Тебентафусп

Тебентафусп перенаправляє Т-клітини проти увеальної меланоми. Це розчинний білок, побудований на основі Т-клітинного рецептора: один його кінець зв’язує пептид gp100 (білок, який у великій кількості експресується в клітинах меланоми), представлений молекулою HLA-A*02:01 на поверхні пухлини, а другий кінець зв’язує CD3 на Т-клітинах. Оскільки дія препарату залежить від представлення молекулою HLA-A*02:01, він діє лише в пацієнтів, які мають цей тип HLA.

Механізм дії

• Домен націлювання: кінець Т-клітинного рецептора з високою спорідненістю зв’язує пептид gp100, представлений молекулою HLA-A*02:01 на поверхні клітин увеальної меланоми.
• Ефекторний домен: фрагмент анти-CD3-антитіла зв’язує CD3 на поліклональних Т-клітинах. Його спорідненість нижча, тому Т-клітини не стимулюються, доки тебентафусп не виявить gp100 на пухлинній клітині.
• Імунологічний синапс: зв’язування з пухлинною клітиною та з Т-клітиною утворює імунологічний синапс, який перенаправляє та активує поліклональні Т-клітини незалежно від специфічності їхнього власного рецептора. Активовані Т-клітини вивільняють запальні цитокіни та цитолітичні білки, які безпосередньо лізують пухлинні клітини.
• gp100 у нормальних тканинах: gp100 у великій кількості експресується в клітинах меланоми та слабко — у нормальних меланоцитах. У SmPC гострі шкірні реакції пов’язують з експресією gp100 у нормальних меланоцитах шкіри.
• Фармакодинамічні ефекти: кількість лімфоцитів тимчасово знижується, без клінічного значення, наступного дня після кожної з перших трьох доз і повертається до вихідного рівня перед введенням наступних доз. Прозапальні цитокіни та хемокіни тимчасово підвищуються після перших трьох доз, досягаючи піку через 8–24 години після лікування й повертаючись до вихідного рівня перед введенням наступних доз.

Фармакокінетика

• Всмоктування та експозиція: вводиться внутрішньовенно. Фармакокінетика, ймовірно, лінійна та пропорційна дозі в діапазоні від 20 до 68 мкг. Після щотижневих інфузій при метастатичній увеальній меланомі максимальні концентрації 4,2–13,7 нг/мл досягалися наприкінці інфузії (0,5 години), а при щотижневому введенні цільових доз кумуляції не спостерігалося.
• Розподіл: тебентафусп не розподіляється широко; його об’єм розподілу (5,25 л) зіставний з об’ємом крові.
• Метаболізм: шлях метаболізму не вивчений; як і інші білкові лікарські засоби, він, як очікується, розщеплюється до малих пептидів і амінокислот.
• Виведення: виведення вивчене не повністю. Його розмір близький до порога клубочкової фільтрації, тому невеликі кількості можуть виводитися із сечею. Термінальний період напіввиведення становить від 6 до 8 годин.
• Особливі групи пацієнтів: маса тіла (43–163 кг), стать, раса та вік (23–91 рік) не мають значущого впливу на кліренс. Формальних досліджень при порушенні функції нирок або печінки не проводилося. Легке та помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну 30–89 мл/хв) не впливало на безпеку та ефективність, дані при помірному порушенні обмежені (менше 5 % пацієнтів), а відомостей про тяжке порушення (менше 30 мл/хв) немає. Підвищені АЛТ або АСТ на початку чи під час лікування не впливали на фармакокінетику.

• Увеальна меланома: як монотерапія для дорослих пацієнтів, позитивних за людським лейкоцитарним антигеном (HLA)-A*02:01, з неоперабельною або метастатичною увеальною меланомою. Генотип HLA-A*02:01 пацієнта має бути визначений валідованим тестом генотипування HLA.

• Гіперчутливість до тебентафуспу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані з безпеки отримано у 378 пацієнтів із метастатичною увеальною меланомою в двох клінічних дослідженнях (IMCgp100-102 та IMCgp100-202), які отримували рекомендований режим. Найчастішими реакціями були синдром вивільнення цитокінів (88 %), висип (85 %), гарячка (79 %), свербіж (72 %), втомлюваність (66 %), нудота (56 %), озноб (55 %), біль у животі (49 %), набряки (49 %), гіпо-/гіперпігментація (48 %), артеріальна гіпотензія (43 %), сухість шкіри (35 %), блювання (34 %) та головний біль (32 %). Небажані реакції призвели до остаточного припинення лікування у 4 % пацієнтів, найчастіше через синдром вивільнення цитокінів.

Дуже часті (≥1/10): синдром вивільнення цитокінів; зниження апетиту, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія; безсоння; головний біль, запаморочення, парестезія; тахікардія; артеріальна гіпотензія, припливи, артеріальна гіпертензія; кашель, задишка; нудота, блювання, діарея, біль у животі, закреп, диспепсія; висип, свербіж, сухість шкіри, гіпо-/гіперпігментація (включно з вітиліго та змінами кольору шкіри чи волосся), еритема; артралгія, біль у спині, міалгія, біль у кінцівці; гарячка, втомлюваність (включно з астенією), озноб, набряки (включно з набряком повіки, періорбітальним набряком та набряком обличчя), грипоподібне захворювання; підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня ліпази, анемія, зниження кількості лімфоцитів, зниження рівня фосфату в крові, підвищення рівня креатиніну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): назофарингіт; тривога; порушення смаку; аритмія, фібриляція передсердь; біль у ротоглотці, гіпоксія; алопеція, нічна пітливість; м’язові спазми; підвищення рівня амілази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення кількості лейкоцитів, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня глюкози в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром лізису пухлини; стенокардія, серцева недостатність; подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Деякі явища, як-от головний біль, тахікардія, артеріальна гіпотензія, гіпоксія, нудота, блювання, гарячка та озноб, можуть бути пов’язані із синдромом вивільнення цитокінів або реєструватися ізольовано. Гострі шкірні реакції та серцеві явища (синусова тахікардія, аритмія, подовження інтервалу QT) — інші важливі реакції (див. Особливі застереження).

Формальних досліджень лікарських взаємодій не проводилося.

• Субстрати CYP450: початок терапії тебентафуспом спричиняє тимчасове вивільнення цитокінів, яке може пригнічувати ферменти CYP450. Найбільший ризик існує протягом перших 24 годин після кожної з перших трьох доз у пацієнтів, які приймають субстрати CYP450, особливо з вузьким терапевтичним індексом. За такими пацієнтами слід спостерігати для виявлення токсичності (наприклад, при застосуванні варфарину) або контролювати концентрації лікарського засобу (наприклад, циклоспорину), а дозу супутнього препарату коригувати за потреби.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: тебентафусп слід застосовувати з обережністю в пацієнтів, які приймають лікарські засоби, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT (див. Особливі застереження).
• Системні кортикостероїди: у пацієнтів із наднирковою недостатністю, які отримують підтримувальну терапію кортикостероїдами, слід розглянути коригування дози кортикостероїду для зниження ризику артеріальної гіпотензії.

Препарат Kimmtrak застосовують під керівництвом і наглядом лікаря, який має досвід використання протипухлинних препаратів і готовий лікувати синдром вивільнення цитокінів (СВЦ) в умовах, де негайно доступне повне реанімаційне обладнання. Рекомендується госпіталізація щонайменше на час перших трьох інфузій. Генотип HLA-A*02:01 пацієнта необхідно визначити валідованим тестом генотипування HLA до початку лікування.

Рекомендована доза

• Ступінчасте підвищення дози: 20 мкг у день 1, 30 мкг у день 8 та 68 мкг у день 15, потім 68 мкг один раз на тиждень.
• Тривалість: доки пацієнт отримує клінічну користь і немає неприйнятної токсичності.
• Інфузія: концентрат розводять у розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %), що містить людський альбумін, і вводять внутрішньовенно протягом 15–20 хвилин. Кожен флакон призначений для одноразового застосування, флакон не можна струшувати. Інструкції з розведення наведено в розділі 6.6 SmPC.
• Премедикація: перед початком інфузії вводять внутрішньовенні рідини — відповідно до клінічної оцінки та стану об’єму рідини в пацієнта, — щоб знизити ризик артеріальної гіпотензії, пов’язаної з СВЦ. У пацієнтів із наявною наднирковою недостатністю, які отримують підтримувальну терапію системними кортикостероїдами, слід розглянути коригування дози кортикостероїду.

Спостереження після інфузії

• Перші три дози: вводяться в стаціонарі зі спостереженням протягом ночі для виявлення ознак і симптомів СВЦ щонайменше 16 годин. Життєво важливі показники перевіряють перед введенням дози та щонайменше кожні 4 години до зникнення симптомів; спостереження проводять частіше або госпіталізацію подовжують, якщо це клінічно показано. Якщо під час будь-якої з перших трьох інфузій розвивається артеріальна гіпотензія 3-го або 4-го ступеня, то після наступних трьох інфузій проводять погодинне спостереження щонайменше 4 години в амбулаторних умовах.
• Подальші дози: після того як доза 68 мкг переноситься (немає артеріальної гіпотензії 2-го або вищого ступеня, що потребує медичного втручання), дози можна вводити у відповідних амбулаторних умовах зі спостереженням щонайменше 60 хвилин після кожної інфузії. У пацієнтів, які отримують лікування амбулаторно щонайменше 3 місяці без перерв понад 2 тижні, спостереження після інфузії можна скоротити до мінімуму в 30 хвилин.

Коригування дози

Зниження дози не рекомендується; для усунення небажаних реакцій введення Kimmtrak призупиняють або препарат скасовують.

• СВЦ 1-го ступеня (температура ≥38 °C, без артеріальної гіпотензії та гіпоксії): продовжити лікування із симптоматичною підтримкою та стежити за можливим наростанням тяжкості.
• СВЦ 2-го ступеня (артеріальна гіпотензія, що відповідає на введення рідини, або потреба в кисні через низькопотокову носову канюлю чи методом blow-by): продовжити лікування, за потреби вводити болюсно внутрішньовенні рідини та кисень. Якщо артеріальна гіпотензія та гіпоксія не покращуються протягом 3 годин або СВЦ посилюється, ввести внутрішньовенно кортикостероїд у високій дозі (наприклад, метилпреднізолон 2 мг/кг/добу або еквівалент). У разі стійкого або рецидивного СВЦ 2-го ступеня провести премедикацію кортикостероїдом (наприклад, дексаметазон 4 мг або еквівалент) щонайменше за 30 хвилин до наступної дози.
• СВЦ 3-го ступеня (потрібен вазопресор або кисень високого потоку, лицьова маска чи подібне): призупинити введення до розв’язання СВЦ та його наслідків; ввести внутрішньовенно кортикостероїд у високій дозі та за потреби тоцилізумаб (дозування за масою тіла, див. SmPC). Відновити введення в тій самій дозі, без підвищення, якщо СВЦ 3-го ступеня розвинувся під час початкового підвищення дози, і провести премедикацію кортикостероїдом (наприклад, дексаметазон 4 мг або еквівалент) щонайменше за 30 хвилин до наступної дози.
• СВЦ 4-го ступеня (кілька вазопресорів або вентиляція з позитивним тиском): остаточно припинити лікування та ввести внутрішньовенно кортикостероїд (наприклад, метилпреднізолон 2 мг/кг/добу або еквівалент).
• Гострі шкірні реакції 2-го ступеня: призупинити введення до 1-го ступеня або вихідного рівня; призначити протисвербіжну терапію (наприклад, неседативний антигістамінний препарат тривалої дії), місцевий кортикостероїд при симптоматичному висипі, що не відповідає на лікування, та системні стероїди при стійких симптомах. Відновити підвищення дози, якщо поточна доза нижча за 68 мкг, або відновити введення в попередній дозі, якщо підвищення дози завершено.
• Гострі шкірні реакції 3-го ступеня: призупинити введення до 1-го ступеня або вихідного рівня; призначити місцеві та пероральні кортикостероїди й розглянути внутрішньовенний кортикостероїд, якщо пероральні стероїди не допомагають. Відновити введення в тій самій дозі, без підвищення, якщо реакція 3-го ступеня розвинулася під час початкового підвищення дози.
• Гострі шкірні реакції 4-го ступеня: остаточно припинити лікування та ввести внутрішньовенно кортикостероїд.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: коригування дози не потрібне (65 років і старше).
• Порушення функції нирок: коригування не потрібне при легкому та помірному порушенні. Рекомендацію щодо дози при тяжкому порушенні надати не можна через відсутність фармакокінетичних даних, тому дозування слід проводити з обережністю та ретельним спостереженням.
• Порушення функції печінки: коригування дози на підставі рівнів АЛТ або АСТ не рекомендується.
• Серцеві захворювання в анамнезі: Kimmtrak не вивчали в пацієнтів зі значущими серцевими захворюваннями в анамнезі; за пацієнтами із серцевим захворюванням, подовженням інтервалу QT або факторами ризику серцевої недостатності слід ретельно спостерігати.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Вимога до генотипу HLA-A*02:01

Тебентафусп діє лише в пацієнтів, позитивних за HLA-A*02:01. У кожного пацієнта перед лікуванням необхідно визначити генотип HLA-A*02:01 валідованим тестом генотипування HLA.

Простежуваність

Назву та номер серії введеного біологічного лікарського засобу слід чітко реєструвати.

Синдром вивільнення цитокінів

У більшості пацієнтів після інфузій тебентафуспу розвивався СВЦ. Найчастіше його діагностували за гарячкою, потім за артеріальною гіпотензією та, нечасто, за гіпоксією; озноб, нудота, блювання, втомлюваність і головний біль також були частими. СВЦ асоціювався з органною дисфункцією, зокрема дисфункцією печінки, нирок, підшлункової залози, серця та легень. Зазвичай він починався в день інфузії й минав через 2 дні (медіана); підвищення температури, як правило, відбувалося протягом 8 годин після інфузії. СВЦ призвів до припинення лікування у 1,2 % пацієнтів. За пацієнтами спостерігають щонайменше 16 годин після перших трьох інфузій у стаціонарі, за негайного доступу до лікарських засобів і реанімаційного обладнання. У разі розвитку СВЦ негайно розпочинають підтримувальну терапію (жарознижувальні, внутрішньовенні рідини, тоцилізумаб або кортикостероїди) і продовжують спостереження до зникнення. У пацієнтів із супутніми захворюваннями, зокрема серцево-судинними, ризик його наслідків може бути вищим, а лікування призупиняють або припиняють залежно від тривалості та тяжкості.

Гострі шкірні реакції

Гострі шкірні реакції (переважно висип, свербіж, еритема та набряк шкіри) можуть бути пов’язані з механізмом дії та експресією gp100 у нормальних меланоцитах. Як правило, вони виникали після кожної з перших трьох інфузій і з часом ставали менш тяжкими та рідшими; більшість минала без системних кортикостероїдів і без віддалених наслідків. Їх лікують антигістамінними препаратами та місцевими кортикостероїдами, а за стійких або тяжких симптомів розглядають системні стероїди; може знадобитися тимчасове відтермінування наступних інфузій.

Серцеві захворювання та подовження інтервалу QT

Спостерігалися синусова тахікардія та аритмія; за пацієнтами з наявними раніше серцево-судинними порушеннями слід ретельно спостерігати. Будь-якого пацієнта з ознаками або симптомами серцевої події своєчасно обстежують і лікують, зокрема лікують будь-який основний СВЦ. Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT, тому тебентафусп застосовують з обережністю в пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі чи схильністю до нього, а також у тих, хто приймає препарати, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT. Електрокардіограму виконують до та після лікування протягом перших 3 тижнів, далі — за клінічними показаннями. Якщо QTcF перевищує 500 мс або підвищується на 60 мс і більше порівняно з вихідним рівнем, лікування призупиняють і усувають усі провокувальні чинники, зокрема порушення електролітного балансу; лікування відновлюють, коли QTcF стає нижчим за 500 мс або менш ніж на 60 мс вищим за вихідний рівень.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція та статус вагітності: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози, а статус вагітності слід перевірити до початку лікування.
• Вагітність: даних щодо застосування в вагітних жінок та досліджень репродуктивної функції на тваринах немає. Тебентафусп не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: відомостей про виділення з грудним молоком недостатньо, і ризик для дитини виключити не можна, тому на час лікування грудне вигодовування слід припинити.
• Фертильність: досліджень фертильності не проводилося; вплив на чоловічу та жіночу фертильність невідомий.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на мл, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Тебентафусп не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати та транспортувати в охолодженому вигляді за температури 2–8 °C. Флакон зберігати в картонній пачці для захисту від світла. Kimmtrak зберігають із дотриманням холодового ланцюга до розведення; зберігання після розведення описано в розділі Термін придатності.

Невідкритий флакон: 3 роки. З мікробіологічної точки зору після відкриття лікарський засіб слід одразу розвести та ввести. Після приготування розчину для інфузії хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин при 2–8 °C; з мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно, інакше час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx), за рецептом лікаря з обмеженнями. Kimmtrak застосовують під наглядом лікаря, який має досвід використання протипухлинних препаратів і здатний лікувати синдром вивільнення цитокінів за негайно доступного повного реанімаційного обладнання, а госпіталізація рекомендується щонайменше на час перших трьох інфузій. Його застосовують лише в пацієнтів, у яких генотип HLA-A*02:01 підтверджено валідованим тестом. Його вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга в охолодженому вигляді (2–8 °C).