síndrome de libertação de citocinas ou ser notificados isoladamente. As reações cutâneas agudas e os acontecimentos cardíacos (taquicardia sinusal, arritmia, prolongamento do intervalo QT) são as outras reações importantes (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa.

• Substratos do CYP450: o início do tratamento com tebentafusp provoca uma libertação transitória de citocinas que pode suprimir as enzimas do CYP450. O risco mais elevado ocorre nas primeiras 24 horas de cada uma das primeiras três doses nos doentes que tomam substratos do CYP450, em especial os que têm um índice terapêutico estreito. Estes doentes devem ser monitorizados quanto a toxicidade (por exemplo, com varfarina) ou às concentrações do medicamento (por exemplo, com ciclosporina), e a dose do medicamento concomitante deve ser ajustada conforme necessário.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: o tebentafusp deve ser administrado com precaução a doentes que tomam medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (ver Advertências e precauções especiais).
• Corticosteroides sistémicos: em doentes com insuficiência suprarrenal sob corticosteroides de manutenção, deve ser considerado o ajuste da dose do corticosteroide para controlar o risco de hipotensão.

O Kimmtrak é administrado sob a direção e supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos que esteja preparado para tratar a síndrome de libertação de citocinas (SLC) num ambiente onde existam imediatamente disponíveis instalações completas de reanimação. Recomenda-se a hospitalização durante pelo menos as primeiras três perfusões. O genótipo HLA-A*02:01 do doente tem de ser determinado com um ensaio de genotipagem HLA validado antes do tratamento.

Dose recomendada

• Escalonamento da dose: 20 microgramas no dia 1, 30 microgramas no dia 8 e 68 microgramas no dia 15, seguidos de 68 microgramas uma vez por semana.
• Duração: enquanto o doente obtiver benefício clínico e não existir toxicidade inaceitável.
• Perfusão: o concentrado é diluído em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) contendo albumina humana e perfundido por via intravenosa durante 15 a 20 minutos. Cada frasco para injetáveis é de dose única e não deve ser agitado. As instruções de diluição encontram-se na secção 6.6 do RCM.
• Pré-medicação: administram-se fluidos por via intravenosa antes de iniciar a perfusão, de acordo com a avaliação clínica e o estado de volume do doente, para reduzir o risco de hipotensão associada à SLC. Em doentes com insuficiência suprarrenal pré-existente sob corticosteroides sistémicos de manutenção, deve ser considerado o ajuste da dose do corticosteroide.

Monitorização após a perfusão

• Primeiras três doses: administradas no hospital com monitorização durante a noite para deteção de sinais e sintomas de SLC durante pelo menos 16 horas. Os sinais vitais são verificados antes da dose e pelo menos a cada 4 horas até à resolução dos sintomas; a monitorização é mais frequente ou a hospitalização mais prolongada se clinicamente indicado. Se ocorrer hipotensão de grau 3 ou 4 durante qualquer uma das primeiras três perfusões, as três perfusões seguintes são acompanhadas de monitorização de hora em hora durante pelo menos 4 horas em regime de ambulatório.
• Doses seguintes: assim que a dose de 68 microgramas for tolerada (sem hipotensão de grau 2 ou superior que exija intervenção médica), as doses podem ser administradas num contexto adequado de cuidados em ambulatório, com observação durante pelo menos 60 minutos após cada perfusão. Nos doentes tratados em ambulatório durante pelo menos 3 meses sem interrupções superiores a 2 semanas, a monitorização após a perfusão pode ser reduzida para um mínimo de 30 minutos.

Ajustes da dose

Não se recomendam reduções da dose; o Kimmtrak é suspenso ou descontinuado para controlar as reações adversas.

• SLC de grau 1 (temperatura ≥38 °C, sem hipotensão nem hipoxia): continuar o tratamento com suporte sintomático e monitorizar quanto à progressão.
• SLC de grau 2 (hipotensão com resposta a fluidos, ou oxigénio por cânula nasal de baixo débito ou blow-by): continuar o tratamento, administrar fluidos intravenosos em bólus e oxigénio conforme necessário. Se a hipotensão e a hipoxia não melhorarem no prazo de 3 horas ou a SLC piorar, administrar um corticosteroide intravenoso em dose elevada (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia ou equivalente). Em caso de SLC de grau 2 persistente ou recorrente, administrar pré-medicação com corticosteroide (por exemplo, dexametasona 4 mg ou equivalente) pelo menos 30 minutos antes da dose seguinte.
• SLC de grau 3 (necessidade de vasopressor, ou oxigénio de alto débito, máscara facial ou semelhante): suspender até à resolução da SLC e das suas sequelas; administrar um corticosteroide intravenoso em dose elevada e tocilizumab conforme necessário (dose calculada em função do peso corporal, ver o RCM). Retomar ao mesmo nível de dose, sem escalonar se a SLC de grau 3 ocorreu durante o escalonamento inicial da dose, e administrar pré-medicação com corticosteroide (por exemplo, dexametasona 4 mg ou equivalente) pelo menos 30 minutos antes da dose seguinte.
• SLC de grau 4 (vários vasopressores ou ventilação com pressão positiva): descontinuar permanentemente e administrar um corticosteroide intravenoso (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia ou equivalente).
• Reações cutâneas agudas, grau 2: suspender até ao grau 1 ou ao valor basal; administrar um regime antipruriginoso (por exemplo, um anti-histamínico não sedativo de ação prolongada), um corticosteroide tópico para a erupção sintomática que não responde e esteroides sistémicos para os sintomas persistentes. Retomar o escalonamento se a dose atual for inferior a 68 microgramas, ou retomar com a mesma dose se o escalonamento estiver concluído.
• Reações cutâneas agudas, grau 3: suspender até ao grau 1 ou ao valor basal; administrar corticosteroides tópicos e orais, e considerar um corticosteroide intravenoso se os esteroides orais não funcionarem. Retomar ao mesmo nível de dose, sem escalonar se a reação de grau 3 ocorreu durante o escalonamento inicial da dose.
• Reações cutâneas agudas, grau 4: descontinuar permanentemente e administrar um corticosteroide intravenoso.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose (65 anos e mais).
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. Não é possível fazer uma recomendação de dose no compromisso grave devido à falta de dados farmacocinéticos, pelo que a administração deve ser feita com precaução e monitorização cuidadosa.
• Compromisso hepático: não se recomenda ajuste da dose com base nos valores de ALT ou AST.
• Antecedentes de doença cardíaca: o Kimmtrak não foi estudado em doentes com antecedentes de doença cardíaca significativa; os doentes com doença cardíaca, prolongamento do intervalo QT ou fatores de risco para insuficiência cardíaca devem ser monitorizados cuidadosamente.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Requisito do genótipo HLA-A*02:01

O tebentafusp atua apenas em doentes positivos para HLA-A*02:01. Todos os doentes têm de ter o genótipo HLA-A*02:01 determinado com um ensaio de genotipagem HLA validado antes de o tratamento ser administrado.

Rastreabilidade

O nome e o número de lote do medicamento biológico administrado devem ser claramente registados.

Síndrome de libertação de citocinas

A maioria dos doentes teve SLC após as perfusões de tebentafusp. Foi diagnosticada com maior frequência com base na pirexia, seguida de hipotensão e, pouco frequentemente, hipoxia; arrepios, náuseas, vómitos, fadiga e cefaleia também foram frequentes. A SLC foi associada a disfunção de órgãos, incluindo disfunção hepática, renal, pancreática, cardíaca e pulmonar. Habitualmente começou no dia da perfusão e resolveu-se após uma mediana de 2 dias; o aumento da temperatura ocorreu geralmente nas 8 horas seguintes à perfusão. A SLC levou à descontinuação em 1,2% dos doentes. Os doentes são monitorizados durante pelo menos 16 horas após as primeiras três perfusões no hospital, com acesso imediato a medicamentos e equipamento de reanimação. Se ocorrer SLC, é iniciado imediatamente o tratamento de suporte (antipiréticos, fluidos intravenosos, tocilizumab ou corticosteroides) e a monitorização prossegue até à resolução. Os doentes com comorbilidades, incluindo doenças cardiovasculares, podem ter um risco mais elevado das suas consequências, e o tratamento é suspenso ou descontinuado consoante a persistência e a gravidade.

Reações cutâneas agudas

As reações cutâneas agudas (principalmente erupção cutânea, prurido, eritema e edema cutâneo) podem estar relacionadas com o mecanismo de ação e com a expressão de gp100 nos melanócitos normais. Seguiram-se tipicamente a cada uma das primeiras três perfusões e tornaram-se menos graves e menos frequentes ao longo do tempo; a maioria resolveu-se sem corticosteroides sistémicos nem sequelas a longo prazo. São tratadas com anti-histamínicos e corticosteroides tópicos, considerando-se esteroides sistémicos para os sintomas persistentes ou graves, e podem exigir atrasos temporários das perfusões seguintes.

Doença cardíaca e prolongamento do intervalo QT

Foram observadas taquicardia sinusal e arritmia, e os doentes com doenças cardiovasculares pré-existentes devem ser monitorizados cuidadosamente. Qualquer doente com sinais ou sintomas de um acontecimento cardíaco é avaliado e tratado prontamente, incluindo o tratamento de qualquer SLC subjacente. Foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT, pelo que o tebentafusp é administrado com precaução a doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou predisposição para o mesmo, ou que tomem medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT. É realizado um eletrocardiograma antes e após o tratamento durante as primeiras 3 semanas e, depois, conforme clinicamente indicado. Se o QTcF exceder 500 ms ou aumentar 60 ms ou mais em relação ao valor basal, o tratamento é suspenso e quaisquer fatores precipitantes, incluindo alterações eletrolíticas, são tratados; é retomado quando o QTcF for inferior a 500 ms ou estiver menos de 60 ms acima do valor basal.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção e estado de gravidez: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose, e o estado de gravidez deve ser verificado antes do início do tratamento.
• Gravidez: não existem dados sobre mulheres grávidas nem estudos de reprodução em animais. O tebentafusp não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: não existem informações suficientes sobre a excreção no leite humano e não pode ser excluído um risco para o lactente, pelo que a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade; o efeito na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Excipientes

O medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por ml, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito sobre a condução

O tebentafusp não tem ou tem uma influência insignificante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar e transportar refrigerado a 2–8 °C. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. O Kimmtrak é mantido em cadeia de frio até ser diluído, e a conservação após a diluição é descrita em Prazo de validade.

Frasco para injetáveis fechado: 3 anos. Do ponto de vista microbiológico, depois de aberto, o medicamento deve ser diluído e perfundido imediatamente. Após a preparação da solução para perfusão, foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 2–8 °C; do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente e, caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita. O Kimmtrak é administrado sob a supervisão de um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos que consiga tratar a síndrome de libertação de citocinas com instalações completas de reanimação imediatamente disponíveis, e recomenda-se a hospitalização durante pelo menos as primeiras três perfusões. É utilizado apenas em doentes cujo genótipo HLA-A*02:01 tenha sido confirmado por um ensaio validado. É administrado por perfusão intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em cadeia de frio refrigerada (2–8 °C).