Tebentafusp

Tebentafusp leidt T-cellen om tegen uveamelanoom. Het is een oplosbaar eiwit dat is opgebouwd rond een T-celreceptor: het ene uiteinde bindt een peptide van gp100 (een eiwit dat sterk tot expressie komt in melanoomcellen) dat door HLA-A*02:01 op het tumoroppervlak wordt gepresenteerd, en het andere uiteinde bindt CD3 op T-cellen. Omdat het afhankelijk is van presentatie door HLA-A*02:01, werkt het alleen bij patiënten die dat HLA-type hebben.

Werkingsmechanisme

• Targetingdomein: het T-celreceptoruiteinde bindt met hoge affiniteit aan een gp100-peptide dat door HLA-A*02:01 wordt gepresenteerd op het oppervlak van uveamelanoomcellen.
• Effectordomein: het anti-CD3-antilichaamfragment bindt CD3 op polyklonale T-cellen. De affiniteit is lager, zodat T-cellen niet worden gestimuleerd tenzij tebentafusp gp100 op een tumorcel heeft gevonden.
• Immunologische synaps: binding aan de tumorcel en aan een T-cel vormt een immunologische synaps, waardoor polyklonale T-cellen worden omgeleid en geactiveerd, ongeacht de specificiteit van hun oorspronkelijke receptor. De geactiveerde T-cellen maken ontstekingsbevorderende cytokinen en cytolytische eiwitten vrij die de tumorcellen rechtstreeks lyseren.
• gp100 in normaal weefsel: gp100 komt sterk tot expressie in melanoomcellen en zwak in normale melanocyten. De SmPC brengt acute huidreacties in verband met de expressie van gp100 in normale melanocyten van de huid.
• Farmacodynamische effecten: het aantal lymfocyten daalt tijdelijk, zonder klinische betekenis, de dag na elk van de eerste drie doses en keert vóór latere doses terug naar de uitgangswaarde. Proinflammatoire cytokinen en chemokinen stijgen tijdelijk na de eerste drie doses, met een piek 8 tot 24 uur na de behandeling, en keren vóór latere doses terug naar de uitgangswaarde.

Farmacokinetiek

• Absorptie en blootstelling: intraveneus toegediend. De farmacokinetiek lijkt lineair en dosisproportioneel tussen 20 en 68 microgram. Na wekelijkse infusies bij gemetastaseerd uveamelanoom werden aan het einde van de infusie (0,5 uur) piekconcentraties van 4,2–13,7 ng/ml bereikt, en er was geen accumulatie bij wekelijkse toediening van de streefdoses.
• Distributie: tebentafusp verdeelt zich niet uitgebreid; het distributievolume (5,25 l) is vergelijkbaar met het bloedvolume.
• Metabolisme: de metabole route is niet gekarakteriseerd; net als andere therapeutische eiwitten wordt verwacht dat het wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de uitscheiding is niet volledig gekarakteriseerd. De grootte ligt dicht bij de drempel voor glomerulaire filtratie, zodat kleine hoeveelheden in de urine kunnen worden uitgescheiden. De terminale halfwaardetijd is 6 tot 8 uur.
• Speciale populaties: lichaamsgewicht (43–163 kg), geslacht, ras en leeftijd (23–91 jaar) hebben geen significant effect op de klaring. Er zijn geen formele studies bij nier- of leverfunctiestoornis. Lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–89 ml/min) had geen invloed op de veiligheid of werkzaamheid, de gegevens bij matige stoornis zijn beperkt (minder dan 5% van de patiënten) en er is geen informatie over ernstige stoornis (minder dan 30 ml/min). Verhoogd ALAT of ASAT bij aanvang of tijdens de behandeling had geen invloed op de farmacokinetiek.

• Uveamelanoom: als monotherapie voor volwassenen die positief zijn voor humaan leukocytenantigeen (HLA)-A*02:01, met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd uveamelanoom. Het HLA-A*02:01-genotype van de patiënt moet worden vastgesteld met een gevalideerde HLA-genotyperingstest.

• Overgevoeligheid voor tebentafusp of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 378 patiënten met gemetastaseerd uveamelanoom in twee klinische studies (IMCgp100-102 en IMCgp100-202) die het aanbevolen schema kregen. De meest voorkomende reacties waren cytokinevrijgavesyndroom (88%), huiduitslag (85%), pyrexie (79%), pruritus (72%), vermoeidheid (66%), misselijkheid (56%), koude rillingen (55%), buikpijn (49%), oedeem (49%), hypo-/hyperpigmentatie (48%), hypotensie (43%), droge huid (35%), braken (34%) en hoofdpijn (32%). Bijwerkingen leidden bij 4% van de patiënten tot permanente stopzetting, meestal vanwege cytokinevrijgavesyndroom.

Zeer vaak (≥1/10): cytokinevrijgavesyndroom; verminderde eetlust, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypokaliëmie; slapeloosheid; hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie; tachycardie; hypotensie, blozen, hypertensie; hoesten, dyspneu; misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, constipatie, dyspepsie; huiduitslag, pruritus, droge huid, hypo-/hyperpigmentatie (waaronder vitiligo en veranderingen van huid- of haarkleur), erytheem; artralgie, rugpijn, myalgie, pijn in extremiteit; pyrexie, vermoeidheid (waaronder asthenie), koude rillingen, oedeem (waaronder zwelling van het ooglid, periorbitale zwelling en gezichtszwelling), griepachtige ziekte; verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogd lipase, anemie, verlaagd aantal lymfocyten, verlaagd fosfaat in het bloed, verhoogd creatinine in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): nasofaryngitis; angst; smaakstoornis; aritmie, atriumfibrilleren; orofaryngeale pijn, hypoxie; alopecia, nachtzweten; spierspasmen; verhoogd amylase, verhoogd gammaglutamyltransferase, verhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogd alkalische fosfatase, verhoogd bloedglucose.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): tumorlysissyndroom; angina pectoris, hartfalen; QT-verlenging op het elektrocardiogram.

Sommige voorvallen, zoals hoofdpijn, tachycardie, hypotensie, hypoxie, misselijkheid, braken, pyrexie en koude rillingen, kunnen gepaard gaan met cytokinevrijgavesyndroom of afzonderlijk worden gemeld. Acute huidreacties en cardiale voorvallen (sinustachycardie, aritmie, QT-verlenging) zijn de andere belangrijke reacties (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Er zijn geen formele geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd.

• CYP450-substraten: het starten van tebentafusp veroorzaakt een tijdelijke vrijgave van cytokinen die CYP450-enzymen kan onderdrukken. Het hoogste risico bestaat in de eerste 24 uur van elk van de eerste drie doses bij patiënten die CYP450-substraten gebruiken, met name die met een smalle therapeutische breedte. Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op toxiciteit (bijvoorbeeld bij warfarine) of op geneesmiddelconcentraties (bijvoorbeeld bij ciclosporine), en de dosis van het gelijktijdig gebruikte geneesmiddel moet zo nodig worden aangepast.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: tebentafusp moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Systemische corticosteroïden: bij patiënten met bijnierinsufficiëntie die onderhoudsbehandeling met corticosteroïden krijgen, moet worden overwogen de dosis corticosteroïd aan te passen om het risico op hypotensie te beheersen.

Kimmtrak wordt toegediend onder leiding en toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker die bereid is cytokinevrijgavesyndroom (CRS) te behandelen in een omgeving waar volledige reanimatievoorzieningen onmiddellijk beschikbaar zijn. Ziekenhuisopname wordt aanbevolen voor ten minste de eerste drie infusies. Het HLA-A*02:01-genotype van de patiënt moet vóór de behandeling worden vastgesteld met een gevalideerde HLA-genotyperingstest.

Aanbevolen dosis

• Dosisescalatie: 20 microgram op dag 1, 30 microgram op dag 8 en 68 microgram op dag 15, daarna eenmaal per week 68 microgram.
• Duur: zolang de patiënt klinisch voordeel heeft en er geen onaanvaardbare toxiciteit is.
• Infusie: het concentraat wordt verdund in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie die humaan albumine bevat en intraveneus geïnfundeerd gedurende 15 tot 20 minuten. Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en mag niet worden geschud. Instructies voor verdunning staan in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Premedicatie: vóór aanvang van de infusie worden intraveneuze vloeistoffen gegeven, op basis van klinische beoordeling en de vochtstatus van de patiënt, om het risico op hypotensie in verband met CRS te verminderen. Bij patiënten met reeds bestaande bijnierinsufficiëntie die onderhoudsbehandeling met systemische corticosteroïden krijgen, moet worden overwogen de dosis corticosteroïd aan te passen.

Bewaking na de infusie

• Eerste drie doses: toegediend in het ziekenhuis met bewaking gedurende de nacht op tekenen en symptomen van CRS gedurende ten minste 16 uur. De vitale functies worden vóór de dosis en ten minste elke 4 uur gecontroleerd totdat de symptomen zijn verdwenen; de bewaking is frequenter of de ziekenhuisopname langer als dat klinisch is aangewezen. Als tijdens een van de eerste drie infusies hypotensie van graad 3 of 4 optreedt, worden de volgende drie infusies gevolgd door uurlijkse bewaking gedurende ten minste 4 uur in een poliklinische setting.
• Latere doses: zodra de dosis van 68 microgram wordt verdragen (geen hypotensie van graad 2 of hoger waarvoor medische interventie nodig is), kunnen doses worden gegeven in een geschikte poliklinische setting, met observatie gedurende ten minste 60 minuten na elke infusie. Bij patiënten die gedurende ten minste 3 maanden poliklinisch zijn behandeld zonder onderbrekingen van meer dan 2 weken, kan de bewaking na de infusie worden verkort tot minimaal 30 minuten.

Dosisaanpassingen

Dosisverlagingen worden niet aanbevolen; Kimmtrak wordt uitgesteld of stopgezet om bijwerkingen te behandelen.

• CRS graad 1 (temperatuur ≥38 °C, geen hypotensie of hypoxie): de behandeling voortzetten met symptomatische ondersteuning en controleren op verergering.
• CRS graad 2 (hypotensie die reageert op vocht, of zuurstof via een nasale canule met lage flow of blow-by): de behandeling voortzetten, indien nodig intraveneuze vloeistoffen als bolus en zuurstof geven. Als hypotensie en hypoxie niet binnen 3 uur verbeteren of het CRS verergert, een hooggedoseerd intraveneus corticosteroïd geven (bijvoorbeeld methylprednisolon 2 mg/kg/dag of equivalent). Bij aanhoudend of terugkerend CRS graad 2 premedicatie met een corticosteroïd geven (bijvoorbeeld dexamethason 4 mg of equivalent) ten minste 30 minuten vóór de volgende dosis.
• CRS graad 3 (vasopressor nodig, of zuurstof met hoge flow, gezichtsmasker of vergelijkbaar): uitstellen totdat het CRS en de gevolgen ervan zijn verdwenen; een hooggedoseerd intraveneus corticosteroïd en zo nodig tocilizumab geven (gedoseerd op lichaamsgewicht, zie de SmPC). Hervatten op hetzelfde dosisniveau, zonder te verhogen als het CRS graad 3 tijdens de initiële dosisescalatie optrad, en premedicatie met een corticosteroïd geven (bijvoorbeeld dexamethason 4 mg of equivalent) ten minste 30 minuten vóór de volgende dosis.
• CRS graad 4 (meerdere vasopressoren of beademing met positieve druk): permanent stopzetten en een intraveneus corticosteroïd geven (bijvoorbeeld methylprednisolon 2 mg/kg/dag of equivalent).
• Acute huidreacties, graad 2: uitstellen totdat graad 1 of de uitgangswaarde is bereikt; een antipruritisch regime geven (bijvoorbeeld een niet-sederend langwerkend antihistaminicum), een topisch corticosteroïd bij symptomatische uitslag die niet reageert, en systemische steroïden bij aanhoudende symptomen. De escalatie hervatten als de huidige dosis lager is dan 68 microgram, of hervatten op dezelfde dosis als de escalatie is voltooid.
• Acute huidreacties, graad 3: uitstellen totdat graad 1 of de uitgangswaarde is bereikt; topische en orale corticosteroïden geven en een intraveneus corticosteroïd overwegen als orale steroïden niet werken. Hervatten op hetzelfde dosisniveau, zonder te verhogen als de reactie van graad 3 tijdens de initiële dosisescalatie optrad.
• Acute huidreacties, graad 4: permanent stopzetten en een intraveneus corticosteroïd geven.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing (65 jaar en ouder).
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis. Voor ernstige stoornis kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan vanwege het ontbreken van farmacokinetische gegevens, dus de dosering moet met voorzichtigheid en zorgvuldige controle plaatsvinden.
• Leverfunctiestoornis: er wordt geen dosisaanpassing op basis van ALAT- of ASAT-waarden aanbevolen.
• Voorgeschiedenis van hartziekte: Kimmtrak is niet onderzocht bij patiënten met een voorgeschiedenis van significante hartziekte; patiënten met hartziekte, QT-verlenging of risicofactoren voor hartfalen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Vereiste voor het HLA-A*02:01-genotype

Tebentafusp werkt alleen bij patiënten die HLA-A*02:01-positief zijn. Bij elke patiënt moet vóór de behandeling het HLA-A*02:01-genotype worden vastgesteld met een gevalideerde HLA-genotyperingstest.

Traceerbaarheid

De naam en het batchnummer van het toegediende biologische geneesmiddel moeten duidelijk worden vastgelegd.

Cytokinevrijgavesyndroom

De meeste patiënten kregen CRS na tebentafusp-infusies. Het werd het vaakst gediagnosticeerd op basis van pyrexie, gevolgd door hypotensie en, zelden, hypoxie; koude rillingen, misselijkheid, braken, vermoeidheid en hoofdpijn waren ook vaak voorkomend. CRS is in verband gebracht met orgaandisfunctie, waaronder lever-, nier-, pancreas-, hart- en longdisfunctie. Het begon meestal op de dag van de infusie en verdween na een mediaan van 2 dagen; de temperatuurstijging trad doorgaans op binnen 8 uur na de infusie. CRS leidde bij 1,2% van de patiënten tot stopzetting. Patiënten worden na de eerste drie infusies in het ziekenhuis ten minste 16 uur bewaakt, met onmiddellijke toegang tot geneesmiddelen en reanimatieapparatuur. Als CRS optreedt, wordt onmiddellijk ondersteunende zorg gestart (antipyretica, intraveneuze vloeistoffen, tocilizumab of corticosteroïden) en wordt de bewaking voortgezet tot het verdwijnt. Patiënten met comorbiditeiten, waaronder cardiovasculaire aandoeningen, kunnen een hoger risico lopen op de gevolgen ervan, en de behandeling wordt uitgesteld of stopgezet afhankelijk van de persistentie en de ernst.

Acute huidreacties

Acute huidreacties (voornamelijk huiduitslag, pruritus, erytheem en cutaan oedeem) kunnen verband houden met het werkingsmechanisme en met de expressie van gp100 in normale melanocyten. Ze volgden doorgaans op elk van de eerste drie infusies en werden na verloop van tijd minder ernstig en minder frequent; de meeste verdwenen zonder systemische corticosteroïden of langetermijngevolgen. Ze worden behandeld met antihistaminica en topische corticosteroïden, waarbij systemische steroïden worden overwogen bij aanhoudende of ernstige symptomen, en kunnen een tijdelijke vertraging van latere infusies vereisen.

Hartziekte en QT-verlenging

Sinustachycardie en aritmie zijn waargenomen, en patiënten met reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Elke patiënt met tekenen of symptomen van een cardiaal voorval wordt onmiddellijk beoordeeld en behandeld, inclusief behandeling van een eventueel onderliggend CRS. Er zijn gevallen van QT-verlenging gemeld, daarom wordt tebentafusp met voorzichtigheid toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van of aanleg voor QT-verlenging of die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Tijdens de eerste 3 weken wordt vóór en na de behandeling een elektrocardiogram gemaakt en daarna zoals klinisch aangewezen. Als de QTcF hoger is dan 500 msec of met 60 msec of meer stijgt ten opzichte van de uitgangswaarde, wordt de behandeling uitgesteld en worden alle uitlokkende factoren, waaronder elektrolytafwijkingen, behandeld; de behandeling wordt hervat zodra de QTcF lager is dan 500 msec of minder dan 60 msec boven de uitgangswaarde ligt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie en zwangerschapsstatus: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken, en de zwangerschapsstatus moet worden gecontroleerd voordat de behandeling begint.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens van zwangere vrouwen en geen reproductiestudies bij dieren. Tebentafusp wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: er is onvoldoende informatie over uitscheiding in de moedermelk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd; het effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is onbekend.

Hulpstoffen

Het geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per ml, dus het is in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Tebentafusp heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Gekoeld bewaren en vervoeren bij 2–8 °C. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Kimmtrak wordt tot de verdunning onder koudeketenomstandigheden gehouden en de bewaring na verdunning wordt beschreven onder Houdbaarheid.

Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Uit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel na opening onmiddellijk worden verdund en geïnfundeerd. Na bereiding van de infusieoplossing is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C; uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, en anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift. Kimmtrak wordt toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in geneesmiddelen tegen kanker die cytokinevrijgavesyndroom kan behandelen met volledige reanimatievoorzieningen onmiddellijk beschikbaar, en ziekenhuisopname wordt aanbevolen voor ten minste de eerste drie infusies. Het wordt alleen gebruikt bij patiënten van wie het HLA-A*02:01-genotype met een gevalideerde test is bevestigd. Het wordt gegeven als intraveneuze infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder gekoelde (2–8 °C) koudeketenomstandigheden.